专利名称：：系统作用的局部用激素组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及治疗化学领域并尤其涉及施用于皮肤的新盖仑制剂形式(galenicforms)的发展。本发明更具体地涉及盖仑制剂，其主要活性成分(activeprinciple)为合成的孕激素，施用于皮肤以便对绝经前或绝经后的妇女产生系统的激素作用。因此，本发明涉及具有全身作用的局部激素组合物。具体地，法国专利2271833描述了口服的用于矫正绝经前或绝经妇女的孕激素缺乏的激素组合物。然而，天然孕酮和合成孕激素的口服途径具有某些缺陷。一方面，它需要给予非常大的剂量来补充活性成分在通过肠道和在肝脏中的降解(称为“首过”效应)。另一方面，在一定时间内，它不能获得恒定的血浆水平，因为口服之后为血浆峰值，其间血液浓度暂时升高。天然孕酮有时为经皮给药。这种途径只产生局部效果，不能对靶组织(尤其是子宫粘膜)进行远程浸渗。这是因为所述激素被皮下组织中的酶快速降解，使其不可能达到足够高的血浆水平来产生系统激素作用。许多合成孕激素具有相同的缺陷并且不能经皮给药来获得系统效果。唯一的例外是以透皮贴剂(patches)给药的乙酸诺塞甾酮。作为抵御外部入侵物质的保护屏障的皮肤功能使得许多物质几乎是不能渗透的，并且只允许在某些条件下(分子的大小和性质、溶解性、稳定性、含有所述分子的载体的性质等)透过药物分子。因此，主要活性成分从载体的释放及其透过皮肤以至到达血液循环或淋巴循环都取决于各种物理化学和/或生理学参数。本发明中主要活性成分(合成孕激素)的特性成为透过皮肤的主要障碍主要问题为由于其亲油性使其难以扩散透过表皮。因此用于组合物中的载体的选择对经皮渗透和所述分子的治疗活性的影响很大。因此，本发明的局部组合物通过优化合成孕激素(由19-去甲孕酮衍生)的经皮通道来获得系统效果。本发明的局部组合物包含由19-去甲孕酮衍生的合成孕激素(主要活性成分)和赋形剂(确保主要活性成分最佳地通过皮肤)。本发明更具体涉及具有全身效果的局部用激素组合物，它能矫正绝经前妇女的孕酮的缺乏和用作绝经妇女的替代激素，特征在于它含有-作为主要活性成分的、由19-去甲孕酮衍生的孕激素，-能使所述主要活性成分系统通过的载体(它们选自增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂或其混合物)，与合适的赋形剂组合或混合来生产凝胶和/或膜的药物形式。因此本发明组合物可以凝胶、成膜凝胶或成膜溶液的形式存在。用于本发明的、由19-去甲孕酮衍生的孕激素为诺美孕酮(nomegestrol)和/或其酯或醚的一种。诺美孕酮醚的一个实例为诺美孕酮的四氢吡喃醚(tetrahydropyranicether)。诺美孕酮酯的一个实例为醋酸诺美孕酮，它是一种具有口服给药活性的合成孕激素，其作用包括矫正由成为黄体部分激素的缺乏引起的妇科病。通过本发明组合物的给药，醋酸诺美孕酮可以通过皮肤并进入血液循环从而获得血浆水平(可以通过用于测定生物介质的方法检测)。经皮施用后，由于皮肤的储蓄效应，观察到的血浆浓度保持在一个平台(plateau)上。本发明组合物获得的醋酸诺美孕酮的血浆水平可以对远离施用部位的组织尤其是子宫内膜，产生激素效果。在将醋酸诺美孕酮向患有与孕酮缺乏相关疾病的绝经前妇女或接受雌性激素替代治疗的绝经妇女给药时，反复给药产生治疗作用。根据本发明，诺美孕酮或其酯或醚的一种的存在量为总的组合物的0.05-1％(重量)。优选诺美孕酮或其酯或醚的一种的存在量为总的组合物的0.1-0.8％(重量)。本发明优选的具有系统效果的局部组合物含有的诺美孕酮或其一种酯或醚的存在量为总的组合物的0.4％(重量)。增溶剂和吸收促进剂具有不同的作用方式但它们都有助于主要活性成分渗透穿过皮肤。增溶剂提高主要活性成分的溶解性并通过作用于活性分子的热力学活性来调整其对皮肤的亲合力。吸收促进剂通过改变皮肤屏障的结构来减少扩散阻力。然而，提高载体中主要活性成分的溶解性和增加通过皮肤的量没有直接的联系。实际上，提高主要活性成分溶解性的试剂的使用还增加主要活性成分对载体的亲合性并因此通常减少其透过皮肤的扩散。因此，主要活性成分在载体中的溶解性是总和，必须对后者有一定的亲合力；然而，它不能太大，这样主要活性成分的划分源于它透皮肤的扩散性。根据本发明，合适的增溶剂为水、醇、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯20脱水山梨醇一油酸酯(如市场上的名称为多乙氧基醚DF)，C8/C10聚氧乙烯糖基甘油酯(如市场上的产品商标为Labrasol_)或其混合物。使用的增溶剂通常为溶剂或前述增溶剂的混合物，通过协同作用，它比单独使用其中的一种更有效。所述增溶剂优先选自水、醇、丙二醇、C8/C10聚氧化乙烯糖基甘油酯或其混合物。因此，增溶剂可以使用95°乙醇和水的二元混合物，其中95°乙醇的百分率为30-50％，以及特别的其中95°乙醇的百分率为45％的95°乙醇和水的二元混合物。然而根据本发明，具有系统效果的局部组合物的合适增溶剂的特别优选的实例为-95°乙醇/水/丙二醇的三元混合物，其中95°乙醇的百分率为30-50％，水为30-60％，丙二醇为2-20％；优选95°乙醇的百分率为45％，水为45％，丙二醇为8％，-95°乙醇/水/Labrasol_/丙二醇的四元混合物，其中95°乙醇的百分率为30-50％，水为30-60％，Labrasol_为3-7％，丙二醇为2-20％；优选95°乙醇的百分率为45％，水为33.5％,Labrasol_为5％，丙二醇为15％；在吸收促进剂或“加强剂”的物质中，使用最多的为二醇的衍生物、亚砜、表面活性剂、脂肪酸和萜烯衍生物。吸收促进剂的实例可提及有油酸、油醇、癸酸和辛酸的甘油三酯(如市场上产品的商标名为Miglyol812_)、肉豆蔻酸异丙酯、二壬酸丙二醇酯、2n-壬基-1,3-二氧戊环、辛基十二烷基肉豆蔻酸酯、异亚丙基甘油(如市场上商品的名称为Solketal)、α-生育酚丙二醇1000琥珀酸酯(如市场上商品的名称为维生素ETPGS)、二乙二醇一乙醚(如市场上的产品商标为Transcutol_)。更适用于本发明的吸收促进剂选自异亚丙基甘油、α-生育酚丙二醇1000琥珀酸酯、二乙二醇一乙醚。然而优选的吸收促进剂为异亚丙基甘油。设计确保主要活性成分渗透通过皮肤的形式为凝胶或包封的凝胶制剂。根据本发明，选择所述组合物中的胶凝剂和成膜剂也是重要的。胶凝剂为能够增稠并改变液体载体粘度从而形成三维胶体网络(凝胶)的物质。胶凝剂有许多种天然胶凝剂(矿物、植物、动物)、合成物和半合成物。天然胶凝剂的实例有瓜耳胶、海藻提取物(海藻酸盐、角叉菜、琼脂)、多糖(黄原胶、阿拉伯树胶、西黄蓍胶)、淀粉、果胶等。合成或半合成胶凝剂的实例为纤维素衍生物，尤其通过纤维素的酯化或醚化得到的物质以及丙烯酸衍生物。丙烯酸衍生物的种类包括carbomers、polycarbophils和丙烯酸酯。本发明的胶凝剂选自纤维素衍生物和丙烯酸衍生物。纤维素衍生物包括-甲基纤维素(Methocel,Metolose)，-乙基纤维素(Ethocel,Aquacoat_)，-羟丙基甲基纤维素(KenalMethocel,Hypromelose)，-羟乙基纤维素(Cellosize,Natrosol)，-羟丙基纤维素(Klucel)，-羧甲基纤维素的钠型或钙型(Akucell,NymcelTyloseCB)。所选聚合物为ShinEtsu公司制造的Metolose系列。对于这些类中的每一种，存在不同的等级(根据取代基和取代率)，赋予聚合物溶液不同的粘度。所述纤维素根据它们的粘合力进行分类。等级选择是重要的，因为纤维素衍生物粘合力根据后者变化。根据本发明，尤其适用的纤维素衍生物为羟丙基甲基纤维素以及特别的等级为60SH4000的羟丙基甲基纤维素。实际上，等级60SH具有最合适的性能在有机溶剂中的良好的溶解性和对电解质良好的耐受性。它还可以得到透明的凝胶。在丙烯酸衍生物中，根据本发明尤其适用的有carbomers，特别适用的是以商标名Carbopol_或Synthalen_出售的产品。thecarbomers得到的制剂随时间保持稳定，并由于它们的合成性质使得所述制剂具有可重复的流变性能。不同的等级或品位源于不同的分子量、交联程度、分子排列的性质和聚合化的溶剂。因此，在不同等级的carbomers中，市场上的产品有由Goodrich公司出售的商标名为Carbopol974P_、Carbopol980_、Carbopol1382_和Carbopol2020_，或类似的产品如3V(法国)的Synthalens，它们为(SynthalenK,L,M)或预中和的如SynthalenPNC_。然而根据本发明，市场上有售的商标名为Carbopol980_，Carbopol1382_和SynthalenK_的Carbomer产品尤其适用并具有突出的优点，由于与皮肤上的电解质接触时被流态化并因此防止聚合物的沉降，所述聚合物可以阻碍主要活性成分的通过。所用成膜剂用来生成用于enrobing和涂层的溶液，因为它们大多数通过生物医学或食品工业来获得，并且适用于人类。根据其溶解性可将这些成膜剂分为不同组别。不管何种成膜剂，所得成膜凝胶或成膜溶液的性质取决于成膜剂的百分率、溶剂的类型、增塑剂的存在和性能。根据本发明，成膜剂选自纤维素衍生物、甲基丙烯酸衍生物和聚乙烯吡咯烷酮衍生物。我们可以提及的纤维素衍生物有●乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，尤其Seppic公司出售的商标名为AqoatAS-LF_的产品，●乙酰邻苯二甲酸纤维素的水分散体，含有70％的水、23％的乙酰苯二甲酸纤维素和7％的Poloxamer，尤其Seppic公司出售的商标名为AqoacoaCPD_的产品，●乙基纤维素、十六醇和月桂基硫酸钠的水分散体，尤其Seppic公司出售的商标名为AquacoatECD30_的产品，●乙基纤维素。我们可以提及的甲基丙烯酸衍生物有●甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(C型)的阴离子共聚物的水分散体，尤其含有30％的干的共聚物、0.7％月桂基硫酸钠和2.3％的多乙氧醚NF的产品，其商标名为EudragitL30D55_(Rohm&Haas)，●丙烯酸和甲基丙烯酸酯(A型)的共聚物，尤其商标名为EudragitRLl00_(Rohm&Haas)的产品。我们可以提及的聚乙烯吡咯烷酮衍生物有●式(C6H9NO)n的聚烯吡酮，其分子量的数量级为360000，市场上产品商标名为Kollidon90_●式(C6H9NO)nx(C4H6O2)m的聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯64共聚物，其分子量为(111.1)nx(86.1)m●聚乙烯醇的均聚物本发明中适用的纤维素衍生物为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，尤其适用的甲基丙烯酸衍生物为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子共聚物的水分散体，并且聚乙烯吡咯烷酮尤其适用的衍生物为聚烯吡酮。本发明的具有全身效果的局部用激素组合物还可含有其它的赋形剂，它们为络合剂、中和剂如乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、三乙醇胺(TEA)和/或增塑剂如邻苯二甲酸二乙酯和三醋精。本发明尤其适用的局部激素组合物采用凝胶或成膜凝胶的形式，其中诺美孕酮或醋酸诺美孕酮的含量为总的组合物的0.4％(重量)，pH为6-7，粘度为1000-2000mPas。本发明的具有系统效果的组合物的制备法根据待制备组合物(即凝胶、成膜凝胶或成膜溶液)的具体特性而变化。●凝胶的制备法类似地，在凝胶形式的组合物的制备中，根据使用胶凝剂的类型，制备方法不会完全相同。因此，在凝胶的制备中，根据胶凝剂，划分为合成的丙烯酸衍生物和纤维素衍生物。-源于丙烯酸衍生物的制剂制备凝胶的重要步骤为将胶凝剂分散至增溶剂(这种分散体将在很大程度上决定了所获得制剂的性质)中，搅拌，水合，溶胀并最终胺凝化。分散并搅拌润湿在搅拌下将丙烯酸衍生物悬浮于溶剂(增溶剂)中。必须适度搅拌，否则所述丙烯酸聚合物将会由于剪切被降解而失去其效能。聚合物的水合和溶胀为防止部分水合块的形成，建议通过筛分加入所述聚合物，从而促进所述粉末的润湿和水合，并使它们形成网络。可在溶剂体系为强极性溶剂的情况下通过预先对粉末的润湿来改进该步骤。胶凝所得分散体的中和这种悬浮体的pH接近3(pH为聚合物浓度的函数，并因此为羧基的函数)。当制剂中的溶剂为水性物质时，使用无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵，当溶剂为非极性或只有轻微极性时，使用有机碱如胺(三乙醇胺、tromethamine或TRIS等)。这些试剂的加入通过形成聚合物树脂的水溶性盐而自发增稠。在制备凝胶的一个实例中，胶凝剂为丙烯酸衍生物，其特征为-在300rev/min(#30分钟)的搅拌下将醋酸诺美孕酮和EDTA溶于水/95°乙醇/丙二醇的溶剂体系中；-在100rev/min的搅拌下以少量多次的形式将丙烯酸聚合物分散至主要活性成分的溶液中；-在200rev/min的搅拌下使丙烯酸聚合物溶胀2小时；-用溶于一部分水(取自加入制剂的量)的三乙醇胺中和所述分散体；在中和时使搅拌速率降至100rev/min从而避免带入空气泡；-以150rev/min的转速搅拌30分钟以均化所得凝胶。-源于纤维素衍生物的制剂基于纤维素衍生物的凝胶制剂不需要进行中和，但有时根据制剂中溶剂的类型需要通过有机胺或无机氢氧化物来调节其pH值。所得粘度取决于所用纤维素衍生物的类型和数量。制备凝胶(其胶凝剂为纤维素衍生物)的一个实例，其特征为-在300rev/min(#30分钟)的搅拌下将醋酸诺美孕酮和EDTA溶于水/95°乙醇/丙二醇的溶剂体系中；-在100rev/min的搅拌下以少量分次的形式将纤维素聚合物分散至主要活性成分的溶液中；-在250rev/min的搅拌下使纤维素聚合物溶胀1小时；-如果需要，在100rev/min的搅拌下，用溶于水的三乙醇胺调节pH值；-以150rev/min的转速搅拌30分钟以均化所得凝胶。●成膜凝胶(或“膜凝胶”)和成膜溶液(或“膜溶液”)必须重视这些形式，因为将它们施用于皮肤时，一旦干燥，它们会形成一种封闭的膜，这样可以充分地增加对皮肤的水合，并产生新的通道，因而促进它们所含主要活性成分的扩散。然而，所得形式必须快速渗透或干燥，产生令人愉快的、无粘附的感觉。用于本发明的成膜剂通常为用来形成片剂的enrobingsolutions的物质。●成膜溶液的制备方法如凝胶一样，在成膜溶液形式的组合物的制备中，制备的方法根据采用成膜剂的性质而变化。-源于固体成膜剂的制剂制备步骤为-将增塑剂和主要活性成分溶于溶剂混合物必须搅拌含有增塑剂和主要活性成分的所述混合物足够长的时间以获得溶液。-成膜剂的分散体和溶液分散必须以少量分次的方式进行，同时强烈搅拌。继续搅拌直至成膜剂完全溶解。如果需要，在生产的最后，在慢速搅拌下中和成膜溶液。制备成膜溶液的一个实例(其成膜剂为固体)，其特征为-以250rev/min的转速搅拌制剂所需量的乙醇、水和丙二醇10分钟；-将EDTA和醋酸诺美孕酮溶于所得混合物；加入增塑剂并以250rev/min的转速继续搅拌30分钟；-将成膜剂以少量分次的方式进行分散，以相同的速度搅拌，直至它完全溶解；然后继续搅拌1小时；-通过溶于少量水(取自加入所述制剂的水量)的三乙醇胺溶液调节pH值，将搅拌速率降至100rev/min；均化所得溶液30分钟。-源于水分散体中成膜剂的制剂制备步骤为-使成膜剂溶解为溶液并增塑-在强烈搅拌下，少量分次加入含有主要活性成分和其它赋形剂的混合物，生产的最后，在较低的搅拌速率下进行中和。制备成膜剂溶液的一个实例(其中成膜剂为水分散体)，其特征为-以250rev/min的转速混合水和增塑剂；搅拌30分钟；-在250rev/min的搅拌下，以少量分次的方式加入成膜剂的分散体直至获得分散体的均匀溶液；继续搅拌1小时；-分别将EDTA和醋酸诺美孕酮溶于乙醇/丙二醇混合物；继续搅拌直至它们完全溶解；-在250rev/min转速的搅拌下，以少量分次的方式将主要活性成分的醇溶液加入所述水溶液中，搅拌所得溶液1小时使其均化；-在较低的转速下，用溶于水的三乙醇胺中和所述溶液；均化所得溶液30分钟。●成膜凝胶或凝胶化膜的制备方法通过成膜溶液的胶凝获得成膜凝胶。首先，分别制备两种溶液-含有已溶解的增塑剂的水溶液，其中成膜剂在强烈的搅拌下完全溶解；-含有所述制剂的其它赋形剂的醇溶液，其中主要活性成分被溶解；将胶凝剂分散于其中并溶胀。然后将所述醇溶液加入所述水溶液进行混合，用三乙醇胺使该溶液胶凝。制备成膜凝胶的一个实例，其特征为-将增塑剂溶于水；以250rev/min的转速搅拌30分钟；-将成膜剂分散于其中并以250rev/min的转速搅拌直至它完全溶解(其中成膜剂为固体)或直至所述分散体变得均匀；继续搅拌1小时；-分别将EDTA和醋酸诺美孕酮溶于丙二醇和乙醇的混合物；在150rev/min转速的搅拌下，分散所选胶凝剂并让其溶胀2小时；将所述醇溶液与所述水溶液混合，并在150rev/min的转速下搅拌1小时；用溶于水的三乙醇胺进行中和，将搅拌速率降至100rev/min；搅拌30分钟均化所得凝胶。主要活性成分通过皮肤的评估方法本发明的局部组合物的效果通过说明它所含主要活性成分扩散穿过皮肤并被微循环充分吸收从而获得所需的治疗效果来进行评估。在本发明中，通过使用碳14标记的分子进行放射性测量，对醋酸诺美孕酮通过皮肤进行评估。采用标记产物评估主要活性成分通过的方法使得它可以检测到低浓度的主要活性成分，考虑到少量物质扩散穿过皮肤，这是一个显著的优点。评估主要活性成分经皮通过的各种测试所用皮肤取自年龄为40-45岁的腹部整形手术的女性测试对象。从皮肤中除去过量的脂肪组织，然后清洁该皮肤并贮藏于-70℃的冰箱内。本发明的局部组合物主要施用于腹部、胳膊、大腿等处的皮肤。实验部分●实施例Ⅰ图1说明了通过皮肤的主要活性成分醋酸诺美孕酮mAc)为本发明组合物中不同量的醋酸诺美孕酮的函数。图1中符号■、◆和口代表■O.11％NAc的凝胶◆0.4％NAc的凝胶□O.8％NAc的凝胶这些组合物为凝胶形式，它们的配方列于下表1表1<tablesid="table1"num="001"><table>剂型凝胶配方(％)醋酸诺美孕酮O.400.800.11丙二醇6.006.003.00Transcutol_5.005.00-Carbopol1342_0.500.50-Carbopol940_//0.75EDTA0.050.050.05三乙醇胺(TEA)0.300.300.30去离子水42.7542.3545.79乙醇45.0045.0050.00pH(1％时)6.76.56.7醋酸诺美孕酮O.41O.4O.403</table></tables>测量主要活性成分累积量作为时间的函数对主要活性成分通过皮肤进行评估。主要活性成分的累积量表示主要活性成分在一特定时间内(24或48小时)通过皮肤的总的扩散量。在这个实施例中，以ng表示。图1清楚地表明使用含O.11％NAc的凝胶所得效果最差。用O.11％凝胶进行初步临床试验参照实施例Ⅳ。因此，尽管它的效果较差，所得的这种凝胶还是能够获得系统的通过效果。●实施例Ⅱ醋酸诺美孕酮(NAc)的溶解性试验1)-a)在95°乙醇/水二元混合物中确定水-醇混合物中最有效的溶剂体系。表2为95°乙醇百分率的函数的醋酸诺美孕酮的溶解性在水-醇混合物中，溶解性随醇百分率的增加而增加。溶解性分布图表明直至40％的醇时，它还相当低，随后在40-80％之间急剧增加。局部应用所允许的醇的百分率受到限制。在这些限制下，用来溶解醋酸诺美孕酮的最有效溶剂系统中醇含量为40-60％。-b)在三元混合物95°乙醇/水/丙二醇中确定三元混合物溶剂乙醇/水(45∶55)/丙二醇溶解醋酸诺美孕酮的效果。在保持类似溶解性的同时，我们还测试在这个三元混合物中降低溶剂中醇的比例的可能性；为此我们选择丙二醇对在乙醇/水系统(40∶60或30∶70)中的溶解性的影响。表3醋酸诺美孕酮在含有丙二醇(PG)的不同系统中的溶解性表3通过图2进行说明。图2中符号■、◆和▲代表■在系统Ⅰ中的溶解性▲在系统Ⅲ中的溶解性◆在系统Ⅱ中的溶解性在水/乙醇/丙二醇三元混合物中，通过8％比例的丙二醇，可提高含45％醇的混合物中主要活性成分的溶解性。正是这个原因，我们可以获得主要活性成分的最好的溶解性。丙二醇与醇对醋酸诺美孕酮的溶解性产生协同效应。c)在95°乙醇/水/Labrasol/丙二醇混合物中表4醋酸诺美孕酮在含有丙二醇的系统中的溶解性不用丙二醇，单独使用5％的Labrasol_，与使用丙二醇所得结果相比，溶解性增加。通过丙二醇和Labrasol_的结合可进一步增加溶解性。2)-a)在95°乙醇/水/丙二醇/Solketal混合物中表5醋酸诺美孕酮在含有丙二醇和/或Solketal的水一醇混合物中的溶解性醋酸诺美孕酮在存在8％Solketal的水-醇溶剂混合物中的溶解性大于只存在8％丙二醇时的所得溶解性。丙二醇和Solketal两种物质的组合大大增加了在水-醇溶剂混合物中的溶解性，其比例为8％的丙二醇/3％的Solketal。-b)在95°乙醇/水/丙二醇/维生素ETPGS混合物中表6醋酸诺美孕酮在含有丙二醇和/或维生素ETPGS的水-醇混合物中的溶解性在只存在维生素ETPGS的条件下，醋酸诺美孕酮的溶解性获得提高(参照丙二醇，采用相同的比例8％)。加入3％，它可获得与使用8％丙二醇相当的效果。然而，当组合使用这两种物质(8％丙二醇/3％维生素ETPGS)时，可以获得更好的效果。-c)在95°乙醇/水/丙二醇/Transcutol_混合物中表7醋酸诺美孕酮在含有丙二醇和/或Transcutol_的水-醇混合物中的溶解性<tablesid="table7"num="007"><table>％丙二醇％Transcutol_醋酸诺美孕酮的溶解性(mg/ml)807.70837.950810.703810.60</table></tables>在只存在8％Transcutol_的条件下，醋酸诺美孕酮的溶解性获得提高(与使用相同比例的丙二醇相比)。组合这两种物质，使用比例为8％Transcutol/3％丙二醇可以获得相同的溶解性。与只使用丙二醇所得结果相比，颠倒所述比例不能提高主要活性成分的溶解性。结论包含-8％的丙二醇和3％的Solketal，-或8％的丙二醇和3％的维生素ETPGS，-或3％的丙二醇和8％的Transcutol_，的水-醇混合物尤其适用于获得所述主要活性成分的良好溶解性。●实施例Ⅲ1/凝胶形式的制剂的试验在选择其特性作为吸收促进剂的物质中，Solketal和维生素ETPGS尤其适合，因为经证实，它们还能提高醋酸诺美孕酮在水-醇混合物和丙二醇中的溶解性。通过将这三种促进剂加入含有水-醇凝胶(45％醇)并包含8％丙二醇和3％的促进剂的制剂来研究它们的促进作用。对这些凝胶形式的制剂通过皮肤进行测试。所用凝胶满足pH、粘度、浓度和外观的要求。试验的四种凝胶称为《G36-264，G36-276，G32-104和G37-113》，其配方列于下表8表8<tablesid="table8"num="008"><table>剂型凝胶参照G36-264G36-276G32-104G37-113配方％参比参比醋酸诺美孕酮0.40.40.4O.4丙二醇8888Transcutol_//33Solketal3///维生素ETPGS/3//HPMC60SH4000////Carbopol1382_//0.5/Carbopol980_0.50.5/0.6EDTA乙二胺四乙0.050.050.050.05酸二钠TEAO.40.30.130.25Kollidon90_////AqoatAS-LF_//l//EudragitL30D55_////邻苯二甲酸二乙酯////乙醇95°45454545去离子水42.6542.7542.754285pH，1％的溶液6.96.926.66.37粘度mPa.s1150102014001400NAc含量(％)0.410.40.4030.393</table></tables>这些凝胶组成的主要不同之处在于首先为对吸收促进剂(“增进剂”)的选择，其次为对胶凝剂的选择，胶凝剂可以为Carbopol980_或Carbopol1382_。通过以下测量评估主要活性成分对皮肤的通过主要活性成分随时间(函数)的累积量(参照实施例Ⅰ)，主要活性成分随时间(函数)的累积百分率，和主要活性成分随时间(函数)的扩散速率。主要活性成分的累积百分率为在给定时间间隔内主要活性成分通过皮肤总的扩散百分率。主要活性成分的扩散速率以μg/cm2/h表示它可以用来确定主要活性成分在一定时间内的扩散动力学。评估主要活性成分通过所用的方法还可用来确定扩散后醋酸诺美孕酮在皮肤的不同结构中的分布。表9显示了醋酸诺美孕酮作为时间的函数的累积百分率的变化，以及在皮肤结构中，主要活性成分分布的不同位置(参见最后3行)，即醋酸诺美孕酮在皮肤的不同层(表皮+真皮)的含量。表9表9通过图3和图4进行说明。图3说明增进剂(促进剂)和Carbopol_对醋酸诺美孕酮的系统凝胶通过皮肤的影响。对下面的促进剂进行比较Transcutol_(Tr)，Solketal(Sol)和维生素ETPGS(VitE)。图3中符号■、▲、◆和□代表图4显示醋酸诺美孕酮在皮肤结构甲的分布。图4中符号代表由主要活性成分的累积百分率(值)可以推出扩散的累积量和速率的值。图5显示醋酸诺美孕酮作为时间的函数的扩散速率。图5中符号■、▲、◆和□具有与图3相同的含义。凝胶形式的组合物中醋酸诺美孕酮的扩散动力学为具有恒定扩散的贴剂类型。结论如果我们对比G32-104参比凝胶所得结果，可以发现与维生素E和Transcutol_相比，Solketal使醋酸诺美孕酮通过皮肤获得了显著的提高。因此，使用Solketal而不是维生素ETPGS可以获得更好的扩散，因为主要活性成分的溶解性优于后者(参见表5和表6)。对于含有丙二醇/Transcutol_混合物的水-醇系统，可以采用相同的注解如果有四种可能的组合8∶0-8∶3-3∶8和0∶8，则8∶3混合物获得的扩散最好。然而，后者的溶解性最差(参见表7)。如果需要完全溶解，主要活性成分必须与溶剂有一定亲合力。然而，它不能太大，以使这样的载体与皮肤之间的分配系数有助于扩散通过皮肤。对含有两类吸收促进剂的凝胶中放射性标记的主要活性成分的静态流动进行扩散测试，对应两种参比凝胶凝胶G32-104(不同于G37-113和其它两种的一种Carbopol)，它可获得最佳的扩散，以及凝胶G37-113，两种含有Transcutol_(相同等级的Carbopol_)的测试凝胶具有相同的组成。测定所用的吸收促进剂对已标记的醋酸诺美孕酮通过皮肤的影响，我们发现与含有Transcutol_的G32-104参比凝胶相比，在Solketal存在的条件下扩散明显增加。在相同的条件下使用维生素ETPGS，与凝胶G32-104相比，其通过没有获得提高。另一方面，如果采用凝胶G37-113，所得扩散略强于维生素E，与Solketal一起使用时则增加明显。当我们测试主要活性成分在皮肤结构中的定量分布时(参见图4)，我们发现凝胶G36-264和参比凝胶G32-104中的主要活性成分在真皮和表皮中具有相同的浓度。而凝胶G37-113和G36-276在表皮中浓度较低。上述测试还证明由于配方中使用Carbomer等级的不同使得主要活性成分的扩散有差别(与此不同的是，凝胶G37-113和G32-104配方在数量和性质上相同)。可以看出如同在皮肤结构中的分布一样，在Carbopol1382_的存在下扩散较好。检查所得的粘附结果(对凝胶G36-264和G36-276进行测试)，可以发现含有Solketal的凝胶的粘附特性略优于含有维生素E的凝胶。需要注意的是这两种凝胶除了促进剂类型不同外，含有相同比例的赋形剂。结论根据本发明目前优选的具有全身作用的局部用激素组合物为凝胶形式的组合物，它含有-0.4％的醋酸诺美孕酮-8％的丙二醇-3％的Solketal-0.5％的Carbopol980或1382_-45％的95°乙醇-O.05％的EDTA，0．4％的TEA和去离子水加至100％。2/壁成膜溶液形式的配方试验试验的5种成膜溶液称为《G36-259，G36-261，G36-263，G36-266和G36-277》，它们的配方列于下表10表10这些成膜溶液的组成的主要不同之处涉及成膜剂的选择和加入或不加吸收促进剂或增塑剂的选择。以G32-104作参比，对成膜溶液进行测试。表11说明了为时间的函数的醋酸诺美孕酮的累积百分率以及醋酸诺美孕酮在皮肤结构中的分布。表11由图6和图7说明表11。图6说明了吸收促进剂和成膜剂对醋酸诺美孕酮系统膜通过皮肤的影响。图6中符号■、◆、◇、●、▲和★代表不管采用何种聚合物，由这些形式扩散的主要活性成分的量无论如何都要少于采用非成膜凝胶G32-104所获得的量。可以看出只含有Kollidon_的溶液的扩散最接近参比凝胶的扩散。其它两种聚合物产生相似的扩散。组合了Kollidon_和促进剂(如Solketal或维生素ETPGS)的溶液，与不含促进剂的溶液G36-259相比，主要活性成分的扩散较差。图7显示了醋酸诺美孕酮在皮肤结构中的分布。图7中符号代表可以看出采用Kollidon_的分布最好。它与参比凝胶中出现的分布相当。Aqoat_和Eudragit_溶液所得效果仍然差。采用成膜溶液所得的扩散效果略好于采用含有0.11％醋酸诺美孕酮的凝胶(参见表1，实施例Ⅰ)。然而，应注意的是对于Eudragit_和Aqoat_，制备的溶液只含有丙二醇，与参比凝胶相比，没有其它促进剂。结论本发明的具有全身效果的局部用激素组合物为如成膜溶液形式的组合物，它含有-0.4％的醋酸诺美孕酮-8％的丙二醇-5％的Kollidon90_-43.35％的95°乙醇-0.05％的EDTA和去离子水加至100％。3/成膜凝胶或凝胶化膜的配方试验试验的3种成膜凝胶称为《G36-260、G36-262和G36-267》，它们的配方列于下表12中。表12<tablesid="table11"num="014"><table>形式成膜形式凝胶参照配方(％)G36-260G36-262G36-267醋酸诺美孕酮丙二醇Transcutol_SolketalVitETPGSHPMC60SH4000Carbopol1382_Carbopol980_EDTATEAKollidon90_AqoatAS-LF_EudragitL30D55_邻苯二甲酸二乙酯乙醇95°去离子水0.48/////0.50.050.15///4342.950.48/////0.750.050.9/10/34036.90.48//////0.050.4//1024038.15pH1％溶液中粘度MPa．sNAc含量(％)6-3617500.416.210500.4056.171150O.40</table></tables>这些成膜凝胶组成的主要不同之处涉及对胶凝剂和成膜剂的选择。对比参比凝胶G32-104和G37-113，进行这些成膜凝胶的测试。表13说明了作为时间函数的醋酸诺美孕酮累积百分率以及醋酸诺美孕酮在皮肤结构中的分布。图8和图9说明表13。图8显示了成膜剂对醋酸诺美孕酮的系统成膜凝胶通过皮肤的影响。图8中符号★、□、◆、◇和▲代表测试所有的聚合物，在长达10小时的时间内，Aqoat_和Eudragit_成膜凝胶中醋酸诺美孕酮的扩散优于G32-104《参比》凝胶。超过这个时间后，所述趋势略微相反。如果我们采用非成膜凝胶113(含有与凝胶G32-104不同的carbopol_)，所有成膜凝胶所得结果要更好一些，而不管采用何种聚合物。需要注意的是，主要活性成分的扩散类似于Aqoat_和Eudragit_。另一方面，它比采用Kollidon_的情况要低得多。图9显示了主要活性成分在皮肤结构中的分布。图9中的符号代表可以看出随着一种聚合物到另一种聚合物的不同，所述分布发生变化与G32-104参比凝胶相比，表皮中的分布与Aqoat_相似，但低于Kollidon_和Eudragit_。真皮中的分布低于Aqoat_和Eudragit_，但高于Kollidon_。结论本发明的具有全身效果的局部用激素组合物的实例为如成膜凝胶形式的组合物，含有-0.4％的醋酸诺美孕酮-8％的丙二醇-0.75％的Carbopol980_-10％的AqoatAS-LF_-40％的乙醇95°-3％的邻苯二甲酸二乙酯，0.05％的EDTA,0.9％的TEA和去离子水加至100％，或者，成膜凝胶形式的组合物，含有-0.4％的醋酸诺美孕酮-8％的丙二醇-1％的HPMC60SH4000-10％的EudragitL30D55_-40％的乙醇95°-2％的邻苯二甲酸二乙酯，0.05％的EDTA,0.4％的TEA和去离子水从而达到100％。4/成膜溶液和成膜凝胶的比较表14显示了作为时间的函数的醋酸诺美孕酮累积百分率以及醋酸诺美孕酮在皮肤结构中的分布。通过图10和图11说明表14。图10可以对具有全身效果的醋酸诺美孕酮的成膜溶液和成膜凝胶进行比较。图10中的符号■、□、◆、◇、▲和△代表图11显示了主要活性成分在皮肤结构中的分布。图11的符号代表图12比较了成膜凝胶形式的组合物与成膜溶液形式的组合物中醋酸诺美孕酮的扩散。图12中符号的含义与图10相同。比较图5(凝胶形式的扩散流量)，扩散动力学不是恒定扩散，但很快(2小时后)达到最大扩散，然后很快降下来。成膜凝胶G36-262和G36-267尤其如此。因此，两种流量可以区分开来比固定扩散或高或低的流量和很快达到最大扩散峰值的其它形式。因此，在优化醋酸诺美孕酮在皮肤中的分布方面，成膜凝胶比成膜溶液更合适。更具体讲成膜凝胶中只存在的纤维素(Aqoat_，G36-262)或丙烯酸(Eudragit_,G36-267)成膜剂可使主要活性成分获得良好的扩散。在这两种情况下，形成的膜更牢固、粘着更好并可释放主要活性成分。因此，成膜凝胶形式的、具有全身效果的局部用激素组合物可以与3％的Solketal组合从而获得协同作用并进一步改进醋酸诺美孕酮的扩散。4/结论成膜或膜溶液中主要活性成分的扩散通常少于参比凝胶(G32-104)所得的扩散。另一方面，如果我们希望配方中不含有任何吸收促进剂，那么Aqoat_(G36-262)和Eudragit_(G36-267)的成膜凝胶可使主要活性成分获得显著的扩散。Solketal为一种具有对醋酸诺美孕酮通过皮肤的扩散作用的有效吸收促进剂；因此，在水-醇系统中，当与丙二醇以3∶8的比例组合时，它在载体中的溶解性和通过皮肤的扩散可以获得显著提高。因此，根据本发明，具有全身效果的局部用激素组合物的特别合适的实例是凝胶或成膜凝胶形式的组合物并且在水-醇混合物中含有8％的丙二醇和3％的异亚丙基甘油。●实施例Ⅳ初步临床试验在这些实施例中，采用含有0.11％醋酸诺美孕酮的凝胶对妇女进行临床试验，其配方列于实施例Ⅰ的表1中。1/临床实施例1在连续15天内，每天将凝胶中4mg的醋酸诺美孕酮施用于24位如生志愿者(她们身体健康，并且处于卵巢活动周期，平均年龄为23.5岁)的双乳进行治疗。在首次和最后的给药后每隔几小时对血液进行重复取样，在治疗的第二天和第14天之间取样9次(施用凝胶前6次，施用后3小时3次)。通过与质谱仪相联的液相色谱对这些样品血浆中的醋酸诺美孕酮进行分析。从治疗的第一天开始，对所有的测试对象进行醋酸诺美孕酮检测。最大浓度为0.25±0.027ng/ml并且在0-48小时内，曲线下的面积为6.08±0.775ng/ml/每小时，形成的平台的平均值为0.10-0.17ng/ml。最后一次给药后，最大浓度为0.65±0.073ng/ml,0-48小时曲线下的面积为18.43±2.091ng/ml/每小时，最后一次给药72小时后还能在血浆中检测到醋酸诺美孕酮(0.19±0.027ng/ml)。在治疗的第三天达到平衡状态。然后我们观察到保持在平台上的、在0.45-0.65ng/ml之间微小变化的平均值。2/临床实施例2对六位年龄56-66岁、2个月没有进行激素替代治疗的绝经妇女进行为期25天、2个连续周期的监测，分别进行6天的治疗观察(therapeuticWindow)。其中每天给予一片口服的雌甾二醇，在第二个周期的15天内，对腹部皮肤施用4mg凝胶形式的醋酸诺美孕酮。在每个周期的最后，分析血浆中的醋酸诺美孕酮，注意外阴部是否流血并对子宫内膜进行活组织检查。与第一个周期(只使用雌甾二醇)的现象进行比较，在第二个周期中，醋酸诺美孕酮的凝胶给药表明在血浆中可检测到的孕激素为0.39-0.76ng/ml(平均0.62ng/ml)并且在第二周期后的平均5天中，这种水平足以引起子宫内膜的分泌性移位并产生外阴部流血。3/临床实施例3对113位绝经前的妇女(患有乳痛超过3个月，并且每个周期为至少7天)进行平均时间为130天的治疗，每天施用4mg的醋酸诺美孕酮，在月经周期的最后15天，对双乳施用凝胶。3个月后对效果进行评估，在治疗结束时采用目测比较法来对乳痛进行定量。这个试验表明从治疗的第3个月开始，醋酸诺美孕酮凝胶从统计学上显著减少了乳痛的强度和周期的持续时间。治疗进行6个周期后，强度降低48％，持续时间降低41％。在这个研究过程中，对55位妇女血液中的醋酸诺美孕酮进行了分析，所得数据为0.44±0.30(m±sd)ng/ml。权利要求1．具有全身作用的局部用激素组合物，用于矫正绝经前妇女的孕酮缺乏和用于绝经妇女的激素替代治疗，其特征在于它包括-作为主要活性成分的、源于19-去甲孕酮的孕激素，-使所述主要活性成分产生系统通过的载体，所述载体选自增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂或其混合物，与合适的赋形剂组合或混合以用来制成凝胶和/或成膜的药用形式。2．根据权利要求1的具有全身作用的局部用激素组合物，其特征在于源于19-去甲孕酮的孕激素为诺美孕酮(nomegestrol)和/或其酯或醚的一种。3．根据权利要求1或权利要求2的具有全身作用的局部用激素组合物，其特征在于源于19-去甲孕酮的孕激素为醋酸诺美孕酮。4．根据权利要求1-3中任一项的具有全身作用的局部用激素组合物，其特征在于诺美孕酮或其一种酯或醚的量为总组合物的0.05％-1％(重量)。5．根据权利要求4的具有全身作用的局部用激素组合物，其特征在于诺美孕酮或其一种酯或醚的量为总组合物的0.4％(重量)。6．根据权利要求1-5中任一项的具有全身作用的局部用激素组合物，其特征在于增溶剂选自水、醇、丙二醇、C8/C10聚氧乙烯糖基甘油酯或其混合物。7．根据权利要求1-6中任一项的具有全身作用的局部用激素组合物，其特征在于增溶剂为95°乙醇/水/丙二醇的三元混合物，其中95°乙醇的百分率为30-50％，水为30-60％，丙二醇为2-20％。8．根据权利要求1-6中任一项的具有全身作用的局部用激素组合物，其特征在于增溶剂为95°乙醇/水/Labrasol_/丙二醇的四元混合物，其中95°乙醇的百分率为30-50％，水为30-60％,Labrasol_为3-7％，丙二醇为2-20％。9．根据权利要求1-8中任一项的具有全身作用的局部用激素组合物，其特征在于所述吸收促进剂选自异亚丙基甘油、α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯和二甘醇一乙酯。10．根据权利要求9的具有全身作用的局部用激素组合物，其特征在于所述吸收促进剂为异亚丙基甘油。11．根据权利要求1-10中任一项的具有全身作用的局部用激素组合物，其特征在于所述胶凝剂选自纤维素衍生物和丙烯酸衍生物。12．根据权利要求11的具有全身作用的局部用激素组合物，其特征在于所述纤维素衍生物为羟丙基甲基纤维素。13．根据权利要求11的具有全身作用的局部用激素组合物，其特征在于所述丙烯酸衍生物为carbomer。14．根据权利要求1-13中任一项的具有全身作用的局部用激素组合物，其特征在于所述成膜剂选自纤维素衍生物、甲基丙烯酸衍生物和聚乙烯吡咯烷酮衍生物。15．根据权利要求14的具有全身作用的局部用激素组合物，其特征在于所述纤维素衍生物为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。16．根据权利要求14的具有全身作用的局部用激素组合物，其特征在于所述甲基丙烯酸衍生物为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子共聚物的水分散体。17．根据权利要求1-16中任一项的局部用激素组合物，其特征在于它以凝胶或成膜凝胶的形式存在，并且在水-醇混合物中含有8％的丙二醇和3％的异亚丙基甘油。全文摘要本发明涉及治疗化学领域并且更具体为施用于皮肤的新盖仑派剂型的生产。更具体地涉及具有系统效果的局部激素组合物,用来弥补绝经前妇女的孕酮缺乏并用于绝经妇女的激素替代。本发明的特征在于它含有作为主要活性成份的、源于19－去甲孕酮的促孕剂,使活性物系统通过的载体(选自增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂或其混合物),它们与合适的载体进行缔合并进行混合从而产生凝胶和/或成膜的药用剂型。文档编号A61K47/14GK1301146SQ9980641公开日2001年6月27日申请日期1999年3月23日优先权日1998年3月23日发明者M·兰奎廷,J·帕里斯,J·L·托马斯申请人:泰拉梅斯实验室