适于治疗响应于5-羟色胺5-HT₆受体调节的病症的苯磺酰苯胺化合物的制作方法

专利名称：适于治疗响应于5-羟色胺5-HT₆受体调节的病症的苯磺酰苯胺化合物的制作方法
适于治疗响应于5-羟色胺5-HT6受体调节的病症的苯磺酰
苯胺化合物
背景技术：
本发明涉及新型的苯磺酰苯胺(benzenesulfonanilide)化合物，包含它们的药物组合物及其在治疗中的用途。所述化合物具有有价值的治疗性质并且尤其适用于治疗响应于5-羟色胺5-HT6受体调节的疾病。5-羟色胺(5-羟基色胺、5-HT)，是通过色氨酸的羟基化作用和脱羧作用形成的单胺神经递质和局部激素。其在胃肠道的肠嗜铬细胞中浓度最大，其余则主要存在于血小板和中枢神经系统(CNQ中。5-HT涉及大量生理及病理生理途径。在外周，它使大量平滑肌收缩并诱导内皮依赖性血管舒张。在CNS中，它被认为涉及范围广泛的功能，包括控制食欲、情绪、焦虑、幻觉、睡眠、呕吐和痛觉。分泌5-HT的神经元被称为5-羟色胺能神经元。5-HT通过其与特异性(5_羟色胺能)神经元相互作用来发挥功能。到目前为止，已鉴定了七类5-HT受体5-Η \ (亚型有 5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E 和 5_HT1F)、5_HT2(亚型有 5-HT2A、5_HT2B 和 5_HT2C)、5_HT3、 5-HT4、5-HT5(亚型有5-ΗΤ5^Π 5-ΗΤ5Β)、5_肌6和5_ΗΤ7。这些受体中的大部分与G蛋白偶联， 而G蛋白影响腺苷酸环化酶或磷脂酶Cγ的活性。人5-ΗΤ6受体无疑能与腺苷酸环化酶偶联。它们遍布大脑的边缘区、纹状体区和皮质区并对抗精神病药物显示出高亲和力。通过合适的物质调节5-ΗΤ6受体有望用来改善某些病症，包括认知功能障碍(例如记忆缺失、认知缺陷和学习能力缺失)、尤其是阿尔茨海默病相关的认知功能障碍、年龄相关性认知功能下降和轻度认知缺损、注意力缺陷障碍/多动综合征、人格障碍(例如精神分裂症)、尤其是与精神分裂症相关的认知缺陷、情感障碍(例如抑郁症、焦虑和强迫性神经失调)、行动障碍或运动障碍(例如帕金森氏病和癫痫)、偏头痛、睡眠障碍(包括昼夜节律失调)、进食障碍(例如食欲缺乏和食欲过盛)、某些胃肠病症(例如肠易激综合征)、神经变性相关疾病(例如中风)、脊椎或头部创伤及颅脑损伤(例如脑积水)、成瘾性疾病和月巴胖症(参见例如 A.Meneses，Drug News Perspect 14(7) (2001)第 396-400 页和本文引用的文献;J. Pharmacol. Sci. Vol. 101(增干Ij 1)，2006，第124页。5HT6受体的调节物例如 PRX-07034(Epix Pharmaceuticals)在临床前和临床研究中已发现特别可用于认知功能障碍(尤其是阿尔茨海默病或精神分裂症相关的认知功能障碍)的治疗或肥胖症的治疗(参见例如 http://www. epixpharma. com/products/prx-07034. asp)。WO 98/027081、WO 99/02502、WO 00/12623、WO 00/12073、US 2003/0069233、WO 02/08179、W0 02/92585和WO 2006/010629公开了具有5HT6受体拮抗剂活性的某些苯磺酰苯胺(benzenesulfonanililde)化合物并且提示这些化合物在治疗对用5HT6受体拮抗剂的治疗敏感的医学病症例如某些中枢神经系统病症、药物滥用、ADHD、肥胖症和II型糖尿病中的用途。W02008087123提示具有5HT6受体拮抗剂活性的化合物用于预防成瘾复发。但是，仍有对提供对5-HT6受体具有高亲和力并且对该受体显示出高选择性的化合物的不断需要。特别地，该化合物应对以下受体具有低亲和力以避免或减少与这些受体
4的调节相关的大量副作用肾上腺素能受体(例如Q1-肾上腺素能受体)、组胺受体(例如 H1-受体)以及多巴胺能受体(例如D2-受体)，所述副作用为例如与Ci1-肾上腺素能受体的阻断相关的体位性低血压、反射性心动过速、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪和拉贝洛尔的抗高血压效应的增强、或头晕；与H1-受体的阻断相关的体重增加、镇静、困倦或中枢抑制药的增强；或者与D2-受体的阻断相关的锥体外系运动障碍(例如肌张力障碍、帕金森病、静坐不能、迟发性运动障碍或兔唇综合征(rabbit syndrome))或者内分泌效应(例如催乳素上升(乳溢、男子乳腺发育、月经改变(menstruyl changes)和男性性功能障碍))。本发明的一个目标是提供对5-HT6受体具有高亲和力的化合物。本发明的另一个目标是提供选择性结合5-HT6受体的化合物。该化合物还应具有良好的药理学概况(pharmacological prof ile)，例如良好的生物利用度和/或良好的代谢稳定性。发明概述业已发现如本文定义的式(I)和式(I’)的苯磺酰胺化合物、其生理学上可耐受的酸加成盐及其N-氧化物表现出对5-HT6受体惊人和出乎意料程度的选择性结合。因此，本发明涉及式(I)和式(I’)的化合物、其生理学上可耐受的酸加成盐及式(I)或式(I’)的 N-氧化物以及所述N-氧化物的生理学上可耐受的酸加成盐
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V0 R6X=/ vJ其中R1为氢或甲基；R2为氢或甲基；R3为氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氟化C1-C3烷基或氟化C1-C3烷氧基；R4为氢、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烷基甲基或氟化C1-C4烷基；R5为氢、氟、氯、C1-C4烷基、氟化C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氟化C1-C4烷氧基；并且R6为氢、氟或氯；其中R2位于基团R1的邻位。在这一点上术语“位于基团R1的邻位嘴指R2连接与R1连接的氮原子相邻的碳原子。本发明还涉及以下药物组合物，其包含至少一种式(I)或式(I’)的苯磺酰苯胺化合物和/或至少一种(I)或(I’)的生理学上可耐受的酸加成盐和/或至少一种(I)或 (I’ )的N-氧化物，如果合适的话，以及生理学上可接受的载体和/或辅助物质。此外，本发明还涉及式(I)或式(I’)的苯磺酰苯胺化合物和/或其生理学上可耐受的酸加成盐和/或至少一种(I)或(I’)的N-氧化物或其盐以及任选至少一种生理学上可接受的载体或辅助物质在制备药物组合物中的用途。所述药物为选择性5_肌6受体配体。因此，所述化合物尤其适用于治疗中枢神经系统病症、成瘾性疾病或肥胖症，因为这些病症和疾病很可能响应于5-HT6受体配体影响。因此，本发明还提供了一种治疗哺乳动物的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的至少一种式(I)或式(I’ )的化合物和/或至少一种(I)或(I’ )的生理学上可耐受的酸加成盐和/或至少一种(I)或(I’ )的N-氧化物。发明详述对用式(I)和式(I’ )的苯磺酰苯胺化合物的治疗敏感的疾病包括例如中枢神经系统的病症和疾病、特别是认知功能障碍(例如记忆缺失、认知缺陷和学习能力缺失)、 特别是阿尔茨海默病相关的认知功能障碍、年龄相关性认知功能下降和轻度认知缺损、注意力缺陷障碍/多动综合征(ADHD)、人格障碍(例如精神分裂症)、尤其是与精神分裂症相关的认知缺陷、情感障碍(例如抑郁症、焦虑和强迫性神经失调)、行动障碍或运动障碍(例如帕金森氏病和癫痫)、偏头痛、睡眠障碍(包括昼夜节律失调)、进食障碍(例如食欲缺乏和食欲过盛)、某些胃肠病症(例如肠易激综合征)、神经变性相关疾病(例如中风)、脊椎或头部创伤及颅脑损伤(包括脑积水)、药物成瘾性和肥胖症。依照本发明，将至少一种通式(I)或通式(I’)的苯磺酰苯胺化合物、(I)或(I’) 的N-氧化物或其盐用于治疗上述的疾病、病症或医学适应症。如果既定构成的式(I)或式 (I’)的化合物可以不同的空间排列(例如若它们具有一个或多个不对称中心、多取代环或双键)存在或作为不同的互变异构体存在，则还可采用式(I)或式(I’ )化合物和/或其盐和/或其N-氧化物的对映体混合物特别是外消旋体、非对映体混合物和互变异构体混合物，但优选相应的基本上纯的对映体、非对映体和互变异构体。还可用式(I)或式(I’ )的化合物的生理学上可耐受的盐，尤其是与生理学上可耐受酸的酸加成盐。合适的生理学上可耐受的有机酸和无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、 磷酸、硫酸、C1-C4-烷基磺酸(例如甲磺酸)、芳族磺酸(例如苯磺酸和甲苯磺酸)、草酸、 马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、己二酸和苯甲酸。其它可用的酸参见i^ortschritte der Arzneimittelforschung [药物研究前沿(Advances in drug research)],第 10 卷，第 224 及其后各页，Birkhauser Verlag, Basel 和 Muttgart，1966。若式(I)或式(I’)的化合物包含碱性氮原子，例如哌嗪部分的氮原子，则还可用这些化合物的N-氧化物。还可采用所述N-氧化物的生理学上可耐受的酸加成盐。在变量的上述定义中所提及的有机部分-比如术语卤素-为关于各个基团成员的各个清单的集合性术语。在各种情况下，前缀Cn-Cm表示该基团中可能的碳原子数。本文所用C1-C4烷基为具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基。这样的基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、1-甲基丙基(=2- 丁基)、 2-甲基丙基(=异丁基)和1，1- 二甲基乙基(=叔丁基)。C1-C3烷基是指具有1、2或3 个碳原子的如上定义的直链或支链烷基。本文所用氟化C1-C2烷基为具有1或2个碳原子的直链烷基，其中至少一个氢原子，例如1、2、3、4或5个氢原子被氟置换。这样的基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基和1，1，2，2，2_五氟乙基。本文所用氟化C1-C4烷基为具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基，其中至少一个氢原子，例如1、2、3、4、5、6或7个氢原子被氟置换。这样的基团的实例包括氟甲基、 二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、1，1， 2，2，2-五氟乙基、3-氟丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3， 3，3-五氟丙基、1，1，2，2，3，3，3-七氟丙基、2-氟-1-甲基乙基、2，2-二氟-1-甲基乙基、2， 2，2-三氟-1_甲基乙基和2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙基等。本文所用C1-C4烷氧基为具有1、2、3或4个，特别1或2个碳原子的直链或支链烷基，其与分子的剩余部分经由氧原子结合。这样的基团的实例为甲氧基和乙氧基。本文所用氟化C1-C4烷氧基为如上定义的烷氧基，其中至少一个，例如1、2、3、4、5、 6或7个氢原子被氟原子置换。这样的基团的实例为氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基和1，1，2，2_四氟乙氧基。本文所用C3-C4环烷基为具有3-4个碳原子的脂环基，即环丙基和环丁基。本文所用仏弋环烷基甲基为携带具有3-4个碳原子的脂环基的亚甲基，即CH2-环丙基(=CH2-C-Pr)和 CH2-环丁基(=CH2-C-But)。在式I和式I’中，整数“5”和“6”表示苯环的位置。对于化合物调节5-HT6受体的能力，变量AHAR5和R6优选具有以下含义， 其当单独或联合采用时，表示式(I)或式(I’)的化合物的特定实施方案。本发明的第一个优选实施方案涉及式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R1为氢。本发明的另一个优选实施方案涉及式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R1为甲基。本发明的优选实施方案涉及式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受的盐及其 N-氧化物，其中R2为氢。本发明的另一个实施方案涉及式I和式I’的化合物，其中R2为甲基。在其中R2 为甲基的化合物中，携带R2的碳原子产生手性中心。因此，本发明的特定实施方案涉及式I 的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R2为甲基并且其中携带R2的碳原子具有S-构型。本发明的另一个特定的实施方案涉及式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R2为甲基并且其中携带R2的碳原子具有R-构型。同样地，优选的是本发明的化合物的混合物，其中携带R2的碳原子分别具有S-构型或R-构型。这些混合物可分别含有等量或不等量的对于CH-R2部分具有R-构型的化合物I或化合物I’和对于CH-R2具有S-构型的化合物I或I’。术语“对映体纯的”意指混合物以至少80%、特别是至少90% (ee)的对映体过量含有各化合物。优选以下式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R3为 C1-C3烷氧基、氟化C1-C3烷基或氟化C1-C3烷氧基，特别是甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，尤其是甲氧基。同样地优选以下式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R3为氢或卤素，特别是氢或氟，尤其是氢。还优选以下式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R3 为C1-C3烷基，特别是甲基、乙基或正丙基，尤其是甲基。还优选以下式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R4 为氢、C1-C4烷基、环丙基或环丙基甲基。更优选以下本发明化合物，其中R4为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，特别是氢、甲基、乙基或正丙基，尤其是氢。还优选以下式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中 R5为氢、氟、C1-C4烷基、氟化C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氟化C1-C4烷氧基。R5优选选自氢、 氟、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，并且更优选选自氢、 甲基、甲氧基和二氟甲氧基。在本发明的特别优选实施方案中，R5为氢。在本发明的另一个特别优选实施方案中，R5选自氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基并且更优选选自甲基、甲氧基和二氟甲氧基。同样地，优选以下式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R5为氯。R6优选选自氢和氟。在本发明的特别优选实施方案中，R6为氢。在本发明的另一个特别优选实施方案中，R6不为氢，具体为氟。若R6不为氢，则其优选位于苯环的5-位或 6-位。还优选以下式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R3 为甲基或甲氧基并且R6为氢，或者R3为甲基或甲氧基并且R6为位于苯环的5-位或6-位的氟，或者R3和R6均为氢，或者R3为氢而R6为位于苯环的5-位或6-位的氟。依照特定的实施方案，R5和R6为氢，R3选自C1-C2烷氧基(例如甲氧基)和氟化 C1-C2烷氧基(例如二氟甲氧基)并且R4选自氢和C1-C3烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)。还优选以下式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中符合以下条件a)、b)、c)或d)中的一个或多个a) R5选自氟、C1-C2烷基、氟化C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和氟化C1-C2烷氧基，尤其选自氟、甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和甲氧基；b) R6为氟或氯，其优选位于苯环的5-位或6-位；c) R3为氢或氟，特别是氢；和/或d)R4为C3-C4-烷基或氟化C1-C4-烷基，特别是正丙基、异丙基或三氟甲基。本发明特别优选的实施方案Ia涉及式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其 N-氧化物，其中R1 为氢；R2 为氢；R3为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲氧基；并且
R4 为氢。本发明特别优选的实施方案Ib涉及式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其 N-氧化物，其中R1 为氢；R2 为氢；R3为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲氧基；并且R4为甲基。本发明另一个特别优选的实施方案Ic涉及式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R1为甲基；R2 为氢；R3为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲氧基；并且R4 为氢。本发明另一个特别优选的实施方案Id涉及式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R1为甲基；R2 为氢；R3为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲氧基；并且R4为甲基。本发明另一个特别优选的实施方案Ie涉及式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R1 为氢；R2 为氢；R3为氢或氟，特别是氢；并且R4 为氢。本发明另一个特别优选的实施方案If涉及式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R1 为氢；R2 为氢；R3为氢或氟，特别是氢；并且R4为甲基。本发明另一个特别优选的实施方案Ig涉及式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中
R1为甲基；R2 为氢；R3为氢或氟，特别是氢；并且R4 为氢。本发明另一个特别优选的实施方案Ih涉及式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R1为甲基；R2 为氢；R3为氢或氟，特别是氢；并且R4为甲基。本发明的特别优选的实施方案Ii涉及式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其 N-氧化物，其中R1 为氢；R2 为氢;R3为甲基；并且R4 为氢。本发明另一个特别优选的实施方案Ij涉及式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R1 为氢；R2 为氢；R3为甲基；并且R4 SC1-C3烷基或环丙基甲基，特别是甲基、乙基或正丙基。本发明另一个特别优选的实施方案Ik涉及式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R1为甲基；R2 为氢；R3为甲基；并且R4 为氢。本发明另一个特别优选的实施方案11涉及式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R1为甲基；R2 为氢；R3为甲基；并且R4 SC1-C3烷基或环丙基甲基，特别是甲基、乙基或正丙基。
在实施方案la、lb、lc、ld、le、lf、lg、lh、li、lj、lk和11的化合物中，优选其中式
I的基团R5和R6均为氢的那些。在实施方案la、lb、lc、ld、le、lf、lg、lh、li、lj、lk和11的化合物中，同样优选其中式I的基团R5为氢并且其中式I的基团R6为位于苯环的5-位或6-位的氟的那些。在实施方案la、lb、lC、ld、le、lf、lg、lh、li、lj、lk和11的化合物中，同样优选其
中式I的基团R5为甲基并且其中式I的基团R6为氢的那些。在实施方案la、lb、lc、ld、le、lf、lg、lh、li、lj、lk和11的化合物中，同样优选其
中式I的基团R5为甲氧基并且其中式I的基团R6为氢的那些。在实施方案la、lb、lc、ld、le、lf、lg、lh、li、lj、lk和11的化合物中，同样优选其中式I的基团R5为甲基并且其中式I的基团R6为位于苯环的5-位或6-位的氟的那些。在实施方案la、lb、lC、ld、le、lf、lg、lh、li、lj、lk和11的化合物中，同样优选其中式I的基团R5为甲氧基并且其中式I的基团R6为位于苯环的5-位或6-位的氟的那些。在实施方案la、lb、lc、ld、le、lf、lg、lh、li、lj、lk和11的化合物中，同样优选其中式I的基团R5为二氟甲氧基并且其中式I的基团R6为氢的那些。在实施方案la、lb、lC、ld、le、lf、lg、lh、li、lk、lk和11的化合物中，同样优选其中式I的基团R5为二氟甲氧基并且其中式I的基团R6为位于苯环的5-位或6-位的氟的那些。本发明特别优选的实施方案1’ a涉及式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其 N-氧化物，其中R1 为氢；R2 为氢；R3为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲氧基；并且R4 为氢。本发明另一个特别优选的实施方案l’b涉及式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其N-氧化物，其中R1 为氢；R2为甲基；R3为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲氧基；并且R4 为氢。本发明另一个特别优选的实施方案l’c涉及式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其N-氧化物，其中R1 为氢；R2 为氢；R3为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲氧基；并且R4为甲基。本发明另一个特别优选的实施方案l’d涉及式I’的化合物、其药理学上可耐受盐
11及其N-氧化物，其中R1 为氢；R2为甲基；R3为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲氧基；并且R4为甲基。本发明特别优选的实施方案1，e涉及式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其 N-氧化物，其中R1 为氢；R2 为氢；R3为氢或氟，特别是氢；并且R4 为氢。本发明另一个特别优选的实施方案l，f涉及式I，的化合物、其药理学上可耐受盐及其N-氧化物，其中R1 为氢；R2为甲基；R3为氢或氟，特别是氢；并且R4 为氢。本发明另一个特别优选的实施方案l’g涉及式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其N-氧化物，其中R1 为氢；R2 为氢；R3为氢或氟，特别是氢；并且R4为甲基。本发明另一个特别优选的实施方案l，h涉及式I，的化合物、其药理学上可耐受盐及其N-氧化物，其中R1 为氢；R2为甲基；R3为氢或氟，特别是氢；并且R4为甲基。本发明特别优选的实施方案1，i涉及式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其 N-氧化物，其中R1 为氢；R2 为氢；
R3为甲基；并且R4 为氢。本发明另一个特别优选的实施方案1’ j涉及式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其N-氧化物，其中R1 为氢；R2为甲基；R3为甲基；并且R4 为氢。本发明另一个特别优选的实施方案l’k涉及式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其N-氧化物，其中R1 为氢；R2 为氢；R3为甲基；并且R4 SC1-C3烷基或环丙基甲基，特别是甲基、乙基或正丙基。本发明另一个特别优选的实施方案1’1涉及式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其N-氧化物，其中R1 为氢；R2为甲基；R3为甲基；并且R4 SC1-C3烷基或环丙基甲基，特别是甲基、乙基或正丙基。在实施方案1，a、l，b、l，c、l，d、l，e、l，f、l，g、l，h、l，i、l，j、l，k 和 1，1 的化
合物中，优选其中式I的基团R5和R6均为氢的那些。在实施方案1，a、l，b、l，c、l，d、l，e、l，f、l，g、l，h、l，i、l，j、l，k 和 1’ 1 的
化合物中，同样优选其中式I的基团R5为氢并且其中式I的基团R6为位于苯环的5-位或 6-位的氟的那些。在式I的化合物中，特别是在实施方案la、lb、lc、Id、le、If、lg、lh、li、1 j、Ik和11
的化合物中，特别优选其中OCHF2-基团位于苯环的相对于磺酰基的间位的那些。在这些化合物中，特别优选其中R5为氢的式I的那些化合物。在这些化合物中，同样优选以下式I的那些化合物，其中R5不为氢，具体地选自氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基并且更优选选自甲基、甲氧基和二氟甲氧基，并且位于相对于磺酰基的对位或者相对于OCHF2-基团的对位。在式I的化合物中，特别在实施方案la、lb、lc、ld、le、lf、lg、lh、li、lj、lk和11
的化合物中，同样地优选其中OCHF2-基团位于苯环的相对于磺酰基的邻位的那些。在这些化合物中，特别优选其中R5为氢的式I的那些化合物，。在这些化合物中，同样地优选以下式I的那些化合物，其中R5不为氢，具体地选自氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基并且更优选选自甲基、甲氧基和二氟甲氧基，并且位于相对于磺酰基的对位或者相对于OCHF2-基团的对位。在式I的化合物中，特别在实施方案la、lb、lc、ld、le、lf、lg、lh、li、lj、lk和11 的化合物中，同样优选其中OCHF2-基团位于苯环的相对于磺酰基的对位的那些。在这些化合物中，特别优选其中R5为氢的式I的那些化合物。在这些化合物中，同样地优选以下式I 的那些化合物，其中R5不为氢，具体地选自氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基并且更优选选自甲基、甲氧基和二氟甲氧基，并且位于相对于磺酰基的间位。在式I，的化合物中，特别在实施方案1，a、l，b、l，c、l，d、l，e、l，f、l，g、l，h、 l，i、l，j、l，k和Γ1的化合物中，特别优选其中磺酰基相对于间二氧杂环戊烯环连接于苯环的α-位的那些。在这些化合物中，特别优选其中R5为氢的式I’的那些化合物。在式I，的化合物中，特别在实施方案1，a、l，b、l，c、l，d、l，e、l，f、l，g、l，h、 1，i、l，j、l，k和1，1的化合物中，特别优选其中磺酰基相对于间二氧杂环戊烯环连接于苯环的β-位的那些。在这些化合物中，特别优选其中R5为氢的式I’的那些化合物。本发明特别优选的实施方案涉及式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其 N-氧化物，其中R1为氢或甲基；R2为氢或甲基，特别是氢；R3为氢、C1-C2烷基、氟、C1-C2烷氧基、氟化C1-C2烷基或氟化C1-C2烷氧基，优选氢、 甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别地氢、甲基或甲氧基；R4为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，特别是氢、甲基或乙基；R5为氢、氟、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，并且更优选氢、甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；并且R6为位于苯环的5-位或6-位的氢或氟，特别是氢。本发明的另一个特别优选的实施方案涉及式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其N-氧化物，其中R1为氢或甲基，特别是氢；R2 为氢；R3为氢、氟、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基，特别是氢、氟、甲基或甲氧基，尤其是甲基或甲氧基；R4为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，特别是氢、甲基或乙基；R5为氢、甲基或甲氧基，特别是氢；并且R6 为氢。本发明另一个特别优选的实施方案涉及式I和式I’的化合物、其药理学上可耐受盐及其N-氧化物，其中R1 为氢；
R3为C1-C2烷基或C1-C2烷氧基，特别是甲基或甲氧基；R4为氢、甲基、乙基或正丙基，特别是氢或甲基；R5为氢；并且R6 为氢。本发明的优选化合物为以下式I的化合物、其药理学上可耐受的盐及其N-氧化物，其中R2和R6为氢并且R1、R3> R4> R5以及OCHF2部分在苯环上相对于磺酰基的位置如上所限定。这些化合物在下文被称作式I-I的化合物。实例在下表A中给出
权利要求
1.式I和式I’的苯磺酰苯胺化合物及其生理学上可耐受的酸加成盐和N-氧化物 R5
2.权利要求1的化合物，其中R1为氢。
3.权利要求1的化合物，其中R1为甲基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为氢。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为甲基。
6.权利要求5的化合物，其中携带R2的碳原子具有S-构型。
7.权利要求5的化合物，其中携带R2的碳原子具有R-构型。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中R3为氢、卤素、C1-C3烷氧基、氟化C1-C3烷基或氟化C1-C3烷氧基。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R3为C1-C3烷基。
10.权利要求8的化合物，其中R3为甲氧基。
11.权利要求8的化合物，其中R3为氢或氟。
12.前述权利要求中任一项的化合物，其中R4为氢或C1-C3烷基。
13.权利要求12的化合物，其中R4为氢。
14.前述权利要求中任一项的化合物，其中R5为氢。
15.权利要求1-13中任一项的化合物，其中R5为甲基、甲氧基或二氟甲氧基。
16.前述权利要求中任一项的化合物，其中R6为氢。
17.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R5和R6为氢，R3选自C1-C3烷氧基和氟化 C1-C2烷氧基并且R4选自氢或C1-C3烷基。
18.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R5和R6为氢，R3SC1-C3烷基并且R4选自氢或C1-C3烷基。
19.前述权利要求中任一项的化合物，其中式I中的OCHF2-基团相对于磺酰基位于苯环的邻位。
20.权利要求1-18中任一项的化合物，其中式I中的OCHF2-基团相对于磺酰基位于苯环的间位。
21.权利要求1-18中任一项的化合物，其中式I中的OCHF2-基团相对于磺酰基位于苯环的对位。
22.用于治疗的前述权利要求中任一项的化合物。
23.前述权利要求中任一项的化合物，其用于治疗选自以下的医学病症中枢神经系统疾病、成瘾性疾病或肥胖症。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种权利要求1-21中任一项的化合物，以及任选至少一种生理学上可接受的载体或辅助物质。
25.一种用于治疗医学病症的方法，所述医学病症选自中枢神经系统疾病、成瘾性疾病或肥胖症，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的至少一种权利要求1-21中任一项的化合物。
26.权利要求25的方法，其中所述医学病症为中枢神经系统疾病。
27.权利要求沈的方法，所述方法用于治疗认知功能障碍。
28.权利要求沈的方法，所述方法用于治疗阿尔茨海默病相关的认知功能障碍。
29.权利要求沈的方法，所述方法用于治疗精神分裂症相关的认知功能障碍。
30.权利要求25的方法，其中所述医学病症为成瘾性疾病。
31.权利要求25的方法，其中所述医学病症为肥胖症。
32.权利要求1-21中任一项的化合物在制备药物组合物中的用途。
33.权利要求1-21中任一项的化合物在制备用于治疗如权利要求25-31中任一项所定义的医学病症的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)和式(I’)的新型苯磺酰苯胺化合物及其生理学上可耐受的酸加成盐和N-氧化物。所述化合物具有有价值的治疗性质并且尤其适用于治疗响应5-羟色胺5-HT6受体的调节的疾病。(I)(I’)F其中R1为氢或甲基；R2为氢或甲基并且位于基团R1的邻位；R3为氢、C1-C3烷基、卤素、C1-C3烷氧基、氟化C1-C3烷基或氟化C1-C3烷氧基；R4为氢、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烷基甲基或氟化C1-C4烷基；R5为氢、氟、氯、C1-C4烷基、氟化C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氟化C1-C4烷氧基；并且R6为氢、氟或氯。
文档编号A61P3/00GK102459199SQ201080030273
公开日2012年5月16日 申请日期2010年4月29日 优先权日2009年4月30日
发明者A·豪普特, A·贝斯帕洛夫, A-L·雷洛, B·福格, F·波尔基, G·巴克菲施, J·德尔泽, K·德雷舍尔, K·维克, L·昂格, M·张 申请人:雅培制药有限公司, 雅培股份有限两合公司