专利名称：药物突释组合物的制作方法
药物突释组合物
背景技术：
由持续释放性亲水基质片中药物的突释是制药的前端领域。制药工业中使用各种方法来配制药物。除了活性成分外，制剂包括其他赋形剂例如控释剂、稀释剂、粘合剂、崩解齐U、表面活性剂、助流剂、润滑剂、着色剂、涂层物质、表面活性剂和很多其他对最终固体剂型产品提供不同性质的原料。此外，某些加工步骤是用于配制及精确配制和/或制备固体剂型产品。与制备固体剂型制剂相关的最常见加工步骤概括如下如果化合物例如活性药物成分(“API ”)的流动性较差，当以干混物制剂导致含量一致性问题时，可以使用“湿法制粒”法。湿法制粒常用于改善粉末混合物的加工特性，包括改善流动性、含量一致性和得到更均勻的粒度。湿法制粒用于改善流动性、可压性、生物利用度、同质性、静电性质和固体剂型的稳定性。通常需要制粒来改善粉末混合物的流动和片剂的机械特性。通常通过加入液体 (粘合剂或溶剂溶液)来得到颗粒。较大量的制粒液会产生较窄的粒度范围以及较粗和较硬的颗粒，即细颗粒的比例降低。颗粒的粒度是通过制粒液的量和进料速率决定的。如果化合物例如活性药物成分(“API ”)的流动性较差，当以干混物制剂导致含量一致性问题时，可以使用湿法制粒法。湿法制粒常用于改善粉末混合物的加工特性，包括改善流动性、含量一致性和得到更均勻的粒度。在湿法制粒中使用水和加热会导致化学降解或物理形态转变。颗粒加工中所面临的变数会导致重大的制片问题。所形成颗粒的性质会受到制粒溶液的粘度、制粒溶液的添加速率、所使用的搅拌器类型和混合时间、干式和湿式混合的方法和速率的影响。以上变数会改变所生成颗粒的密度和粒度，并会对填充重量和压片品质产生重大影响。干燥会导致不利的分离，因为可溶性API会转移到正干燥颗粒的表面。“直接压片”定义为由API和适当的赋形剂的粉末混合物直接压制片剂的方法。不需要通过湿法或干法制粒步骤来预处理粉末混合物。它仅涉及混合和压片。这提供了快速制备的优点，因为它仅需要较少的单元操作，较少的机器和通常较短的加工时间，另外在某些情况下，提高了产品的稳定性。在崩解后的直接压片的片剂情况下，各主要药物颗粒释放出来。而在通过压制颗粒制备的片剂的情况中，具有较大表面积的小药物颗粒会一起粘附到较大的聚结物中；由此减小了用于溶解的表面积。尽管具有所有优点，制粒过程可以提供例如改善物质流动性行为和含量一致性， “滚压”为湿度、溶剂或热敏感化合物提供了比湿法制粒更独特的优点。在滚压中，向两个反向旋转的滚筒中加入粉末，由于摩擦，反向旋转的滚筒会把粉末引入到滚筒之间并压制粉末。滚压表面上看似一种简单的方法，但是其基本机制是复杂的，因为它涉及很多物质性质和机械变量，包括例如物质流动性、抗滚筒表面的摩擦、可压性、压片能力、弹性、透气性、滚筒表面、滚筒大小、滚筒压力、滚筒间隙、滚筒速度、进料方法和条件。
在滚压法中一般有三种可控参数滚筒压力、滚筒间隙和滚筒速度。由于粉末混合物固化成带状物(riWxms)是在滚压期间粉末间机械应激(垂直应力和剪切应力)的结果，可以通过检验与垂直(压片)应力和剪切应力的关系来研究所有的参数。粘度是与固体剂型药物组合物有关的另一个特性，尽管通常认为粘度是表征液体流动性的特性。在制药领域中，固体剂型例如片剂和胶囊一旦口服并暴露于消化道包括口、 咽喉、胃和肠中的液体时会变得与粘度相关。控释剂常包含在药物制剂中作为赋形剂。这些持续释放剂，优选取代的纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)促使药物活性成分从该制剂中延迟释放，以使该制剂可以较不经常地施用于患者，例如每日一次。其优选以允许形成活性成分从其中逐渐释放的凝胶基质的量存在。此外，本文所关注的组合物可以包含其他的持续释放剂，优选与水接触即溶胀的那些，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、其他纤维素醚和酯例如甲基纤维素、甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉、预凝胶淀粉、 聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、微晶纤维素、葡聚糖或其混合物。发明综述本发明人已经发现，对包含药物活性剂和具有一定表观粘度的控释剂的制剂中的成分进行某些类型的加工，会对活性成分的溶出具有显著的作用。在医药科学中，控制活性成分的溶出速率对于期望的释放时间和活性成分的功能是很关键的。因此，本文所公开的发现和组合物为通过各成分的独特组合以及在组合物中使用特殊加工过的活性成分来控制活性成分的溶出提供了新的途径。发明详述和实施例本文所述的本发明的一个特定的观察和优点是药物活性成分和控释剂的混合物的湿法制粒法令人惊奇地产生了药物活性成分在某些粘度下的突释特性的固体制剂。具体地，如果使用湿法制粒来处理药物活性成分和控释剂的混合物，那么具有较高粘度的制剂具有恒定地较快的突释速率。相反，本文所述的本发明的另一个特定的观察和优点是直接压片和滚压的方法在某些粘度下药学活性成分的突释特性方面显示彼此类似的特性。具体地，如果使用直接压片和滚压来处理药物活性成分和控释剂的混合物，那么与用湿法制粒处理的那些相比，具有较高粘度的制剂会具有恒定地较慢的突释速率。本发明允许制备其中释放曲线可以调节的药物，以产生具有立即释放(IR)和延迟释放(ER)特性的组合物。作为一个优选的实施方案，在治疗疼痛的产品方面，关键的需要是预先释放初始剂量以先止痛，并在较长时间内持续提供有效的血液水平。本文示例的组合物提供了这样的有利特性。本发明例举的组合物的另一优点是，可以以一个整体的设计产生IR/ER制剂。与 IR/ER制剂常规使用的多层方式不同，就制备的观点来看，单块的原型具有显著的优点。由于发生的压片过程较不复杂，因此片剂/胶囊压制法运行速度较快。此外，如果双侧压片， 制备速率可以倍增。同时，由于使用者仅处理单层，片剂的规格说明更为直接。这样，就无需担心可能发生在双层片上的各层粘合的问题。此外，双层片具有较高的脆碎性。至于活性成分，优选的实施方案包括以诱发止痛或减轻疼痛的量存在的NSAIDs。 用于本发明的实施的环氧合酶-1抑制剂包括作为优选而提及的那些，布洛芬可以以范围约50-约SOOmg的量存在于所要求保护的组合物中。优选地，它是以范围约200-约600mg 的量存在的。最优选地，它是以约600mg的量存在的。本文提供的术语活性剂的“有效量” 或“治疗有效量”是指至少足以提供所期望的治疗效果的药物量。如上所述，本发明是基于下述发现如果施用正常剂量的NSAID，可以减少减充血剂和/或抗组胺剂的有效剂量。所需的精确量随个体而不同，取决于年龄、个体的一般情况、所治疗疾病的严重度和所施用的特定活性剂，等。本文提供的术语活性剂的“正常许可剂量”定义为美国食品和药品管理局许可以特定剂型施用于人的安全和有效的药物用量。因此，许可剂量是出现在药品中的一种剂量， 即每单位剂型中活性剂的量。在本发明中，提及的许可剂量的比例是指针对相同患者群体 (例如，成年人之间或儿童之间)和针对相同剂型(例如，酏剂、片剂、胶囊、囊片、控释剂等)许可的剂量。在本发明的实施中，本领域普通技术人员可以使用任何非处方(OTC)或处方减充血剂和/或抗组胺剂的许可剂型，剂量减少例如25%-50%或更多，并与许可量(剂量)的 NSAID联合施用，以达到有效缓解鼻炎，同时减小副作用。在一个实施方案中，本发明关注的是使用少于或等于约75%且大于的存在于一种或多种减充血剂、镇咳药或抗组胺剂的许可剂量，相对地NSAID的量相当于存在于NSAID正常强度剂型中的约100%的量。一个可替代的范围是约10% -约65%。另一个范围是约30% -约55%。也可以是约35%-约 50%的范围。本发明关注的是组合物，包含一种或多种药物活性成分(即，减充血剂、抗组胺剂和 NSAID)。用于本发明的药物组合物和使用方法的非甾体抗炎药(NSAID' s)可以选自下列任何种类(1)丙酸衍生物；(2)乙酸衍生物；(3)芬那酸衍生物；(4)联苯基羧酸衍生物；(5)昔康类，和(6)Cox_2 抑制剂。因此，本文使用的术语“NSAID”意指落在上述六种结构分类之一中的任何非甾体抗炎化合物，包括其药学可接受的无毒性盐。用于本发明的落在非留体抗炎药的上述定义内的具体化合物是本领域技术人员公知的，有关它们的化学结构、药理活性、副作用、正常剂量范围等的参考可以参见各种文献参考来源。参见例如，Physician' s Desk Reference 禾P The Merk Index。在本文使用的丙酸衍生物中，特别关注布洛芬、萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、舒洛芬、芬布芬和氟洛芬。在乙酸衍生物中，示例性化合物包括托美丁钠、佐美酸、舒林酸和吲哚美辛。在芬那酸衍生物中，示例性化合物包括甲芬那酸和甲氯灭酸钠。用于本发明的示例性联苯基羧酸衍生物包括二氟尼柳和氟苯柳。示例性的昔康类包括吡罗昔康、舒多昔康和伊索昔康。示例性的Cox-2抑制剂包括塞来考昔、罗非考昔、美洛昔康和尼美舒利。 在上述非留体抗炎药中，在实施本发明的示例性实施方案时，布洛芬是示例性的。
至于本发明的组合物中非留体抗炎药的剂量，尽管具体剂量取决于患者的年龄和体重、症状的严重度、副作用的发生率等而不同，但对于人体而言，NSAID的典型有效止痛量是约200-1000mg 二氟尼柳，约50-200mg佐美酸钠，约100_800mg布洛芬，更优选600mg布洛芬，约250-1000mg萘普生，约50_200mg氟比洛芬，约100_400mg非诺洛芬，约20_40mg批罗昔康，约250-500mg甲灭酸，约200-800mg芬布芬或约50_100mg酮洛芬；但是，如果需要或必要，可以使用更多或更少量。与治疗和过敏或感冒有关的鼻症状一起使用的术语“抗组胺剂” 一般是指组胺H1 受体拮抗剂。很多化学物质已知具有组胺H1受体拮抗活性。很多有用的化合物可以分类为乙醇胺类、乙二胺类、烷基胺类、吩噻嗪类或哌啶类。代表性的H1受体拮抗剂包括但不限于阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克力嗪、 卡瑞斯汀、赛庚啶、卡比沙明、脱羧乙氧基氯雷他定(也称SCH-34117)、地氯雷他定、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安色林、诺柏斯汀、美克洛嗪、去甲阿司咪唑、哌香豆司特、美吡拉敏、异丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、阿利马嗪和曲普利啶。通过已知方法，包括对分离的豚鼠回肠的组胺的收缩反应的特异性阻断，很容易即可通过已知方法评价其他化合物对H1受体的活性。本发明特别关注氯苯那敏。根据需要，氯苯那敏的成人常用剂量是根据需要每4-6 小时口服％ig，每天最多2%ig。氯苯那敏的一般儿科剂量是每4-6小时口服ang，每天最多 12mgo优选的盐是马来酸氯苯那敏。因此根据本发明，根据需要，成人常用剂量降低至:3mg， 或者进一步降到ang，每4-6小时口服，每天最多12-18mg。类似地，在本发明的实施方案中， 儿科剂量是每4-6小时口服1. 5mg或lmg，每天最多6_9mg。在另一个实施方案中，本发明允许将儿科剂量的氯苯那敏与成人剂量的NSAID例如布洛芬联合
本发明的药物组合物和使用方法中使用的减充血剂包括但不限于，伪麻黄碱、去氧肾上腺素、苯丙醇胺。本领域技术人员知道很多其他适当的减充血剂和它们的许可剂量。本文特别关注的是伪麻黄碱和去氧肾上腺素。伪麻黄碱的成人常用剂量是每4-6 小时60mg，至多每天MOmg。伪麻黄碱的儿科常用剂量是2_5岁患者每6小时15mg，每天最多60mg，6-12岁患者每6小时30mg，每天最多120mg。因此，在实施本发明的具体实施方案中，成人剂量可以降低至每4-6小时45或30mg，每天最多120_180mg，儿科剂量可以降低至每6小时约11或7. 5mg，每天最多30-45mg。由上文显而易见地，本发明关注给成人施用双倍儿科剂量和正常成人剂量的NSAID。镇咳药作用于大脑以抑制咳嗽反射。这种咳嗽抑制剂用于缓解持续的干咳。最常用的药物是右美沙芬(一种NMDA受体拮抗剂)、可待因和福尔可定(都是阿片类)。但是， 本领域技术人员将会理解，有很多其他公知的和常用的镇咳药可以使用。本发明任选涉及镇咳药的使用。镇咳药可以以小于或等于许可剂量的75%的量使用。本发明的组合物配制成固体单一剂型，例如片剂、胶囊、药囊、含锭(trochet)等。 固体化合物典型地是口服的。本发明示例性的组合物是固体剂型，例如大块粉末、片剂、囊片、糖衣片、胶囊、药囊、颗粒和适合口服的任何其他剂型。对于本说明书和附属的权利要求的目的而言，术语 “片剂”相当于是指片剂、囊片或适合口服的任何其他剂型。
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也关注包含在本发明的组合物中的一种或多种非药学活性赋形剂。它们包括但不限于，控释齐 、稀释齐 、粘合剂、崩解齐 、表面活性剂、助流齐 、润滑齐 、着色齐 、涂层物质、表面活性剂和很多其他对最终固体剂型产品提供不同性质的原料。控释剂常作为赋形剂包含于药物制剂中。这种持续释放剂优选取代的纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)促使药物活性成分从制剂中延迟释放，以使该制剂可以较不经常地施用于患者，例如每日一次。其优选以允许形成活性成分从其中逐渐释放的凝胶基质的量存在。此外，本文所关注的组合物可以包含其他的持续释放剂，优选与水接触即溶胀的那些，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、其他纤维素醚和酯例如甲基纤维素、甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉、预凝胶淀粉、聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、微晶纤维素、葡聚糖或其混合物。一般而言，控释剂以最终组合物的约0. 5% -约50%重量的量存在，更特别地，以最终组合物的约10% -约30%重量的量存在。粘合剂是用于为粉末物质提供粘合性质的试剂。粘合剂给予片剂粘合性，确保片剂在压片后保持完整，并通过形成具有所需硬度和大小的颗粒来改善自由流动性。适当的粘合剂物质包括但不限于，淀粉(包括玉米淀粉和预胶化淀粉)、明胶、糖类(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨糖醇)、聚乙二醇、蜡类、天然和合成胶，例如阿拉伯胶、黄蓍胶、海藻酸钠、纤维素例如微晶纤维素和合成聚合物例如聚甲基丙烯酸酯和聚乙烯吡咯烷酮。润滑剂在片剂制备中具有很多功能。它们预防片剂物质粘附到模具和冲压机表面，减少微粒间摩擦，促使片剂从模具腔中弹出并可以改善片剂制粒的流动速率。适当的润滑剂的例子包括但不限于，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯、滑石、月桂硫酸钠、硬脂基富马酸钠、聚乙二醇或其混合物。一般而言，润滑剂以最终组合物的约 0. 25% -约5%重量的量存在，更特别地，以最终组合物的约0. 5-约1. 5%重量的量存在。崩解剂是指确保加入到片剂中以促使施用后破裂或崩解的一种或多种物质的混合物。用作崩解剂的物质在化学上分类为淀粉类、粘土、纤维素类、海藻酸盐类、胶类和交联聚合物。适当的崩解剂的例子包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、硅酸铝镁、胶体二氧化硅、甲基纤维素、琼脂、膨润土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘果肉、羧甲基纤维素、微晶纤维素或其混合物。一般而言，崩解剂以最终组合物的0%-约30%重量的量存在， 更特别地，为最终组合物的约0% -约15%重量。助流剂是改善粉末混合物的流动性的物质。助流剂的例子包括但不限于，胶体二氧化硅、滑石或其混合物。一般而言，助流剂以最终组合物的约0. -约10%重量的量存在，更特别地，以最终组合物的5约0. -约5%重量的量存在。吸附剂可以是，例如胶体二氧化硅、微晶纤维素、硅酸钙或其混合物。一般而言， 吸附剂以最终组合物的约0. 05% -约42%重量的量存在，更特别地，以最终组合物的约 0. 05% -约37%重量的量存在。如果需要，可以在本发明的制剂中包含常用于药物制剂的其他成分，例如稀释剂、 稳定剂和抗粘附剂。任选成分包括本领域公知的着色剂和调味剂。本发明中所述的药物组合物可以配制成以持续释放方式释放活性成分。这些组分的剂型包括了各种制剂。通过下列实施例进一步描述本发明，所述实施例并不是意欲以任何方式限制所要实施例下列实施方案证明了本发明的优点。为了研究方法的作用，通过湿法制粒(WG)、滚压(RC)和直接压片(DC)制备小规模的实验室批次的单片原型。为了研究聚合物的作用，评价不同粘度级别(K100LV和K4M)和水平的羟丙基甲基纤维素(20和25%HPMC)的基质。以下具体实施例中使用的预混合制剂参见表1。表1 实施例中使用的预混合制品预混合批次A :20% HPMCdOO 0 K100LV K4M)
权利要求
1.一种固体剂型组合物，其包含至少一种药学活性成分和至少一种控释剂，其中至少一种药学活性成分的突释曲线是由所述控释剂的表观粘度调节的，并且其中至少一种药学活性成分是由湿法制粒加工的。
2.一种制备固体剂型组合物的方法，所述组合物包含至少一种药学活性成分和至少一种控释剂，其中至少一种药学活性成分的突释曲线是由所述控释剂的表观粘度调节的，并且其中至少一种药学活性成分是由湿法制粒加工的。
3.—种固体剂型组合物，其包含至少一种药学活性成分和至少一种控释剂，其中所述控释剂的表观粘度是100-100，000厘泊，并且其中至少一种药学活性成分是由湿法制粒加工的。
4.权利要求3的固体剂型组合物，其中所述至少一种药学活性成分是布洛芬。
5.权利要求3的固体剂型组合物，其中所述至少一种控释剂是羟丙基甲基纤维素。
6.权利要求3的固体剂型组合物，其中所述至少一种控释剂是羟丙基甲基纤维素，并且所述至少一种药学活性成分是布洛芬。
7.一种制备权利要求2的固体剂型组合物的方法，其中所述至少一种药学活性成分是布洛芬。
8.一种制备权利要求2的固体剂型组合物的方法，其中所述至少一种控释剂是羟丙基甲基纤维素。
9.一种制备权利要求2的固体剂型组合物的方法，其中所述至少一种控释剂是羟丙基甲基纤维素，并且所述至少一种药学活性成分是布洛芬。
全文摘要
公开了一种固体剂型组合物，包含至少一种药学活性成分和至少一种控释剂，以及公开了制备所述组合物的方法。所述组合物中至少一种药学活性成分的突释曲线是由所述控释剂的表观粘度调节的，并且其中至少一种药学活性成分是由湿法制粒加工的。
文档编号A61K31/192GK102458375SQ201080030151
公开日2012年5月16日 申请日期2010年5月13日 优先权日2009年5月13日
发明者K·金特, P·拉姆齐 申请人:惠氏有限责任公司