专利名称：包含托特罗定的透皮组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种包含托特罗定的改善储存稳定性的透皮组合物。
背景技术：
膀胱过度活动症是由一系列如尿频、尿急和尿失禁症状所定义的泌尿病症。尿频是指人每天小便超过8次的一种病症。甚至在小便后仍可能保持排尿的冲动。尿急是指突然强烈的排尿冲动，其很少或者根本没有机会推迟排尿。尿失禁是指与尿急相关的非自主的小便。据估计，全球已有超过5千万的人患有膀胱过度活动症和在40岁或更年长的人群中占22%。虽然膀胱过度活动症在所有年龄段的男女中都发生，但它在妇女中发生更为频繁。它往往伴有逼尿肌的频繁收缩，逼尿肌是膀胱的平滑肌。也就是说，由于膀胱肌肉比正常或必需的更频繁的收缩，虽然膀胱没有被充满，患者感到突然的、紧迫的小便冲动。其原因大多是未知的。在一些患者中，从大脑到膀胱的信号可能有问题的。由外科手术或分娩所引起的神经损伤可能也是原因。一些男性患者患有与前列腺增生相关的膀胱过度活动症的疾病。由于导致睡眠不足、工作效率降低、避免性生活、抑郁和关于疾病知识的缺乏和羞耻所引起的人际关系的缺乏，膀胱过度活动症显著影响了生活质量。根据关于生活质量 (SF-36调查问卷)的研究，膀胱过度活动症比如糖尿病和高血压的慢性疾病对生活质量有更恶劣的影响。因此，开发能够改善个人生活质量的新型药物组合物是必需的。US专利No. 5，382，600公开了(取代的)3，3_ 二苯丙胺治疗膀胱过度活动症是有效的。特别是，该专利教导托特罗定，含有式2-[(lR)-3-( 二异丙胺)-1-苯丙基)]-4_甲基苯酚的N，N- 二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺化合物是有效的。US专利No. 6，517，864公开了托特罗定的透皮给药用于治疗膀胱过度活动症是有效的。特别是，该专利教导由于高效能和半衰期短，托特罗定用于透皮给药是有益的，以及由于更稳定的血药浓度可能获得对膀胱过度活动症更好的治疗效果。托特罗定以酒石酸盐形式作为一种口服给药药物在目前市场上销售，商品名 Detrol0虽然托特罗定的游离碱形式最适于透皮给药，但它降低了稳定性。发明简介技术问题本发明的发明人通过付出努力而开发出一种新的药物递送系统，其能够确保托特罗定的药学稳定性和通过改进适应性而改善患者的生活质量。因此，他们开发了一种包含作为稳定剂的特定抗氧化剂和具有优越稳定性的透皮组合物，并且完成了本发明。因此，本发明的目的是提供一种包含托特罗定的具有优越稳定性的透皮组合物。问题解决方案为了完成上述目的，本发明提供一种包含托特罗定的透皮组合物，其包含作为稳定剂的抗氧化剂，并可以被储存很长一段时间。
发明的有益效果根据本发明的用于透皮给药的，包含作为稳定剂的抗氧化剂的组合物，可以被储存很长一段时间。用于执行本发明的最佳模式在下文中，本发明的方案将被详细描述。为了理解为什么托特罗定是不稳定的，在酸、碱、氧化和加热的压力条件下进行降解测试。托特罗定的大部分降解物质是在苛刻的氧化条件下产生的。因此，为了确保在苛刻氧化条件下的稳定性，使用能够确保托特罗定的稳定性和满足透皮制剂的制备工艺的抗氧化剂。优选的该抗氧化剂是一种或多种选自有机酸及其衍生物，氨基酸和衍生物，和金属硫醇盐。作为抗氧化剂的有机酸可以选自，例如，甲酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、乙酸、棕榈酸、酒石酸、抗坏血酸、尿酸、磺酸、亚磺酸、天门冬酸、柠檬酸、异柠檬酸、α -酮戊二酸和谷氨酸等。作为抗氧化剂的氨基酸可以选自，例如，谷氨酸、天门冬酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸和胱氨酸。作为抗氧化剂的有机酸衍生物可以选自，例如，谷氨酸钠、抗坏血酸衍生物如抗坏血酸2-磷酸、抗坏血酸2-葡萄糖苷、抗坏血酸6-棕榈酸酯、抗坏血酸2-磷酸-6-棕榈酸酯、抗坏血酸2-磷酸-6-己基癸酸酯和抗坏血酸2-磷酸-6-硬脂酸酯，及其盐类。作为抗氧化剂的氨基酸衍生物可以是，例如，半胱氨酸盐酸盐。并且，作为抗氧化剂的金属硫醇盐可以是，例如，硫代硫酸钠、硫代硫酸钾、硫代硫酸镁等。在本发明中，抗氧化剂以按重量计1至40份，优选的是按重量计2至30份，较优选的是按重量计5至25份，最优选的是按重量计7至20份而应用，以托特罗定的重量为100 份的基准。托特罗定可以是任意形式，包含游离碱和酸加成盐。考虑到药物的透皮吸收率，游离碱是优选的。根据本发明，透皮组合物可以被制备成制剂，如贴片、液体、软膏、凝胶，或根据本领域常规制备方法的制剂。贴片制剂是优选的。在本发明中，协助促进透皮吸收率的各种辅料和促进粘贴到皮肤上的各种胶粘剂可以被用作该贴片的基质。当制备贴片时用于溶解药物的溶剂可以是乙酸乙酯、乙醇、丙二醇等，以托特罗定按重量计为100份时，可以用按重量计以50至500份的溶剂。可以被用于制备根据本发明的透皮组合物为贴片的胶粘剂聚合物可以是药用的水基型或有机溶剂型压敏胶粘剂(PSA)。优选的，一种或多种如丙烯酸酯聚合物、醋酸乙烯酯-丙烯酸酯共聚物的丙烯酸基胶粘剂，如聚异丁烯、聚苯乙烯、聚丁二烯或其共聚物的合成橡胶，天然橡胶，硅酮胶粘剂等。优选的，以托特罗定的按重量为100份的基准，该胶粘剂聚合物以按重量计100至2000份的量存在。如果使用的该胶粘剂按重量计低于100份，添加的组分不能形成勻相，因此导致应用困难、含量不均勻、粘附性下降等。同时，如果以按重量计超过2000份应用，药物及其它添加物的相对含量下降，从而导致药物吸收度显著下降。根据本发明的组合物的给药剂量可以依据患者的年龄、体重、性别和身体状况、给药途径、疾病的严重程度等而变化。用于如尿频、尿急和尿失禁的膀胱过度活动症的托特罗定的口服剂量是ang，每日2次。用于发明的模型现在描述实施例和实验。下面的实施例和实验是仅用于说明目的，并不意欲限制本发明的范围。参考实施例1 在酸性/碱性/氧化条件下，托特罗定的压力降解测试托特罗定的游离碱QOmg)分别加入到3个IOOmL烧瓶中。然后向每个上述烧瓶中各自加入0. IM HCl (5mL), 0. IM NaOH (5mL)和0· 3% H2O2溶液(5mL)，添加甲醇至最终体积为20mL并进行超声提取10分钟。每份样品在室温下放置M小时，托特罗定的降解物质用HPLC定量分析如下。[分析方法]一测试液托特罗定(-0. 5mg/mL)一流动相45 55的磷酸二氢铵和甲醇的混合溶液，pH 7.0-HPLC 条件检测器 220nm,柱子 0DS3C-18[表 1]在酸性/械性/氧化条件下，托特罗定降解物质的峰面积比率
权利要求
1.包含托特罗定的透皮组合物，其包含一种或多种稳定剂，其选自有机酸、氨基酸及其衍生物和金属硫醇盐。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中有机酸选自甲酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、乙酸、棕榈酸、酒石酸、抗坏血酸、尿酸、磺酸、亚磺酸、天门冬酸、柠檬酸、异柠檬酸、α -酮戊二酸和谷氨酸。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中氨基酸选自谷氨酸、天门冬酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸和胱氨酸。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中金属硫醇盐选自硫代硫酸钠、硫代硫酸钾和硫代硫酸镁。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中以托特罗定的重量为100份的基准，包含按重量计1至40份的量的稳定剂。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其被制成凝胶或贴片。
全文摘要
公开了一种包含托特罗定的改善储存稳定性的透皮组合物。该包含托特罗定的透皮组合物包含用于稳定托特罗定的抗氧化剂，可以被储存很长一段时间。
文档编号A61K9/70GK102470110SQ201080029657
公开日2012年5月23日 申请日期2010年5月27日 优先权日2009年6月29日
发明者吴畯教, 崔源宰, 朴如瞋, 黄用渊 申请人:Sk化学株式会社