专利名称：季铵盐化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有β 2肾上腺素能受体激动剂活性和蕈毒碱受体拮抗剂活性的新型化合物。本发明还涉及含有这种化合物的药学性组合物、用于制备这种组合物的步骤和中间体，以及为了治疗肺病而使用这种化合物的方法。
背景技术：
在慢性肺病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD))的治疗中，通常可使用支气管扩张药。广泛使用的支气管扩张药有β 2肾上腺素能受体(肾上腺素受体)激动剂(例如沙丁胺醇、福莫特罗和沙美特罗)和蕈毒碱受体拮抗剂(抗胆碱作用性化合物(例如异丙托铵 (ipratropium)和噻托铵(tiotropium)))，这些化合物主要通过吸入来给药。本技术领域公知出于治疗慢性肺病、特别是治疗COPD的目的，而将β2肾上腺素能受体激动剂和蕈毒碱受体拮抗剂组合来给药，这与将各个药物单独给予的情况相比，效果更高。但是，支气管扩张药多作为吸入剂来使用，因此当欲给予2种药剂时，用分别配合了各药剂的2个吸入用装置来给药，这使服用变得繁杂，或变得困难。另外，当在1个吸入用装置中配合2种药物时，有期望的处方配合有所不同的情况，另外，有由于药物彼此之间的化学或物理性作用，而难以稳定地配合为药剂的情况。另一方面，对于具有β 2肾上腺素能受体激动剂活性和蕈毒碱受体拮抗剂活性这两者的化合物，其是单一分子，同时通过2种不同的作用方式而产生支气管扩张作用。通过使药物为具有2种作用的单一分子，可以消除上述的不利。进一步地，通过成为单一分子，易于与其它治疗剂一起开立处方而制作3剂治疗(3剤治療)的组合(triple therapy combination)，从而对于接受治疗的患者是有益的。在药理学方面，在被给药的肺组织中， 2种作用基于单一分子的药代动力学，因此可使这2种作用同步来表现。进一步地，通过结构设计而赋予由两种药剂的并用或它们的合剂所不能实现的药代动力学特性，由此可以减轻副作用。在这样的单一分子中具有2种作用的化合物在例如专利文献1 6等中均有报告。但是，这些化合物与本发明中公开的化合物在结构上明显不同。专利文献1国际公开第2004/007426号专利文献2国际公开第2004/089892号专利文献3国际公开第2004/106333号专利文献4国际公开第2008/096127号专利文献5国际公开第2007/107828号专利文献6国际公开第2009/098448号。
发明内容
本发明的目的在于提供具有β 2肾上腺素能受体激动剂活性和蕈毒碱受体拮抗剂活性这两者的季铵盐化合物。本发明人等为了实现上述目的而进行了努力研究，结果发现具有β2肾上腺素能受体激动剂活性和蕈毒碱受体拮抗剂活性这两者的新型的季铵盐化合物，从而完成本发明。S卩，本发明如下所述。(1)由通式(I)表示的季铵盐化合物或其药学上可接受的盐，化1
权利要求
1.由通式(I)表示的季铵盐化合物或其药学上可接受的盐，化1
2.如权利要求1所述的季铵盐化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2、X和A1是下述(i) (iv)中的任一者，(i)R2表示单键、(碳原子被1个氧原子取代的)Cl C4亚烷基、未取代的Cl C8亚烷基、或未取代的-O-Cl C4亚烷基；X表示-0- ；A1表示单键或未取代的亚苯基；(ii)R2表示未取代的Cl C4亚烷基、未取代的C2 C4亚烯基、或未取代的-O-Cl C4的亚烷基；X表示-CONR3- ；A1表示单键、未取代的亚苯基、未取代的Cl C4亚烷基-未取代的亚苯基、或未取代的C6 C8的环亚烷基；(iii)R2表示未取代的Cl C4亚烷基；X表示-NR3CO-或-NR3C0_CH2_0- ；A1表示未取代的亚苯基；(Iv)R2^xa1表示单键。
3.如权利要求1所述的季铵盐化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2>X、A1、和R4是下述(V) (XViii)中的任一者，(V) R2表示单键；X表示-O- ；A1表示单键；R4表示未取代的Cl ClO亚烷基； (Vi)R2表示(未取代或碳原子被1个氧原子取代的)Cl C8亚烷基；X表示-0- ；A1表示单键；R4表示未取代的Cl ClO亚烷基；(vii)R2表示未取代的Cl C8亚烷基；X表示-0-；A1表示未取代的亚苯基-；R4表示未取代的Cl C4亚烷基；(viii)R2表示-0-未取代的Cl C4亚烷基；X表示-0- ；A1表示未取代的亚苯基；R4 表示未取代的Cl C4亚烷基；(ix)R2表示未取代的Cl C4亚烷基；X表示-CONR3- ；A1表示单键；R4表示未取代的 Cl C8亚烷基；(χ) R2表示未取代的Cl C4亚烷基；X表示-CONR3- ；A1表示未取代的Cl C4亚烷基-未取代的亚苯基；R4表示未取代的Cl C4亚烷基；(Xi)R2表示未取代的Cl C4亚烷基；X表示-CONR3- ；A1表示未取代的C6 C8环亚烷基；R4表示未取代的Cl C4亚烷基；(xii)R2表示未取代的Cl C4亚烷基；X表示-CONR3- ；A1表示未取代的亚苯基；R4表示未取代的Cl C4亚烷基；(Xiii)R2表示未取代的-O-Cl C4亚烷基；X表示-CONR3- ；A1表示未取代的亚苯基； R4表示未取代的Cl C4亚烷基；(xiv)R2表示未取代的C2 C4亚烯基；X表示-CONR3- ；A1表示未取代的亚苯基；R4表示未取代的Cl C4亚烷基；(Xv)R2表示未取代的C2 C4亚烯基；X表示-CONR3- ；A1表示未取代的Cl C4亚烷基-未取代的亚苯基；R4表示未取代的Cl C4亚烷基；(xvi)R2表示未取代的Cl C4亚烷基；X表示-NR3CO-；A1表示未取代的亚苯基；R4表示未取代的Cl C4亚烷基；(xvii)R2表示未取代的Cl C4亚烷基；X表示-NR3C0-CH2_0- ；A1表示未取代的亚苯基；R4表示未取代的Cl C4亚烷基；(xviii)R2表示单键；X表示单键；A1表示单键；R4表示未取代的Cl C8亚烷基。
4.如权利要求1所述的季铵盐化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是(未取代或碳原子被1个氧原子取代的)Cl C6亚烷基、或未取代的-O-Cl C4亚烷基；X 是-
5.如权利要求1所述的季铵盐化合物或其药学上可接受的盐，其中， R2是未取代的Cl C6亚烷基；X 是-CONR3-；A1是未取代或被选自卤原子、羟基、未取代的Cl C4烷基、未取代的Cl C4烷氧基和三卤代甲基中的1 4个取代基取代的(亚苯基或亚萘基)；和 R4是未取代的Cl C6亚烷基。
6.如权利要求1所述的季铵盐化合物或其药学上可接受的盐，其中， R2是未取代的Cl C6亚烷基；X 是-CONH-；A1是未取代或被选自卤素和甲氧基中的1 2个取代基取代的亚苯基；和 R4是未取代的Cl C6亚烷基。
7.如权利要求1 6中任一项所述的季铵盐化合物或其药学上可接受的盐，其中， R1表示氢原子，a表示整数0。
8.如权利要求7所述的季铵盐化合物或其药学上可接受的盐，其中，Q是用化4R6 R7\ /N(R5Im- 一 / \m VnJ ) η ———表示的基团，R6和R7分别独立地表示甲基或苯氧基乙基， η表示整数1， m表示整数0。
9.如权利要求7所述的季铵盐化合物或其药学上可接受的盐，其中， Q是用化5
10.如权利要求1 9中任一项所述的季铵盐化合物或其药学上可接受的盐，其中， Y是
11.药物组合物，其含有权利要求1 10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
12.具有β2肾上腺素能受体激动剂活性和蕈毒碱受体拮抗剂活性的药物组合物，其含有权利要求1 10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
13.肺病的预防剂或治疗剂，其含有权利要求1 10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
14.如权利要求13所述的含有化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的预防剂或治疗剂，其中，上述肺病是慢性阻塞性肺病或哮喘。
全文摘要
本发明是具有β2肾上腺素能受体激动剂活性和蕈毒碱受体拮抗剂活性的、由式(I)表示的化合物或其盐，其中，R1H，C1～8烷基；R4C1～10亚烷基；R2单键、(取代)C1～8亚烷基、C2～4亚烯基、OC1～4亚烷基；X单键，O，CONR3，NR3CO，NR3COCH2O<R3:H，C1～8烷基>；A1:单键，(取代)C6～10亚芳基等；R8－9X，CN，C1～6烷基等；a，b0～3；W-阴离子<R6-7:(取代)C1～6烷基；(取代)C8～10苯氧基烷基；n0～2；m0～3；R5(取代)C1～6烷基(其中，R5－8的两者可以形成环结构)>。化1Y:Q:
文档编号A61P11/06GK102459231SQ201080029330
公开日2012年5月16日 申请日期2010年4月27日 优先权日2009年4月30日
发明者三津山悦子, 五十岚淳二, 原崇行, 山村聪, 杉山浩通, 濑川圭, 野村城司 申请人:帝人制药株式会社