螺环哌嗪季铵盐类化合物lxm-10-m在制备抗炎药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体涉及螺环哌嗪季铵盐类化合物LXM-10-M在制备抗炎 药物方面的用途。
【背景技术】
[0002] 螺环哌嗪季铵盐类化合物是由北京大学化学生物学系李润涛老师的课题组，在季 铵盐类烟碱受体激动剂1，1-二甲基-4-苯基哌嗪碘化物（DMPP)的结构上进行改造后而合 成的一类化合物。目前已有报道，螺环哌嗪季铵盐类化合物在镇痛活性方面的研究，且此类 药物无成瘾性（参见：Yue，C. Q.，Ye，J.，Li, C. L.，Li, R. T.，Sun，Q.，2007. Antinociceptive effects of the novel spirocyclopiperazinium salt compound LXM-IOin mice. Pharmacol Biochem Behav86,643-650)，另外还报道了此类化合物的镇痛机制可能与激 动胆碱能受体有关（参见：Zhao, X.，Ye，J.，Sun，Q.，Xiong，Y.，Li, R.，Jiang，Y. ,2011-Ant inociceptive effect of spirocyclopiperazinium salt compound LXM-15via activating peripheral alpha7nAChR and M4mAChR in mice.Neuropharmacology60, 446-452) 〇
[0003] 胆碱能抗炎通路（cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP)是近年来新发 现的一条存在于中枢神经系统与免疫系统之间，由迷走神经及其递质乙酰胆碱介导的拮抗 炎性反应下行的调节通路，对抗过度炎症反应。在胆碱能抗炎通路中，Ct 7烟碱型乙酰胆碱 受体是介导其抗炎作用的关键分子。α 7烟碱型乙酰胆碱受体激活后能抑制许多炎症因子 的产生，如TNF- a，IL-I β，IL-6等。α 7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂是治疗急慢性炎症的 一个研究热点。螺环哌嗪季铵盐类化合物LXM-10-M在抗炎方面的用途目前尚无人报道。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供螺环哌嗪季铵盐类化合物LXM-10-M在制备抗炎药物方面的 用途。
[0005] 本发明所研究的LXM-10-M的化学结构如下，通过从季铵盐类烟碱受体激动剂 DMPP的结构上进行改造、分离、纯化制备得到：
[0006] LXM-10-M ：
[0007]
[0008] 本发明通过二甲苯诱导的小鼠耳肿胀实验和角叉菜胶诱导的小鼠足肿胀实验，首 次发现了 LXM-10-M具有抗炎作用，能用于未来制备抗炎药物。
【具体实施方式】
[0009] 下面结合实施例对本发明作进一步的描述：
[0010] 实验例=LXM-IO-M对二甲苯诱导小鼠耳肿胀和角叉菜胶诱导小鼠足肿胀的影响
[0011] 1 材料
[0012] 1.1 动物
[0013] ICR小鼠，体重18g~22g，雌雄各半；由北京大学实验动物部提供（许可证号： SCXK(京）2011-0012)。动物饲养于标准环境：温度（23±1) °C，相对湿度（55±5) %，明暗 周期12h/12h，标准颗粒饲料喂养。
[0014] I·2 试剂
[0015] 螺环哌嗪季铵盐类化合物LXM-10-M，由北京大学化学生物学系合成提供；阿斯匹 林肠溶片（北京曙光药业有限责任公司，批号：120505);醋酸地塞米松片（浙江据仙制药 股份有限公司批号：08111311);二甲苯（北京化工厂，批号：20061208);角叉菜胶（美国 sigma adlrich 公司）。
[0016] 1.3 仪器
[0017] 自制打孔器（直径6mm)，YLS-7B足趾容积测量仪，山东省医学科学院设备站。
[0018] 2 方法
[0019] 2. 1二甲苯致小鼠耳肿胀试验
[0020] ICR小鼠，雌雄各半，随机分3组，每组10只。设溶媒对照组（蒸馏水，i.g.);地 塞米松对照组（Dex，2mg/kg，i. g.);化合物LXM-10-M组（0. 4mg/kg，i. g.)。所有药物临用 前用蒸馏水溶解，按〇. lml/lOg灌胃给药。给药后I. 5h，于小鼠右耳内外测均匀涂抹30uL 二甲苯致炎，30min后剪下小鼠左右耳，用打孔器分别在左、右耳同一部位打下等大小的圆 形耳片，称重。按公式（1)计算炎症抑制率。
[0021] 炎症抑制率（％) =(溶媒对照组耳肿胀度-给药组耳肿胀度）/溶媒对照组耳肿 胀度 X 100 % (1)
[0022]
[0023] 2. 2角叉菜胶致小鼠足肿胀试验
[0024] 将小鼠固定于特质的固定器内，双后足外露，试验前用记号笔于小鼠踝关节处画 线，作为足跖容积测量的标志。造模前30min，测右后足足跖容积作为基础容积。将小鼠随机 分为3组，每组10只。设溶媒对照组（蒸馈水，i. g.);阿司匹林对照组（Aspirin, 300mg/kg， i. g.);化合物LXM-IO-M组（0. 4mg/kg，i. g.)。所有药物临用前用蒸馏水溶解，按0. lml/10g 灌胃给药。给药前于小鼠右后足跖皮下注射5 %的角叉菜胶生理盐溶液20uL，于注射后各 时间点I. 〇h，2. Oh，3. Oh，4. Oh测足跖容积。以注射角叉菜胶后足跖容积与注射前容积之差 (肿胀度）作为肿胀程度指标，抗炎作用强度以抑制率（％)表示，按公式（2)计算抑制率 (% )〇
[0025] 炎症抑制率（％) =(溶媒对照组足跖肿胀度-给药组足跖肿胀度）/溶媒对照组 足跖肿胀度X 100 % (2)
[0026] 3 结果
[0027] 3. 1化合物LXM-10-M对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响
[0028] (mean 土 S. E. Μ.，η = 10)
[0029]
[0030] w与空白对照组相比P < 0. 01
[0031 ] 3. 2化合物LXM-10-M对角叉菜胶致小鼠足肿胀的影响
[0032] (mean 土 S. E. Μ.，η = 10)
[0033]
[0034] **与空白对照组相比P < 0· 01。
【主权项】
1. 螺环哌嗪季铵盐类化合物LXM-10-M在制备抗炎药物方面的用途，其结构式如下：\2. 根据权利要求1所述化合物的抗炎应用，其特征在于所述药物为外周抗炎药物。3. 根据权利要求2所述化合物的抗炎应用，其特征在于可以用于治疗关节炎、肠炎、胃 炎、鼻炎、急性休克。4. 根据权利要求3所述化合物抗炎的应用，其特征在于可以用于口服、注射或外用给 药。5. 根据权利要求4所述化合物抗炎的应用，其特征在于，口服给药优选片剂、胶囊剂、 丸剂、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂，注射给药优选注射剂、冻干粉针，外用给药优选贴剂、洗 剂、凝胶剂、涂剂、软膏剂。
【专利摘要】本发明涉及螺环哌嗪季铵盐类化合物LXM-10-M在制备抗炎药物中的应用。通过实验研究，首次发现LXM-10-M具有体内抗炎作用。本发明所述化合物具有良好的抗炎作用，有利于未来制备抗炎药物。
【IPC分类】A61P19/02, A61P29/00, A61K31/5386, A61P11/02, A61P1/00, A61P1/04
【公开号】CN105012309
【申请号】CN201410151664
【发明人】叶加, 李润涛, 孙崎, 万丹
【申请人】北京大学
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2014年4月15日