朴莫伐明在制备防治颅脑损伤疾病药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物医药技术领域，具体地说是涉及一种化合物的新用途，更具体地 说是涉及朴莫伐明用于制备防治颅脑损伤疾病药物的新用途。
【背景技术】
[0002] 颅脑损伤是一种由于外力作用于头颅，引起颅骨骨折及脑损伤。颅脑损伤占全身 创伤致死率和致残率的第一位，成为儿童和中青年人群最主要的死亡原因。随着中国国民 经济和道路交通的快速发展，中国颅脑损伤的发生率也逐年上升，已成为中国严重的公共 卫生问题。
[0003] 颅脑损伤时，外力作用于头部所致的颅骨、脑膜、脑血管和脑组织的机械形变造成 神经组织和脑血管的损伤，表现为神经纤维的断裂和传出功能障碍，不同类型的神经细胞 功能障碍甚至细胞的死亡，并发生脑缺血、脑水肿、颅内压升高、血脑屏障通透性下降等病 理改变。临床上，通常使用激素、钙离子拮抗剂以及其他的具有清除自由基、神经营养作用 的药物进行治疗。然而，这些药物特异性不强，治疗效果不佳，部分药物大剂量使用（如激 素、白蛋白）存在增加患者死亡率的风险。因此，寻找有效的颅脑损伤防治药物具有非常重 要的意义。
[0004] 朴莫伐明（purmorphamine)是是一个嘌呤衍生物，可促进人类和小鼠骨髓间充质 祖细胞向成骨细胞的分化；可显著增加人纹状体NSC细胞系（STR0C05)的神经元分化。迄 今为止尚未见朴莫伐明用于颅脑损伤的报道。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供朴莫伐明的新用途。
[0006] 本发明提供了朴莫伐明在制备防治颅脑损伤疾病药物中的应用。
[0007] 优选的，所述颅脑损伤为闭合性颅脑损伤及其后遗症，所述闭合性颅脑损伤包括 轻型闭合性颅脑损伤、中型闭合性颅脑损伤、重型闭合性颅脑损伤或特重型闭合性颅脑损 伤。
[0008] 本发明的朴莫伐明可以按常规药剂学制备成各种剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒 剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂或注射剂等。
[0009] 本发明的朴莫伐明可以采取口服或注射（包括静脉注射、静脉滴注、肌肉注射或 皮下注射等中的一种或多种）等中的一种或多种给药途径进行颅脑损伤疾病及其直接相 关疾病的预防、保护或治疗。
[0010] 所述朴莫伐明的每日有效剂量为〇.〇l-2mg/kg体重，该剂量是根据实验中大鼠用 量折算至人体用量得到。（黄继汉，黄晓晖，陈志扬，郑青山，孙瑞元，药理试验中动物间 和动物与人体间的等效剂量换算，中国临床药理学与治疗学，2004S印；9 (9) : 1069-1072)。 [0011] 本发明的有益效果在于本发明首次发现和证实了朴莫伐明能显著降低颅脑损伤 大鼠脑组织的含水量，减轻脑水肿的症状，改善脑血管的通透性。朴莫伐明保护作用强，而 且由于分子量小，易于通透血脑屏障，具有显著的脑通透性优势，在制备防治颅脑损伤疾病 中具有良好的应用前景。
【具体实施方式】
[0012] 实施例1:朴莫伐明的来源
[0013] 朴莫伐明的结构式如下：
[0014] (9-环己基-N-[4-(吗啉）苯基]-2-(1-萘酚基）-9H-嘌啉））
[0015]
[0016] 以上化合物由上海捌加壹医药科技有限公司提供，纯度在99%以上。
[0017] 实施例2 :朴莫伐明对颅脑损伤大鼠脑组织含水量的影响实验
[0018] 自由落体打击损伤法制作大鼠颅脑损伤模型是验证药物具有防治颅脑损伤作用 的经典动物实验（郭新荣，张耀，李娜，吴涛.动物颅脑损伤模型建立的研究进展.河南外 科学杂志.2013 ; 19 (I) :69-71.)，本法具有方法简单，条件较易控制，损伤机制单一，可靠 性和重复性较好，致伤程度一致，脑水肿性质与临床创伤性脑水肿相似，定量准确的优点， 因此用其验证朴莫伐明对实验性动物颅脑损伤的防治作用。
[0019] 1、动物
[0020] 健康雄性SD大鼠，体重200~250g，每组10只/笼群养，共分4组。购于上海斯莱 克实验动物有限责任公司，质量合格证号（动物合格证号：SCXK(沪）2007-0005)，饲养于清 洁级动物房，喂养条件包括标准饲料，PH2. 5~2. 8的酸化灭菌水，室温保持在（24±2) °C， 湿度50-60%，噪音85分贝以下，氨浓度20ppm以下。
[0021] 2、药物
[0022] 将实验大鼠进行分组：
[0023] 空白对照组：不制作颅脑损伤模型，给予与药物实验组等量的脂肪乳剂；
[0024] 模型组：制作颅脑损伤模型，给予与药物实验组等量的脂肪乳剂；
[0025] 低剂量组：制作卢页脑损伤模型，给予朴莫伐明0. 25mg/kg ;
[0026] 高剂量组：制作颉脑损伤模型，给予朴莫伐明lmg/kg。
[0027] 3、实验方法和结果
[0028] 实验大鼠灌胃给药朴莫伐明的脂肪乳剂两天，每天一次（模型组和空白对照组给 予药物实验组等量的脂肪乳剂，低剂量组给予朴莫伐明〇. 25mg/kg，高剂量组给予朴莫伐明 lmg/kg)，第二天给药后30分钟，进行自由落体打击损伤法制作卢页脑损伤模型，动物以12% 的水合三氯乙酸麻醉（350mg/kg，ip)，侧卧位固定于手术台上，使用50g破码从IOOcm高处 自由坠落打击大鼠脑部造成大鼠脑损伤。
[0029] 各组动物于脑损伤24小时后处死，取出脑组织，称量脑组织的质量（湿重），再将 脑组织置于95°C烤箱中烤干至恒重，称量脑组织的质量（干重），按照下列公式计算大鼠脑 组织含水量（％ )。
[0030] 大鼠脑组织含水量（％ )=(湿重一干重）/湿重X 100%。
[0031] 所有的数据均用表示，统计学分析采用t检验。
[0032] 结果显示，朴莫伐明〇· 25mg/kg和lmg/kg灌胃给药能降低颉脑损伤大鼠的脑 组织含水量，改善大鼠脑水肿的症状，其中lmg/kg灌胃与模型组相比具有显著性差异 (ρ〈0·05)，见表 1。
[0033] 表1实验各组大鼠的脑组织含水量的变化（$ 士 ^ )
[0034]
[0035] *ρ〈0· 05，#p〈0. 01，与模型组比较
[0036] 实施例3 :朴莫伐明对颅脑损伤大鼠血脑屏障的影响实验
[0037] 实验动物来源、饲养及分组情况同实施例2。
[0038] 实验大鼠灌胃给药朴莫伐明的脂肪乳剂两天，每天一次（模型组和空白对照组给 予药物实验组等量的脂肪乳剂，低剂量组给予朴莫伐明〇. 25mg/kg，高剂量组给予朴莫伐 明lmg/kg)，第二天给药后30分钟，进行自由落体打击损伤法制作颅脑损伤模型，动物以 12%的水合三氯乙酸麻醉（350mg/kg，ip),侧卧位固定于手术台上，使用50g破码从IOOcm 高处自由坠落打击大鼠脑部造成大鼠脑损伤。各组动物于脑损伤后24小时经尾静脉注射 2%伊文思蓝（21111/1^)，注射211后静脉注射3%戊巴比妥钠（3〇1^/1^)麻醉后，经右心室 灌注0. 9%肝素化生理盐水后，断头取脑组织，称取双侧大脑皮质湿重后置于甲酰胺溶液 (lml/lOOg脑组织）中，60°C孵育24h后，甲酰胺溶液呈现深浅不同的蓝色，脑组织呈现无色 透明状，以lOOOr/min离心5min，吸取上清液，紫外分光光度计法（632nm)测定上清液的吸 光度。
[0039] 结果显示，朴莫伐明〇· 25mg/kg和lmg/kg灌胃给药均能降低颉脑损伤大鼠的脑组 织中依文思蓝的含量，改善大鼠脑血管的通透性，其中〇. 25mg/kg灌胃与模型组相比具有 显著性差异（?〈〇.〇5)，11^/1^灌胃与模型组相比具有极显著性差异（?〈0.01)，见表2。
[0040] 表2实验各组大鼠脑组织中依文思蓝含量的变化（X 士^)
[0041]
[0042] *ρ〈0· 05，**ρ〈0· 01，与模型组比较
[0043] 上述实验结果表明，朴莫伐明对大鼠颅脑损伤具有明显的防治作用，能降低大鼠 的脑组织含水量，减轻脑水肿的症状，改善脑血管的通透性。因此，朴莫伐明可用于制备防 治颅脑损伤疾病药物
[0044] 以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无 需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术 人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的 技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
【主权项】
1. 朴吴伐明在制备防治颜脑损伤疾病药物中的应用。2. 如权利要求1所述的朴莫伐明在制备防治颅脑损伤疾病药物中的应用，其特征在于 所述颅脑损伤是闭合性颅脑损伤及其后遗症。3. 如权利要求2所述的朴莫伐明在制备防治颅脑损伤疾病药物中的应用，其特征在于 所述闭合性颅脑损伤包括轻型闭合性颅脑损伤、中型闭合性颅脑损伤、重型闭合性颅脑损 伤或特重型闭合性颅脑损伤。4. 如权利要求1所述的朴莫伐明在制备防治颅脑损伤疾病药物中的应用，其特征在于 所述药物的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂或注射剂。5. 如权利要求1-4任一项所述的朴莫伐明在制备防治颅脑损伤疾病药物中的应用，其 特征在于所述朴莫伐明的每日有效剂量为0. 〇l_2mg/kg体重。
【专利摘要】本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及朴莫伐明用于制备防治颅脑损伤疾病药物的新用途。本发明通过建立大鼠自由落体打击损伤法制作颅脑损伤模型的药理试验来验证朴莫伐明对于防治颅脑损伤的效果，结果显示，朴莫伐明能显著降低颅脑损伤大鼠脑组织的含水量，减轻脑水肿的症状，改善脑血管的通透性。朴莫伐明保护作用强，而且由于分子量小，易于通透血脑屏障，具有显著的脑通透性优势。因此，朴莫伐明具有在制备防治颅脑损伤药物中良好的应用前景。
【IPC分类】A61P7/10, A61K31/5377, A61P25/00
【公开号】CN105012308
【申请号】CN201410176184
【发明人】章越凡, 李铁军, 芮耀诚, 张恩德, 黄景华, 王习著
【申请人】上海捌加壹医药科技有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2014年4月29日