螺-羟吲哚mdm2拮抗剂的制作方法
【专利摘要】本文提供药物化学领域中的化合物、组合物和方法。本文提供的化合物和组合物涉及充当p53与MDM2之间的相互作用的拮抗剂的螺-羟吲哚，以及其作为治疗剂用于治疗癌症和其他疾病的用途。
【专利说明】螺-羟吲哚MDM2拮抗剂
[0001]相关申请的交叉参考
[0002]本申请要求于2011年5月11日提交的未决的美国临时专利申请N0.61/484，986的优先权，该临时专利申请的内容以引用的方式整体并入。
[0003]关于联邦政府赞助的研究或研发的声明
[0004]本发明是在政府支持下借助于由国立卫生研究院(National Institutes ofHealth, NIH)授予的CA121279来构成的。政府对本发明享有某些权利。
[0005]背景
[0006]侵袭性癌细 胞表型是多种遗传和表观遗传改变(epigenetic alteration)致使细胞内信号传导路径失调的结果(Ponder，Nature411:336 (2001))。癌细胞通常不能执行细胞凋亡程序，且认为由于正常细胞凋亡机制的缺陷引起的缺乏适当细胞凋亡是癌症的标志(Lowe等人，Carcinogenesis21:485(2000))。由于正常细胞凋亡机制的缺陷引起的癌细胞不能执行细胞凋亡程序，常常与对化学治疗、放射或免疫治疗诱导的细胞凋亡的抗性增加相关。不同来源的人癌症由于细胞凋亡缺陷引起的对于目前治疗方案的原发性或后天性抗性，是目前癌症治疗的主要问题(Lowe等人，Carcinogenesis21:485 (2000)；Nicholson, Nature407:810 (2000))。因此，目前和未来对设计和研发新分子靶点-特异性抗癌治疗以改善癌症患者的存活率和生活质量的努力必须包括特异性靶向癌细胞对细胞凋亡的抗性的策略。
[0007]p53肿瘤抑制因子对于控制细胞周期进程、衰老和细胞凋亡起着核心作用(Vogelstein 等人，Nature408:307 (2000) ；Goberdhan, Cancer Cell7:505 (2005))。MDM2 和p53是自身调节反馈回路的部分(Wu等人，Genes Dev.7:1126 (1993)) JDM2在转录中被p53和MDM2激活，其又通过至少三种机制抑制p53活性(Wu等人，Genes Dev.7:1126 (1993))。第一，MDM2蛋白直接结合p53反式激活结构域，从而抑制p53介导的反式激活。第二，MDM2蛋白含有核输出信号序列，并在结合至P53后诱导p53的核输出，从而阻止p53结合至靶向DNA。第三，MDM2蛋白为E3泛素连接酶，且在结合至p53后能够促进p53降解。
[0008]尽管在过去已经成功地设计了基于肽的MDM2的高亲和性抑制剂(Garcia-Echeverria等人，Med.Chem.43:3205 (2000)),但是因为这些抑制剂的细胞穿透性和体内生物利用度较差，它们并不是合适的治疗性分子。尽管制药工业付出大量的努力，但高通量筛选策略在鉴别有效的非肽小分子抑制剂方面收效甚微。因此，需要P53-MDM2相互作用的非肽药物样小分子抑制剂。P53和MDM2相互作用的结构基础已通过X射线结晶学确定(Kussie等人，Science274:948 (1996))。p53_MDM2相互作用的基于螺-轻吲哚的拮抗剂描述于美国专利号7, 759，383B2和7，737，174B2、美国专利申请公布号2011/0112052A2和美国申请号13/294,315中。
[0009]发明概述
[0010]在一个方面，本公开提供具有式I的螺-羟吲哚或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药:
[0011]
【权利要求】
1.一种具有式I的化合物或其药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式III:
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式VI:
4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式XVI:
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中:
E 为-NRffibRffic ； R2是任选被取代的芳基； R3a是卤基或C1-Cltl烷基； 俨是齒基或C1-Cltl烷基；或 R3a和R3b —起形成3-至9-元任选被取代的环烷基或3-至9-元任选被取代的杂环基； R26b为氢；以及 X和Y是ΝΗ。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a和R3b各自独立地为C1-Cltl烷基。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a和R3b一起形成4-至8-元任选被取代的环烷基或4-至8-元任选被取代的杂环基。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a和R3b—起形成6-元任选被取代的杂环基。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a和R3b—起形成任选被取代的哌啶或四氢吡喃。
10.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a和R3b—起形成4-至8-元任选被取代的环烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a和R3b—起形成未被取代的环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中: Rla和Rld各自为氢； Rlb选自氢和氟基；以及 Rlc；选自氟基和氯基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是任选被取代的具有式R2-1的芳基:
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是任选被取代的吡啶基。
15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式XXVI:
16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式XXVII:
17.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式XXVIII:
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2fk是任选被取代的烷基。
19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述任选被取代的烷基被任选被取代的环烷基取代。
20.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述任选被取代的烷基被任选被取代的杂芳基取代。
21.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2fk是芳烷基。
22.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2fk是任选被取代的环烷基。
23.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R26c；是羟基环烷基。
24.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述任选被取代的环烷基被至少一个-CO2H取代。
25.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R26c;选自:
26.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R26e是任选被取代的杂环基。
27.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2fk是任选被取代的芳基。
28.根据权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R26c；是任选被取代的苯基。
29.根据权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述任选被取代的苯基被至少一个-CO2H取代。
30.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2fk是任选被取代的杂芳基。
31.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R26e是任选被取代的吡啶基。
32.一种选自以下的化合物或其药学上可接受的盐:
33.一种选自以下的化合物或其药学上可接受的盐:
34.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中E是_0R26a。
35.根据权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R26a是氢。
36.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载剂。
37.一种治疗患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述患者患有过度增殖性疾病。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述过度增殖性疾病是癌症。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述癌症选自黑色素瘤、肺癌、肉瘤、结肠癌、前列腺癌、绒毛膜癌、乳癌、视网膜母细胞瘤、胃癌、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述癌症选自脂肪肉瘤和黑色素瘤。
41.一种试剂盒，其包含根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及关于向患有过度增殖性疾病的患者施用所述化合物的说明书。
42.根据权利要求41所述的试剂盒，其中所述过度增殖性疾病是癌症。
43.一种制备具有式XVI的化合物的方法:
44.根据权利要求43所述的方法，其中E是-0R26a。
45.根据权利要求43所述的方法，其中E为-NR26bR2'
46.根据权利要求43至45中任一项所述的方法，其中R3a和R3b—起形成3-至9-元任选被取代的环烷基。
【文档编号】C07D413/12GK103717605SQ201280033358
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2012年5月11日 优先权日:2011年5月11日
【发明者】王少萌, 孙威, A·阿硅拉, C·加西亚-埃切维里亚 申请人:密执安州立大学董事会, 萨诺费公司