专利名称：用于治疗外周循环疾病的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗外周循环疾病的药物组合物及其治疗方法。更具体地讲，本发明涉及一种用于治疗外周循环疾病的、含有异碳环素(isocarbacyclin)作为有效成分的药物组合物及其治疗方法。
体内的前列环素是一种主要在动脉内壁产生的局部激素，由于它具有强的生物活性，例如抑制血小板凝聚和舒张血管的活性，因而是一种调节机体功能的重要因子。它已经被试用作药物。(P.J.Lewis & J.O.Grady，“前列环素的临床药理学”，Raven出版，N.Y.，1981)。
然而，天然的前列环素分子中具有极易水解的烯醇醚键，易于在中性和酸性条件下灭活，因此，由于它的化学不稳定性而不能将其称之为适于药物的优选化合物。国内外已经对与天然前列环素具有相似生物活性的、化学稳定的合成前列环素衍生物进行了研究(参见R.C.Nickolson等，Medicinal Research Reviews，vol.5，1页，1985)。在这些化合物中，通过将前列环素的6，9位的氧原子用次甲基(-CH＝)取代并将5，6位的双键转变为单键所得到的异碳环素是一个在化学上极其稳定并且具有与天然前列环素相当的生物活性的衍生物。目前正在进行关于药物应用研究。
但是，由于它强的抑制血小板凝聚和扩张周围血管的作用，关于前列环素的临床应用的实验一直是将其试用于慢性动脉闭塞和其它血栓形成性疾病。已经报道了贝雷普罗(商品名)(“The Japanese Journal of Clinicaland Experimental Medcine”vol.67，574页，1990)、伊洛前列素(商品名)(The Japanese Journal of Clinical and Experimental Medcine”vol.68，1836页，1991)和其它的例子。然而，这些药物的活性成分(前列环素衍生物)在结构上不同于本发明的活性成分(异碳环素)。剂型也相差很多。
在另一方面，作为前列腺素衍生物的稳定了的脂质制剂，近年来出现了一种用于它的扩张血管的作用、抑制血小板凝聚的作用以及降低血压的作用等目的的、含有PGE1和PGA1的脂质乳剂。(参见日本未审查的专利公开58-222014，日本未审查的专利公开59-141518，和Ann.Rheum.Diseases，41 263(1982)；J.Pharm.Pharmcol.，35，398(1983))。该制备脂质制剂的技术还被应用于抗癌药物并提高了抗癌药物向靶器官的选择性的转运(参见日本未审查的专利公开59-122423)。然而，由于前列环素的化学性质不稳定而难于制备脂质乳剂。因此进行了制备异碳环素的脂质乳剂的尝试并发展了一种更为有效和稳定的、具有持续作用和靶向作用的制剂(参见日本未审查的专利公开61-289034)。
其它已知的例子是使用脂质乳剂形式的LipoPEG1治疗慢性动脉闭塞的用途(“The Japanese Journal of Clinical and ExperimentalMedicine”，vol.63，2423页，1986，“Cardioangiology”，vol.20，331页，1986)。
本发明的目的是提供一种用于治疗外周循环疾病的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供一种对治疗慢性动脉闭塞特别有效的药物组合物。
本发明的又一个目的是提供一种用于治疗外周循环疾病的药物组合物、该组合物含有具有特殊结构并且更安全的异碳环素衍生物，为脂质乳剂的形式。
本发明的其它目的及优点将通过以下解释变得清楚。
根据本发明，本发明的上述目的和优点首先通过一种用于治疗外周循环疾病的药物组合物来实现，组合物包括含有异碳环素的乳剂，异碳环素具有如下的分子式(1) 其中R1是氢原子或C1到C10烷基，R2是取代或未取代的C1到C13烷基、取代或未取代的C2到C13烯基或炔基、或取代或未取代的C3到C10环烷基，其量为0.2到1000μg/毫升组合物，0.05到0.5g植物油/毫升组合物，0.01到0.5g磷脂/克植物油，和水。
图1是使用本发明的脂质乳剂治疗慢性动脉闭塞患者时溃疡大小变化的图面说明；图2是使用本发明的脂质乳剂治疗患有月桂酸介导的外周动脉闭塞的大鼠时的效果的图面说明；图3是使用LipoPGE1治疗患有月桂酸介导的外周动脉闭塞的大鼠时的效果的图面说明；图4是本发明的脂质乳剂与LipoPGE1在治疗患有月桂酸介导的外周动脉闭塞的大鼠时的效果比较；图5是通过大鼠尾部坏疸模型评价本发明的脂质乳剂治疗外周循环疾病的效果的图面说明；图6是通过大鼠尾部坏疸模型对Lipo PGE1治疗外周循环疾病的效果的评价结果。
本发明中使用的异碳环素为以上分子式(1)所述。
在以上的分子式(1)中，R1是氢原子或C1到C10烷基。C1到C10烷基可以是直链的或支链的。可能提到的烷基是例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基、正辛基、正癸基。其中C1到C6烷基，特别是C1到C4烷基为优选。同样，其中的R1是氢原子或甲基为优选而甲基特别优选。
在分子式(1)中，R2是取代或未取代的C1到C13烷基、取代或未取代的C2到C13烯基或炔基、或取代或未取代的C3到C10环烷基。可以用C1到C13烷基、C2到C13烯基或炔基中的任何基团取代R2，但-R2优选是-CH2CH2R21或-CH2CH(CH3)R22。在此，R21和R22是取代或未取代的C1到C10烷基或取代或未取代的C2到C10烯基或炔基。
可能提到的R21和R22的未取代的C1到C10烷基是，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁-4-基、3-甲基丁-4-基、4-甲基丁-4-基、正己基、2-甲基戊-5-基、3-甲基戊-5-基、4-甲基戊-5-基、5-甲基戊-5-基、正庚基、2-甲基己-6-基、3-甲基己-6-基、4-甲基己-6-基、5-甲基己-6-基、6-甲基己-6-基等。
另外，可能提到的R21和R22的未取代的C2到C10烯基是，例如1-甲基乙烯基、乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基、烯丙基、甲基烯丙基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基、2-庚烯基、1-戊烯-2-基、3-甲基-1-丁烯-1-基、3-甲基-1-戊烯-1-基、4-甲基-1-戊烯-1-基、3-甲基-1-己烯-1-基、4-甲基-1-己烯-1-基、3-甲基-1-基、5-甲基-1-庚烯-1-基、3，3-二甲基-1-庚烯-1-基、2-戊烯-3-基、3-甲基-2-丁烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-己烯基、5-甲基-2-庚烯基、4，4-二甲基-2-己烯基、1-丁烯-4-基、2-甲基-1-丁烯-4-基、3-甲基-1-丁烯-4-基、2-戊烯-4-基、3-己烯基、3-庚烯基、3，3-二甲基-1-丁烯-4-基、1-戊烯-5-基、4-甲基-戊烯-5-基、4，4-二甲基-戊烯-5-基、3-甲基-戊烯-5-基、2-甲基-戊烯-5-基、2-己烯-6-基、2-甲基-2-己烯-6-基、5-甲基-2-己烯-6-基、5，5-二甲基-2-己烯-6-基、4-乙基-3-己烯基、4-甲基-3-己烯基、2-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-己烯基、5-甲基-3-己烯基、2-甲基-3-庚烯基、6-甲基-3-庚烯基、2，5-二甲基-2-己烯-6-基、2-甲基-2-庚烯-6-基、2，6-二甲基-2-庚烯-6-基、3-甲基-庚烯-7-基、3-乙基-庚烯-7-基、5-甲基-庚烯-7-基、6-甲基-庚烯-7-基、6，6-二甲基-庚烯-7-基等。
另外，可能提到的R21和R22的未取代的C2到C10炔基是，例如乙炔基、1-丙炔-3-基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、3-甲基-丁炔基、3，3-二甲基-丁炔基、3-甲基-戊炔基、3，3-二甲基-戊炔基、3-乙基-戊炔基、4-甲基-戊炔基、4，4-二甲基-戊炔基、3-甲基-己炔基、3，3-二甲基-己炔基、5-甲基-己炔基、5，5-二甲基-己炔基、3-甲基-庚炔基、3，3-二甲基-庚炔基、5-甲基-庚炔基、5-乙基-庚炔基、5，5-二甲基-庚炔基、1-丙炔-3-基、1-丁炔-3-基、2-戊炔-3-基、2-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、4-甲基-2-戊炔-1-基、4，4-二甲基-2-戊炔-1-基、2-己炔-1-基、4-甲基-2-己炔-1-基、4-乙基-2-己炔-1-基、4，4-二甲基-2-己炔-1-基、2-庚炔-1-基，3-辛炔-2-基，4-甲基-2-庚炔-1-基，4，4-二甲基-2-庚炔-1-基，5，5-二甲基-2-庚炔-1-基、5-乙基-2-庚炔-1-基、3-庚炔-2-基、1-丁炔-4-基、1-戊炔-4-基、3-甲基-1-丁炔-4-基、2-戊炔-5-基、3-己炔-1-基、5-甲基-3-己炔-1-基、2-甲基-3-己炔-1-基、5，5-二甲基-3-己炔-1-基、2-2-二甲基-3-己炔-1-基、3-庚炔-1-基、4-辛炔-2-基、2-甲基-4-辛炔-2-基、2，2-二甲基-3-庚炔-1-基、2-甲基-3-庚炔-1-基、5-甲基-3-庚炔-1-基、2-己炔-5-基、5-乙基-3-庚炔-1-基、6-甲基-3-庚炔-1-基、6，6-二甲基-3-庚炔-1-基、1-戊炔-5-基、1-己炔-5-基、4-甲基-1-戊炔-5-基、4，4-二甲基-1-戊炔-5-基、3-甲基-1-戊炔-5-基、3，3-二甲基-1-戊炔-5-基、2-己炔-6-基、5-甲基-2-己炔-6-基、5，5-二甲基-2-己炔-6-基、4-甲基-2-己炔-6-基、4，4-二甲基-2-己炔-6-基、3-庚炔-7-基、3-辛炔-7-基、6-甲基-3-庚炔-7-基、6，6-二甲基-3-庚炔-7-基、5-甲基-3-庚炔-7-基、2-甲基-3-庚炔-7-基、2，2-二甲基-3-庚炔-7-基、1-己炔-6-基、1-庚炔-6-基、6-甲基-1-庚炔-6-基、5-甲基-1-己炔-6-基、5，5-二甲基-1-己炔-6-基、4-甲基-1-己炔-6-基、3-甲基-1-己炔-6-基、3，3-二甲基-1-己炔-6-基、2-庚炔-7-基、2-辛炔-7-基、7-甲基-2-辛炔-7-基、5，5-二甲基-2-庚炔-7-基、4-甲基-2-庚炔-7-基、4，4-二甲基-2-庚炔-7-基、1-庚炔-7-基、1-辛炔-7-基、7-甲基-1-辛炔-7-基、5-甲基-1-庚炔-7-基、4-甲基-1-庚炔-7-基、3-甲基-1-庚炔-7-基、3，3-二甲基-1-庚炔-7-基、4，4-二甲基-1-庚炔-7-基等。
此外，对于R21和R22取代基，还可能会提到例如氟、氯或其它卤原子；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或其它低级烷氧基等。用卤原子取代的实例是以三氟甲基的形式引入氟的基团。
这些R21和R22优选代表C1到C5的直链或支链的烷基。对于C1到C5烷基，可能会提到例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。在这些R21和R22基团中，优选C3到C5的烷基，正丙基和正丁基更为优选，正丁基特别优选。具体地讲，对于R21，正丙基为优选，对于R22，正丁基为优选。
另外，对于取代或未取代的C3到C10环烷基R2，可能会提到例如环戊基、环己基等。这些基团中，C3到C8环烷基，特别是C4到C7环烷基为优选。对于环烷基上的取代基，可能会提到例如甲基、乙基、丙基、己基或其它C1到C6低级烷基；氟、氯、或其它卤原子；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或其它低级烷氧基；三氟甲基或其它卤代的低级烷基基团等。
这些关于R2的取代基中，正戊基、2-甲基己基或环戊基为优选。另外，其中R1是甲基并且R2是正戊基的组合为优选。
具有如上分子式(1)的异碳环素的具体例子如下(1)9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(2)20-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(3)19，20-二醇-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(4)20-nol-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(5)19-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(6)18-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α前列腺素I1(7)20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(8)20-异丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(9)20-甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(10)19-甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(11)18-甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(12)20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(13)22-甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(14)21-甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(15)20-甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(16)19-甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(17)18-甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(18)20-nol-18-亚甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(19)20-nol-18，19-脱氢-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(20)18，19-脱氢-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(21)18，19-脱氢-20-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(22)18，19-脱氢-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(23)18，19-脱氢-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(24)18，19-脱氢-20-丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(25)18-亚甲基-20-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(26)18，19-脱氢-20，20-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(27)18，19-脱氢-20-甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(28)18，19-脱氢-20-异丙基-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(29)18，19-脱氢-20-甲基-20-丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(30)18，19-脱氢-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(31)18，19-脱氢-20-甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(32)18，19-脱氢-20，20-二甲基-20-丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(33)19，20-脱氢-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(34)19，20-脱氢-20-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(35)19，20-脱氢-19-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(36)19，20-脱氢-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(37)19，20-脱氢-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(38)19，20-脱氢-20-丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(39)19，20-脱氢-18，20-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(40)19，20-脱氢-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(41)19，20-脱氢-20-异丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(42)19，20-脱氢-20-(2-甲基丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(43)19，20-脱氢-20-(1，1-二甲基丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(44)20-亚甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(45)20-甲基-20-亚甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(46)19-甲基-20-亚甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(47)20-亚乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(48)20-亚丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(49)20-亚丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(50)20-(1-乙基亚丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(51)20-(1-甲基亚丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(52)20-(1-甲基亚乙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(53)19-甲基-20-亚丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(54)20-(2-甲基亚丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(55)19-甲基-20-亚丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(56)20-(3-甲基亚丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(57)19，19-二甲基-20-亚甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(58)20-乙烯基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(59)19-甲基-20-乙烯基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(60)19，19-二甲基-20-乙烯基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(61)20-甲基-20-乙烯基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(62)20-(1-甲基乙烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(63)20-(1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(64)20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(65)19-甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(66)19，19-二甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(67)19-甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(68)18-甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(69)18，18-二甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(70)20-(1-丁烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(71)20-(2-甲基-1-丁烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(72)20-(2-乙基-1-丁烯基)-9(O)9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(73)20-甲基-20-丁烯基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(74)19-甲基-20-丁烯基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(75)19，19-二甲基-20-丁烯基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(76)20-nol-18，19-四氢-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(77)18，19-四氢-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(78)18，19-四氢-20-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(79)18，19-四氢-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(80)18，19-四氢-20-丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(81)18，19-四氢-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(82)18，19-四氢-20，20-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(83)18，19-四氢-20，20，20-三甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(84)18，19-四氢-20-甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(85)18，19-四氢-20，20-二甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(86)18，19-四氢-20，20-二乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(87)18，19-四氢-20-异丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(88)18，19-四氢-20-叔丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(89)18，19-四氢-20-甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(90)18，19-四氢-20，20-二甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(91)18，19-四氢-20-(2-甲基丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(92)18，19-四氢-20-(2，2-二甲基丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(93)18，19-四氢-20-甲基-20-丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(94)18，19-四氢-20，20-二甲基-20-丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(95)18，19-四氢-20-(2-甲基丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(96)18，19-四氢-20-(2-乙基丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(97)18，19-四氢-20-(2，2-二甲基丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(98)19，20-四氢-9(O)-亚甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1(99)19，20-四氢-18-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(100)19，20-四氢-18，20-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(101)19，20-四氢-20-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(102)19，20-四氢-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(103)19，20-四氢-20-异丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(104)19，20-四氢-20-叔丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(105)19，20-四氢-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(106)19，20-四氢-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(107)19，20-四氢-20-(1-乙基丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(108)19，20-四氢-20-(1，1-二甲基丙基)-9(O)-亚甲基-6(9)α-前列腺素I1(109)19，20-四氢-20-丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(110)19，20-四氢-18-二甲基-20-丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(111)19，20-四氢-20-(1-甲基丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(112)19，20-四氢-20-(1，1-二甲基丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(113)19，20-四氢-20-(2，2-二甲基丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(114)19，20-四氢-20-(2-乙基丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(115)19，20-四氢-18-甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(116)20-次甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(117)20-次甲基-18-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(118)20-次甲基-20-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(119)20-次乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(120)20-次丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(121)20-(2-甲基次丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(122)20-次丙基-19-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(123)20-(2，2-二甲基次丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(124)20-次丙基-19，19-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(125)20-次丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(126)20-次丁基-18-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(127)20-次丁基-18，18-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(128)20-次丁基-18，18-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(129)20-次丁基-19，19-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(130)20-次丁基-19-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(131)20-(2-甲基次丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(132)20-(2-乙基次丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(133)20-(3-甲基次丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(134)20-(3，3-二甲基次丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(135)20-(3，3-二甲基次丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(136)20-乙炔基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(137)20-乙炔基-18-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(138)20-乙炔基-19-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(139)20-乙炔基-19，19-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(140)20-乙炔就-20-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(141)20-乙炔基-20，20-三甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(142)20-(1-丙炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(143)20-(1-丙炔基)-18-甲基9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(144)20-(1-丙炔基)-19-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(145)20-(1-丙炔基)-19，19-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(146)20-(1-丙炔基)-20-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(147)20-(1-丙炔基)-20，20-二甲基-9(O)-亚甲基-Δz6(9)α-前列腺素I1(148)20-(1-丁炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(149)20-(1-丁炔基)-18-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(150)20-(1-丁炔基)-19-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(151)20-(1-丁炔基)-19，19-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(152)20-(1-丁炔基)-20-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(153)20-(3-甲基-1-丁炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(154)20-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(155)20-(2-丁炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(156)20-(2-丙炔基)-18-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(157)20-(2-丙炔基)-18，18-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(158)20-(2-丙炔基)-19-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(159)20-(2-丙炔基)-19，19-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(160)20-(2-丙炔基)-20-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(161)20-(1-甲基-2-丙炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(162)20-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(163)20-(2-丁炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(164)20-(2-丁炔基)-18-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(165)20-(2-丁炔基)-18，18-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(166)20-(2-丁炔基)-19，19-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(167)20-(2-丁炔基)-20，20-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(168)20-(1-甲基-2-丁炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(169)20-(1，1-二甲基-2-丁炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(170)20-(3-丁炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(171)20-(3-丁炔基)-18-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(172)20-(3-丁炔基)-18，18-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(173)20-(3-丁炔基)-20-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(174)20-(1-甲基-3-丁炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(175)20-(2-甲基-3-丁炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(176)20-(2，2-二甲基-3-丁炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(177)20-(1，1-二甲基-3-丁炔基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(178)(1)到(177)的甲酯(179)(1)到(177)的乙酯(180)(1)到(177)的丁酯(181)(1)到(177)的钠盐(182)(1)到(177)的钾盐(183)(1)到(177)的铵盐(201)7-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(202)17(R)，20-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(203)17(S)，20-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(204)20-nol-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(205)17，19-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(206)17，18-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(207)17-甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(208)17-甲基-20-异丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(209)17，20-二甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(210)17，19-二甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(211)17，18-二甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(212)17-甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(213)17，22-二甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(214)17，21-二甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(215)7，20-二甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(216)17，19-二甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(217)17，18-二甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(218)20-nol-17-甲基-18-亚甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(219)20-nol-18，19-17-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(220)18，19-脱氢-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(221)18，19-脱氢-17，20-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(222)18，19-脱氢-20-乙基-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(223)18，19-脱氢-20-丙基-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(224)18，19-脱氢-20-丁基-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(225)18，19-脱氢-17，20-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(226)18，19-脱氢-17，20，20-三甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(227)18，19-脱氢-17，20-二甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(228)18，19-脱氢-20-异丙基-17-甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(229)18，19-脱氢-17，20-二甲基-20-丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(230)18，19-脱氢-17-甲基-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(231)18，19-脱氢-17，20-二甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(232)18，19-脱氢-17，20，20-三甲基-20-丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(233)19，20-脱氢-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(234)19，20-脱氢-17，20-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(235)19，20-脱氢-17，19-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(236)19，20-脱氢-17-甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(237)19，20-脱氢-17-甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(238)19，20-脱氢-17-甲基-20-丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(239)19，20-脱氢-17，18，20-三甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(240)19，20-脱氢-17-甲基-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(241)19，20-脱氢-17-甲基-20-异丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(242)19，20-脱氢-17-甲基-20-(2-甲基丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(243)19，20-脱氢-17-甲基-20-(1，1-二甲基丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(244)17-甲基-20-亚甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(245)17，20-二甲基-20-亚甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(246)17，19-二甲基-20-亚甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(247)17-甲基-20-亚乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(248)17-甲基-20-亚丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(249)17-甲基-20-亚丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(250)17-甲基-20-(1-乙基亚丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(251)17-甲基-20-(1-甲基亚丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(252)17-甲基-20-(1-甲基亚乙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(253)17，19-二甲基-20-亚丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(254)17-甲基-20-(2-甲基亚丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(255)17，19-二甲基-20-亚丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(256)17-甲基-20-(3-甲基亚丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(257)17，19，19-三甲基-20-亚甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(258)17-甲基-20-乙烯基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(259)17，19-二甲基-20-乙烯基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(260)17，19，19-三甲基-20-乙烯基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(261)17，20-二甲基-20-乙烯基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(262)17-甲基-20-(1-甲基乙烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(263)17-甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(264)17-甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(265)17，19-二甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(266)17，19，19-三甲基-20-(1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(267)17，19-二甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(268)17，18-二甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(269)17，18，18-三甲基-20-(2-甲基-1-丙烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(270)17-甲基-20-(1-丁烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(271)17-甲基-20-(2-甲基-1-丁烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(272)17-甲基-20-(2-乙基-1-丁烯基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(273)17，20-二甲基-20-丁烯基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(274)17，19-二甲基-20-丁烯基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(275)17，19，19-三甲基-20-丁烯基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(276)20-羟基(nol)-18，19-四脱氢-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(277)18，19-四脱氢-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(278)18，19-四脱氢-17，20-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(279)18，19-四脱氢-17-甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(280)18，19-四脱氢-17-甲基-20-丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(281)18，19-四脱氢-17-甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(282)18，19-四脱氢-17，20，20-三甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(283)18，19-四脱氢-17，20，20，20-四甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(284)18，19-四脱氢-17，20-二甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(285)18，19-四脱氢-17，20，20-三甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(286)18，19-四脱氢-17-甲基-20，20-二乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(287)18，19-四脱氢-17-甲基-20-异丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(288)18，19-四脱氢-17-甲基-20-叔丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(289)18，19-四脱氢-17，20-二甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列脲素I1(290)18，19-四脱氢-17，20，20-三甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(291)18，19-四脱氢-17-甲基-20-(2-甲基丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(292)18，19-四脱氢-17-甲基-20-(2，2-二甲基丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(293)18，19-四脱氢-17，20-二甲基-20-丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列脲素I1(294)18，19-四脱氢-17，20，20--三甲基-20-丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(295)18，19-四脱氢-17-甲基-20-(2-甲基丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(296)18，19-四脱氢-17-甲基-20-(2-乙基丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(297)18，19-四脱氢-17-甲基-20-(2，2-二甲基丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(298)19，20-四脱氢-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(299)19，20-四脱氢-17，18-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(300)19，20-四脱氢-17，18，20-三甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(301)19，20-四脱氢-17，20-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(302)19，20-四脱氢-17-甲基-20-乙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素
(303)19，20-四脱氢-17-甲基-20-异丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(304)19，20-四脱氢-17-甲基-20-叔丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(305)19，20-四脱氢-17-甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(306)19，20-四脱氢-17-甲基-20-(1-甲基丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(307)19，20-四脱氢-17-甲基-20-(1-乙基丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(308)19，20-四脱氢-17-甲基-20-(1，1-二甲基丙基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(309)19，20-四脱氢-17-甲基-20-丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(310)19，20-四脱氢-17，18-二-甲基-20-丁基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(311)19，20-四脱氢-17-甲基-20-(1-甲基丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(312)19，20-四脱氢-17-甲基-20-(1，1-二甲基丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(313)19，20-四脱氢-17-甲基-20-(2，2-二甲基丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(314)19，20-四脱氢-17-甲基-20-(2-乙基丁基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(315)19，20-四脱氢-17，18-二甲基-20-丙基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(316)20-次甲基-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(317)20-次甲基-17，18-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(318)20-次甲基-17，20-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(319)20-次乙基-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(320)20-次丙基-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(321)20-(2-甲基次丙基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(322)20-次丙基-17，19-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(323)20-(2，2-二甲基次丙基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(324)20-次丙基-17，19，19-三甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(325)20-次丁基-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(326)20-次丁基-17，18-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(327)20-次丁基-17，18，18-三甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(328)20-次丁基-17，18，18-三甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(329)20-次丁基-17，19，19-三甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(330)20-次丁基-17，19-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(331)20-(2-甲基次丁基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(332)20-(2-乙基次丁基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(333)20-(3-甲基次丁基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(334)20-(3，3-二甲基次丁基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(335)20-(3，3-二甲基次丁基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(336)20-乙炔基-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(337)20-乙炔基-17，18-二-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(338)20-乙炔基-17，19-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(339)20-乙炔基-17，19，19-三甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(340)20-乙炔基-17，20-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(341)20-乙炔基-17，20，20-三甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(342)20-(1-丙炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(343)20-(1-丙炔基)-17，18-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(344)20-(1-丙炔基)-17，19-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(345)20-(1-丙炔基)-17，19，19-三甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(346)20-(1-丙炔基)-17，20-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(347)20-(1-丙炔基)-17，20，20-三甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(348)20-(1-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(349)20-(1-丁炔基)-17，18-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(350)20-(1-丁炔基)-17，19-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(351)20-(1-丁炔基)-17，19，19-三甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(352)20-(1-丁炔基)-17，20-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(353)20-(3-甲基-1-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(354)20-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(355)20-(2-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(356)20-(2-丙炔基)-17，18-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(357)20-(2-丙炔基)-17，18，18-三甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(358)20-(2-丙炔基)-17，19-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(359)20-(2-丙炔基)-17，19，19-三甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(360)20-(2-丙炔基)-17，20-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(361)20-(1-甲基-2-丙炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(362)20-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(363)20-(2-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(364)20-(2-丁炔基)-17，18-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(365)20-(2-丁炔基)-17，18，18-三甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(366)20-(2-丁炔基)-17，19，19-三甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(367)20-(2-丁炔基)-17，20，20-三甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(368)20-(1-甲基-2-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(369)20-(1，1-甲基-2-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(370)20-(3-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(371)20-(3-丁炔基)-17，18-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(363)20-(3-丁炔基)-17，18，18-三甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(363)20-(3-丁炔基)-17，20-二甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(374)20-(1-甲基-3-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(375)20-(2-甲基-3-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(376)20-(2，2-二甲基-3-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(377)20-(1，1-二甲基-3-丁炔基)-17-甲基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(378)(201)至(377)的甲酯(379)(201)至(377)的乙酯(380)(201)至(377)的丁酯(381)(201)至(377)的钠盐(382)(201)至(377)的钾盐(383)(201)至(377)的铵盐(384)其中17位甲基被乙基替代的(201)至(383)等。
可用于本发明的其它优选的具体化合物是isocarbocyclin，例如(401)16，17，18，19，20-五羟基-15-环戊基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(402)16，17，18，19，20-五羟基-15-环己基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(403)17-乙氧基-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(404)16，17，18，19，20-五羟基-15-(2-氯环戊基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1(405)16，17，18，19，20-五羟基-15-(3-氟甲基环己基)-9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1
(406)(401)至(405)的甲酯(407)(401)至(405)的叔丁酯上式(1)的异碳环素可通过已知的方法方便地制备。例如日本未审专利申请(特开昭)59-210044和61-197518及“日本合成有机化学”第50卷，143页，1992等详述了该化合物的制备方法。
本发明用于治疗外周循环疾病的药物制剂含有O.2-1000μg/ml的式(1)异碳环素为活性成分。本发明的组合物还包含0.05-0.5g植物油/毫升组合物，0.01-0.5g磷脂/克植物油和适当量的水。每克植物油包含0.05-0.3克磷脂。可用于本发明的植物油是，例如豆油。豆油优选是高纯度的精炼豆油，尤其是将精炼豆油进一步通过如蒸汽蒸馏精炼的高纯度精炼豆油(纯度含有至少99.9％的甘油三酯，甘油二酯和甘油一酯)。
可用于本发明的磷脂是，例如蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂或其它精炼卵磷脂，它们可采用常规方法，即有机溶剂分馏法制备。即例如将生蛋黄卵磷脂溶在冷的己烷-丙酮中，在搅拌下逐渐加入丙酮，过滤收集不溶物，再次重复该操作，然后蒸除溶剂，得到精炼磷脂。磷脂主要由磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺组成。可列举的其它磷脂是磷脂酰肌醇，磷脂酰丝氨酸，鞘磷脂。
如果需要，本发明的药物组合物中还可加入乳化辅助剂、稳定剂、高分子等渗剂、渗透压调节剂、PH调节剂等。
乳化辅助剂是，例如C6-C22，优选C12-C20脂肪酸或它们的可生理用盐，其用量是至多0.03g/ml组合物。这些C6-C22脂肪酸是任意可药用的脂肪酸。脂肪酸可以是直链或支链的。优选硬脂酸，油酸，亚油酸，棕榈酸，亚麻酸，肉豆蔻酸等直链脂肪酸。可使用的可生理用盐是，例如钠盐、钾盐或其它碱金属盐，钙盐或其它的碱土金属盐等。
稳定剂是，例如是0.005g或更少，优选0.001g或更少量的胆甾醇/毫升组合物或者0.001g或更少量的磷脂酸。
胆甾醇或磷脂酸是任意可药用的磷脂酸。
高分子等渗剂是，例如白蛋白、糊精、乙烯基聚合物、阴离子表面活性剂、明胶、羟乙基淀粉等，其用量是0.1-5份重，优选0.5-1份重/每份重异碳环素。
优选下列的白蛋白、乙烯基聚合物和阴离子表面活性剂。白蛋白的例子是由于抗原性问题而从人得到的白蛋白。可例举的乙烯基聚合物是聚乙烯吡咯烷酮等。可使用的阴离子表面活性剂是聚亚烷基二醇(如平均分子量为1000-10000，优选4000-6000的聚乙二醇)，聚氧化烯共聚物(如平均分子量为1000-20000，优选6000-10000的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)，硬化蓖麻油聚氧化烯衍生物(如硬化蓖麻油-聚氧乙烯-(40)-醚，硬化蓖麻油-聚氧乙烯-(20)-醚，硬化蓖麻油-聚氧乙烯-(100)-醚等)，蓖麻油-聚氧化烯衍生物(如蓖麻油-聚氧乙烯-(40)-醚，蓖麻油-聚氧乙烯-(20)-醚，蓖麻油-聚氧乙烯-(100)-醚等)。
可使用甘油等作为渗透压调节剂。可使用苛性苏打等为PH调节剂。
组合物中的异碳环素含量可根据乳剂的形式和应用进行调整，但一般是极小的量就足够了，例如组合物中含有0.2-1000μg/ml，更优选0.2-100μg/ml。
本发明的脂质乳剂形式的药物组合物通过下述方法制备。即，将前述量的豆油、磷脂、异碳环素和其它添加剂混合并加热，然后使用常规匀化器，如超声匀化器等使溶液匀化，随后加入所需量的水，再用匀化器匀化制得本发明的组合物。由于生产需要，在组合物制得后可加入稳定剂、等渗剂或其它添加剂。
此外，本发明的脂质乳剂形式的药物组合物具有极细的颗粒，平均粒径是1μm或更小，故而具有极好的贮藏稳定性。
本发明的药物组合物可通过注射或其它非口服方法施用。尤其优选静脉施用。施用剂量是每位患者每日0.1-5μg，优选0.5-3μg，更优选1-2μg的异碳环素。该剂量可每日施用一次或分成数次施用。静脉施用药物时，优选通过一次性注射或输注施用组合物本身或适宜载体稀释的组合物。作为稀释载体可列举生理盐水、葡萄糖溶液、木糖醇溶液、Solita T3或其它电介质溶液，甘油等。稀释率是每份重该组合物使用0-1000份稀释剂。该组合物的施用方法是，例如优选用约9份重的稀释剂稀释1份重的本发明药剂，每日施用一次。本发明的施用期可以是，例如1-100天，优选14-35天，更优选约28天。
用于治疗外周循环疾病的本发明药物组合物作用强，缓释并且具有病灶选择性，故用小剂量就可产生疗效并且几乎无副作用。由于该制剂具有很强的血小板凝集抑制作用、血管扩张作用等，表现出对抗各种循环疾病作用。其中，它尤其是对外周血管血栓封闭等和外周循环恶化引起的慢性动脉闭塞表现出突出的作用。在慢性血管闭塞中，当外周血管血栓封闭和外周外周循环恶化时，患者四肢会感觉冷、麻木和疼痛(resting pain)，还造成间歇性跛行和溃疡。现在发现该制剂通过改善外周循环阻塞可显著改善这类病症。
实施例本发明将通过实施例得以进一步地说明，但它并不局限于这些实施例。实施例1往10克豆油中加入1.2克蛋黄卵磷脂和100微克9(O)-亚甲基-Δ6(9)α-前列腺素I1甲酯(异碳环素甲酯(上述化合物(1)的甲酯))。然后将其加热到65-80℃并搅拌。往所得溶液中加入50毫升蒸馏水，再加入2.2克甘油。注入蒸馏水使溶液至100毫升，然后用搅拌机使溶液大致乳化。接下来，在530kg/cm2的压力下使该乳液11次通过Manto-Gaulin匀化器，得到含10％豆油和异碳环素终浓度为1μg/ml的脂质乳剂。实施例2按下述方法，给慢性动脉闭塞患者服用以实施例1的相同方式制得异碳环素甲酯的脂质乳剂。
患者有局部溃疡的血栓闭塞性脉管炎(TAO)或闭塞性动脉粥样硬化(ASO)患者测试药物含1μg、2μg或4μg异碳环素甲酯的2毫升脂质乳剂安瓿测试方法采用3组双盲对比试验剂量1μg/天，2μg/天或4μg/天服用方法用生理盐水将每日1安瓿稀释至10毫升并每天静脉注射服用期4周分析实例155例评价方法由局部溃疡症状的改善程度(大小，表面粗糙情况，感染)和患者症状(疼痛，四肢冷或麻木)评价总体改善程度。即，对表面粗糙情况、疼痛、四肢冷和麻木设定四种等级的评价标准，将开始服药前和服药后的症状进行比较。由结果给出五种等级显著、中度、轻度、未变化和恶化。另一方面，通过实际测量溃疡的直径评判溃疡的大小，通过观察评判溃疡。以相似方式评价五种等级。
表1显示服药结束时的总体改善程度。在各种剂量显示出改善大于中等程度的患者比率分别是1μg组61.7％，2μg组66.7％和4μg组44.4％。2μg组显示出改善程度最大。另外，在各项主要评价中，与其它各组比较，2μg组对局部溃疡的治疗、溃疡直径的减小率(图1)、疼痛感的缓解等均显示出更强的作用。
表1最终总体改善程度
(注)表中的数据表示患者数。括弧中的数据表示百分数。表2显示2μg组开始服药后随时间和溃疡直径的总体改善程度。表明在服药后一年内79.3％的患者得到很大程度的总体改善，并且溃疡的直径小于25毫米。另外，2μg组中60％患者的疼痛也得到很大程度缓解。
表2开始服药后随时间和溃疡大小的总体改善程度(以获得至少中等程度改善患者的百分数表示)服药后时间 溃疡直径一年内 75.8小于25毫米 70.3％一年或一年后 ％ 25毫米或更大50.0％45.5％另外，在服用前列腺素E1的情况下根本没有作用，而在本发明的2μg组中显示的总体改善程度(中度改善或更好)和溃疡缓解程度值高达66.7％。并且对疼痛缓解和发冷的改善度也分别高达56.2％和52.9％。表3显示了总体安全度。总体安全度是参考副作用的发生情况给出的安全指数。2μg组中，安全或更安全的百分数是96.1％并且也未观察到严重的副作用。
表3总体安全性
(注)表中的数据表示患者数。括弧中的数据表示百分数。实施例3使用以实施例1的相同方法获得的异碳环素甲酯脂质乳剂，采用常用的月桂酸盐诱导的大鼠外周动脉闭塞模型评价对外周循环疾病的效果。另外，在该模型中与LipoPEG1进行比较，LipoPEG1是一种与本发明脂质乳剂相似的脂质乳剂并且被认为适于治疗同样的慢性动脉闭塞。所用的LipoPEG1是按照日本未审专利申请(特开昭)58-222014的实施例描述的方法制备的。月桂酸盐诱导的大鼠外周动脉闭塞模型是采用下述的改进的已知方法(Ashida S.等，栓塞研究，18，55，1990)建立的。
用戊巴比妥钠麻醉大鼠(Wistar，雄性，8周龄)。例如，将150微克或其它预定量的脂质乳剂或LipoPEG1快速注入大鼠尾静脉，然后使股骨静脉暴露并去掉其一部分表皮(peeled)。施用本发明的脂质乳剂(或LipoPEG1)10分钟后，结扎去皮股骨动脉靠近心脏的一侧，并将100微克月桂酸钠(0.86mg/腿)下行注入股骨动脉。用即时贴阻止月桂酸钠注射点的出血，然后松开股骨动脉的结扎，缝合表皮。从第二天始，每天经尾静脉注射一次150微克的本发明的脂质乳剂(或LipoPEG1)，连续6天。按照表4评分表每天评分和估测注射月桂酸钠的大鼠的疾病程度来评价本发明脂质乳剂的功效。
表4评分表对于每只指甲0正常外观1指甲颜色发生变化2指甲颜色发生变化3指甲生疳4指甲脱落或干性坏疳每只指甲的级数之和即是肢体的损伤评分。并且，如果爪生疳，则将在其和数上加5分；如果爪脱落或发生干性坏疳，则在其和数上加10分。
采用这种模型评价本发明脂质乳剂和LipoPEG1的结果相似于图2至图4。另外，在该图中，使用本发明脂质乳剂或LipoPEG1的载体制备不含活性成分的脂质乳剂。图2和图3描绘了在施用不同浓度的本发明脂质乳剂或LipoPEG1的平均评分±标准误差的每日变化。采用Mann-Whitney U-检验并与载体组相比较进行统计学分析。在图2和图3的统计学分析结果中，*表示P＜0.05，**表示P＜0.01。图4比较在该模型建立后第7天时本发明脂质乳剂和LipoPEG1的平均评分±标准误差。
由图2和图4可清楚地表明下述结论。LipoPEG1在2.5μg/kg或更高剂量下有明显疗效，并可再现已知数据(Goto J.等，Drugs Exptl.，ClinRes.，XII(11)，917，1986)。与此相比，本发明脂质乳剂在1.0μg/kg或更高剂量下比LipoPEG1具有更强的疗效。据图4，本发明脂质乳剂的疗效比LipoPEG1强2-3倍。实施例4按下述方法研究以与实施例1的相同方法获得的异碳环素甲酯脂质乳剂的稳定性。
贮藏条件8±1°，透明玻璃安瓿，在纸盒中(避光)贮藏样品3批每批各是1毫升和2毫升样品，浓度为2μg/ml。
将24小时后的含量与开始时的含量进行比较。1毫升安瓿组中，该含量是97.8％至98.2％，2毫升安瓿组中，该含量是96.0％至100.0％。实施例5采用常规的大鼠尾生疳模型，评价以与实施例1相同的方法获得的异碳环素甲酯脂质乳剂对外周循环疾病的作用。并且在该模型中比较本发明脂质乳剂与LipoPEG1的作用，LipoPEG1是一种与本发明脂质乳剂相似的脂质乳剂并且据认为它适用于同种慢性动脉闭塞。按照日本未审专利申请(特开昭)58-222014。
按下述的改进的已知方法(Lund，F.，Acta Physiologica Scandinayia，23，增补期，32，1(1951))建立大鼠疳模型。
用氟烷麻醉大鼠(Wisrar，雄性，体重180-200克)，然后在距尾端6厘米的腹背两侧静脉施用100微克肾上腺素。并同时在背部皮下施用麦角胺(4.0mg/kg)。在施用肾上腺素和麦角胺前5分钟施用本发明的脂质乳剂(或LipoPEG1)，然后在接下来的6天里，每天由股静脉注射一次(药量是0.5ml/kg)。通过每天测定大鼠尾部疳的长度并以此作为对疳长度的抑制评价本发明脂质乳剂的疗效。
图5和图6显示了使用该模型评价本发明脂质乳剂和LipoPEG1的结果。使用不含活性成分的脂质乳剂作为本发明脂质乳剂和LipoPEG1的对照。图5和图6显示在施用不同浓度的本发明脂质乳剂和LipoPEG1的情况下，施用肾上腺素和麦角胺7天时的尾部疳的长度，以均值±平均标准误差表示。采用单向ANOVADunnett′s检验并与对照组相比进行统计学分析。在图5和图6的统计学分析结果中，*表示P＜0.05，**P＜0.01。
图5和图6的结果清楚地表明本发明的脂质乳剂在1.0μg/kg或更高的剂量下表现出明显疗效。与此相比较，LipoPEG1甚至在10μg/kg的剂量下也仅显示出抑制倾向而没有明显疗效。该结果清楚地表明本发明的脂质乳剂比LipoPEG1具有更强的疗效，在该模型中，本发明脂质乳剂的疗效比LipoPEG1强不止10倍。
用于治疗外周循环疾病的本发明药物组合物含有式(1)的异碳环素为活性成分，它具有缓释和损伤选择性，由于具有很强的作用使得施用较小剂量就可进行有效治疗。本发明的药物组合物尤其可有效地治疗慢性动脉闭塞。
权利要求
1.一种用于治疗外周循环疾病的药物组合物，包括含有具有如下的分子式(1)的异碳环素的乳剂 其中R1是氢原子或C1到C10烷基，R2是取代或未取代的C1到C13烷基、取代或未取代的C2到C13烯基或炔基、或取代或未取代的C3到C10环烷基，其量为0.2到1000μg/毫升组合物的异碳环素，0.05到0.5g植物油/毫升组合物，0.01到0.5g磷脂/克植物油，和水。
2.一种用于治疗慢性动脉闭塞的权利要求1的药物组合物。
3.一种权利要求1的药物组合物，含有具有以上的式(1)的异碳环素，其中R1是氢原子或甲基。
4.一种权利要求1的药物组合物，含有具有以上的式(1)的异碳环素，其中R2是正戊基、2-甲基己基或环戊基。
5.一种权利要求1的药物组合物，含有具有以上的式(1)的异碳环素，其中R1是甲基并且R2是正戊基。
全文摘要
提供了一种用于治疗外周循环疾病的药物组合物，该组合物为含有具有如下分子式(1)的异碳环素的乳剂(见式(I))，其中R
文档编号A61K31/5575GK1151698SQ9519392
公开日1997年6月11日 申请日期1995年6月1日 优先权日1994年6月2日
发明者田边裕史, 村上敏信, 松永高志, 中山滋 申请人:帝人株式会社, 大正制药株式会社, 水岛裕