专利名称：巴比妥酸衍生物和含有该衍生物的骨及软骨用的预防和治疗药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的巴比妥酸衍生物和使用该衍生物预防和治疗以下疾病的方法恶性高钙血症，骨溶性疾病如佩吉特氏骨病和骨质疏松，伴随软骨坏死和变性的一类疾病，如骨关节炎、股骨头坏死和发生在膝、肩及关节处的关节风湿病。
日本已逐渐进入老齿社会，因此，骨吸收病如骨质疏松正在成为很大的社会问题。骨吸收病是由于骨吸收异常亢进所造成的骨病，其实例有骨髓瘤和淋巴瘤引起的恶性高钙血症、局部骨吸收造成的佩吉氏骨病和由例如老化及绝经等很多因素造成的骨质疏松。虽然目前已经将一种雌性激素、降钙素、活性维生素D3、甲状旁腺激素、二膦酸酯和异丙氧黄酮等用于治疗，但这些药物各有其缺点，结果是仍然作为症状疗法。
另一方面，骨关节炎、股骨头坏死和关节风湿病是由于关节软骨和软骨下的骨骼因各种因素(例如机械应力、衰老、炎症等)而变性和坏死所造成的软骨和骨发生缺损的一种疾病。骨缺损主要通过关节变形和疼痛造成生活质量降低。实际上还没有任何药物能有效地抑制或修复这种软骨缺损。
巴比妥酸衍生物是一组用于药物、农业化学品和很多其它用途的化合物，很多衍生物是已知的。
例如有，抗癌药(参见WO 911631 5)、电子照相用的光敏材料(参见日本专利申请公告179361/91和111852/91)、驱蠕虫药(参见EP192180)、杀虫剂(EP 455300、DE 3903404和GB 1339748)、除草剂(US 4797147和日本专利申请公告154275/75)和杀菌剂(EP517660)。
本发明首次阐明一系列与本发明有关的化合物的结构和对骨吸收的强抑制作用，据发明人所知，这是以前未知的。
本发明人以前曾经在多羟基苯酚衍生物中发现对骨吸收有强抑制作用的物质(日本专利申请137991/97)。进一步研究和分析这些化合物的结构一活性关系之后，发明人发现一类新的巴比妥酸衍生物的强活性并最终完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供一种新颖有用的巴比妥酸衍生物，它们的盐和溶剂化物，以及使用这些化合物预防和治疗各种影响骨和软骨的疾病的方法。
本发明的对象是以下通式(Ⅰ)表示的巴比妥酸衍生物，它们的盐或溶剂化物 其中各R或R1独立地代表氢原子，取代的或未取代的C1-15烷基或链烯基，取代或未取代的芳基甲基，或者代表取代的或未取代的芳基；R2代表取代的或未取代的C1-15烷基或链烯基，取代或本发明涉及包括一种或多种化合物的通式(Ⅰ)所示的巴比妥酸衍生物、它们的盐或溶剂化物，以及一种含有适合药物制造的载体的药物组合物，最好是，用于影响骨和软骨的疾病的预防和治疗药物的药物组合物。
另外，本发明涉及使用包括一种或多种化合物的通式(Ⅰ)所示的巴比妥酸衍生物，它们的盐或溶剂化物，来制造用于预防和治疗影响骨和软骨的疾病的药物组合物。
再者，本发明涉及通过施用包括一种或多种化合物的有效数量的通式(Ⅰ)所示巴经妥酸衍生物、它们的盐或溶剂化物，对影响骨及软骨的疾病进行预防和治疗的方法。
在本发明通式(Ⅰ)中所示的化合物中，烷基是1-15个碳原子、优选2-10个碳原子、更优选4-10个碳原子的直链或支链烷基，链烯基是2-15个碳原子、优选3-10个碳原子、更优选4-10个碳原子的直链或支链不饱和烃基；最好是有一或多个碳一碳双键的不饱和烃基。
在本发明通式(Ⅰ)所示的化合物中，芳基是6-30个碳原子、优选6-20个碳原子、更优选6-10个碳原子的单环、多环或稠环芳基；本发明的芳基是在芳香环中至少有一个或多个氮原子、氧原子或硫原子的单环、多环或稠环的杂环芳香基团，芳香环中一个环的大小为5-20个环原子、优选5-10个环原子、更优选5-7个环原子，并且可以与饱和或不饱和的烃基构成的环稠合。
在本发明通式(Ⅰ)所示的化合物中，芳基甲基的实例是由所述芳基取代形成的甲基。
在本发明的通式(Ⅰ)中，烷基、链烯基、芳基甲基或芳基可以被对本发明医学用途的活性无抑制作用的取代基团取代。
本发明通式(Ⅰ)所示的化合物可以被保护基团保护，使其能在生命体内产生活性体，以便在生命体内发挥生理活性。
本发明通式(Ⅰ)中的烷基、链烯基、芳基甲基或芳基的取代基团，在这些基团可以相互取代时，可以是由于这些基团彼此取代所形成的取代基。其实例是烷基取代的芳基，烷基取代的芳基甲基，芳基取代的烷基和芳基取代的链烯基。
其它取代基的实例有羟基，氨基，含所述烷基的烷氧基，烷硫基，一或二烷基氨基，卤原子如氯、溴和氟，亚烷基二氧基如亚甲二氧基和2，2-二甲基亚甲二氧基，氰基，以及硝基。
优选取代基的实例是低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基，芳基如苯基和萘基，低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基，二低级烷氨基如二甲基氨基、二乙基氨基和二丙基氨基，卤原子如碘、溴、氯和氟，亚烷基二氧基如亚甲二氧基、2，2-二甲基亚甲二氧基，羟基，氨基，氰基和硝基等。
本发明通式(Ⅰ)所示化合物中的芳基的实例是苯基、萘基、蒽基、吡啶基、喹啉基、噻吩基和吡咯基。
取代的烷基或取代的链烯基的取代基的优选代表是在利用其它原子团取代这些基团的氢原子以制备衍生物时用来取代氢原子而引入的原子团。取代基团可以是羟基、烷氧基、碘、溴、氯、氟、氨基、氰基、硝基、当衍生物是通过用除去芳族化合物苯环上的单个氢原子而形成的另一个残基原子团取代其中的一个氢原子已被甲基取代的化合物的氢原子而制得时，取代的芳基甲基中的取代基优选是替代氢原子而引入的原子团。这些取代基的实例是羟基、烷氧基、碘、溴、氯、氟、氨基、氰基和硝基。用于取代芳基的取代基的优选实例是其中通过除去芳族化合物的苯环中单个氢原子得到的残基被羟基、烷氧基、碘、溴、氯、氟、氨基、氰基、硝基等取代。
在通式(Ⅰ)的巴比妥酸衍生物的取代基R和R1中，取代或未取代的烷基的优选实例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基或十五烷基；除了它们的异构体之外，优选由所述取代基取代或未取代的这些基团。
在通式(Ⅰ)所示的巴比妥酸衍生物的取代基R和R1和R1中，取代或未取代的链烯基的优选实例是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、已烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基或十五碳烯基等；除它们的异构体外，优选由所述取代基取代或未取代的这些基团。
通式(Ⅰ)所示的巴比妥酸衍生物的取代基R和R1中取代或未取代的芳基甲基，其优选实例为苯甲基、萘甲基、蒽甲基、吡啶甲基、喹啉甲基、噻吩甲基或吡咯甲基等；以及被所述取代基取代的这些基团，其优选实例是被例如羟基、烷氧基、碘、溴、氯、氟、氨基、氰基或硝基等所述取代基取代或未取代的这些基团。
通式(Ⅰ)所示的巴比妥酸衍生物的取代基R2中取代或未取代的烷基，其优选实例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基或十五烷基等；除了它们的异构体之外，优选被所述取代基取代或未取代的这些基团。
通式(Ⅰ)所示的巴比妥酸衍生物的取代基R2中取代或未取代的链烯基，其优选实例是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基或十五碳烯基等；除了它们的异构体之外，优选被所述取代基取代或未取代的这些基团。
通式(Ⅰ)所示的巴比妥酸衍生物的取代基R2中取代或未取代的芳基甲基，其优选实例是苯甲基、萘甲基、蒽甲基、吡啶甲基、喹啉甲基噻吩甲基或吡咯甲基等；以及被所述取代基团取代的这些基团，优选实例是被例如羟基、烷氧基、碘、溴、氯、氟、氨基、氰基或硝基等取代基取代或未取代的这些基团。
通式(Ⅰ)所示的巴比妥酸衍生物的取代基R2中取代或未取代的芳基，其优选实例是苯基、萘基、蒽基、吡啶基、喹啉基、噻吩基或吡咯基等；此外，优选被所述取代基取代或未取代的这些基团。
本发明通式(Ⅰ)化合物的优选化合物的具体实例如下1，3-二苄基-5-(3-甲基-1-氧代丁基)巴比妥酸(化合物NO.1)，1，3-二苄基-5-(苯基乙酰基)巴比妥酸(化合物NO.2)，1，3-二苄基-5-(2-噻吩基乙酰基)巴比妥酸(化合物NO.3)，1，3-二(3-甲基丁基)-5-(3-甲基-1-氧代丁基)巴比妥酸(化合物NO.4)，1-苄基-3-(3-甲基丁基)-5-(3-甲基-1-氧代丁基)巴比妥酸，1-苄基-3-(3-甲基丁基)-5-(苯基乙酰基)巴比妥酸，1-苄基-3-(3-甲基丁基)-5-(2-噻吩乙酰基)巴比妥酸，1，3-二(3-甲基-2-丁烯基)-5-(3-甲基-1-氧代丁基)巴比妥酸，1，3-二(3-甲基-2-丁烯基)-5-(苯基乙酰基)巴比妥酸，1，3-二(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-噻吩乙酰基)巴比妥酸，1-苄基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(3-甲基-1-氧代乙基)巴比妥酸，1-苄基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(苯基乙烯基)巴比妥酸，1-苄基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-噻吩乙烯基)巴比妥酸，1-(3-甲基-2-丁烯基)-3-(3-甲基丁基)-5-(3-甲基-1-氧代丁基)巴比妥酸，1-(3-甲基-2-丁烯基)-3-(3-甲基丁基)-5-(苯基乙酰基)巴比妥酸，1-(3-甲基-2-丁烯基)-3-(3-甲基丁基)-5-(2-噻吩乙酰基)巴比妥酸。
本发明通式(Ⅰ)化合物可以通过常规的合成方法合成。例如，在以下化学式表示的反应式中，通过以下式(Ⅱ)表示的巴比妥酸衍生物与式(Ⅲ)表示的酰化剂的缩合反应，容易进行合成(参见以下化学式) 所用的酰化剂的实例有酰基卤化物、酸酐或羧酸等。本领域技术人员都知道，用于这些反应的缩合剂要根据所采用的反应个别地选择。当酰化剂(Ⅲ)是酰基卤化物或酸酐时，采用缺碱的亲核反应，优选用叔胺作为缩合剂。实例有芳香胺例如吡啶和喹啉等，叔胺和三乙胺、二异丙基乙胺和N-甲基吡咯烷等，以及芳烷基胺如N，N-二甲基苯胺等。反应中使用溶剂；溶剂的使用没有限制，但适合使用对酰化剂和叔胺均无活性的溶剂。吡啶和三乙胺等有时作为缩合剂与溶剂组合使用(参见有机化学杂志(J.org chem.)454606，1980；EP455300；日本专利申请公告NO.102358/91；日本专利申请公告NO.111852/91)。
当酰化剂(Ⅲ)是自由羧酸时，使用例如磷酰氯作为缩合剂(参见GB 1339748)。
有一些按该反应式酰化以制备巴比妥酸衍生物(Ⅱ)的方法。这些方法容易由本领域技术人员设计。例如，可以按下列化学式进行制备(参见以下化学式) 实例是通过尿素衍生物(Ⅳ)和丙二酸衍生物(Ⅴ)缩合的方法(Y和Z是卤原子如氯或溴等，或是羟基，或与羰基一起形成酯基)，和利用碳化二亚胺衍生物(Ⅵ)和丙二酸(Ⅴ)缩合的方法(参见EP455300)。
尿素衍生物(Ⅳ)和碳化二亚胺衍生物(Ⅵ)等是通常已知作为原料的化合物，在以下参考文献中有对其制备的详细叙述(参考文献S.R.San-dler和W·Karo，第6章/尿素，第9章/碳化二亚胺，Academic Press，1986)。
根据上述方法制备的巴比妥酸衍生物的骨吸收抑制活性用凹坑形成测定法来试验。结果，本发明化合物在1×105M的浓度显示出优异的骨吸收抑制率。
因此，这些化合物对骨吸收有强抑制活性。本发明通式(Ⅰ)所示的巴比妥酸衍生物，它们的盐或溶剂化物，可作为用于预防和治疗骨及软骨疾病的药物的有效成分。本发明提供了含有一种或多种化合物作为有效成分的药物的组合物，用该组合物预防和治疗与骨吸收抑制作用有关的各种疾病的方法，和这些化合物在制备药物组合物中的应用。
本发明涉及一种药物组合物，其中含有适合制造药物的通式(Ⅰ)所示的一种或多种化合物，它们的盐或溶剂化物，或被保护的物质(例如，在生命体内变成活性药物的一种前药)作为有效成分。本发明的药物组合物涉及含有适合制造药物的各种载体的药物组合物。本发明的药物组合物具有抑制骨吸收的活性，可以作为影响骨及软骨的疾病的预防或治疗药物。
本发明中影响骨和软骨的疾病包括骨吸收病，例如恶性高钙血、佩吉特氏骨病和骨质疏松，以及伴随软骨变性和坏死的疾病，例如骨关节炎、股骨头坏死和在膝、肩及髋关节处发生的关节风湿病。
作为本发明的有效成分，对于成年人，临床用药量的范围通常是每天0.01g-2g(约0.15-30mg/kg/天)本发明化合物，优选每天0.1-2g(约1.5-30mg/kg/天)，更优选每天0.1-1g(约1.5-15mg/kg/天)，此剂量可根据用药方法、疾病的阶段和患者状态而变。
本发明的药物组合物的可能的给药方法包括静脉内、肌内、口服及直肠内给药；在静脉给药时，除了常规的静脉内注射之外，可以采用静脉内滴注。
含本发明化合物的药物组合物的药物制造方法可以以使用常规赋形剂和常规添加剂的常规方法为例。
例如，注射制剂可以是用于注射的粉剂。在这种情形，药物的制备方法是，向水中加入一种或多种合适的水溶性赋形剂如甘露醇，蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、果糖等使其溶解，分装入小瓶或安瓿瓶内，随后冷冻干燥并密封包装成最终制剂。在口服制剂中，除常规的片剂、胶囊剂、粒剂、细颗粒和粉剂外，还可以制成肠溶包衣剂。
在制备肠溶包衣剂时，可以通过加入添加剂，例如润滑剂，如甘露醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、无水二氧化硅、磷酸钙等，粘合剂如羧甲基纤维素、甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶等，和崩解剂如羧甲基纤维素钙，制成药片、颗粒或细粒，随后用一种或多种肠溶基料例如乙酸苯二甲酸纤维素、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酰丁二酸羟丙基甲基纤维素、苯二甲酸聚乙烯醇酯、苯乙烯、马来酸酐共聚物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯共聚物等包覆，如果需要，可以加着色剂如二氧化钛以制成制剂。胶囊制剂可以通过向胶囊中装入这样制成的肠溶颗粒或细粒来制得。另一方面，用常规方法制成的胶囊可以用上述肠溶基料包覆使其成为肠溶的，或者利用单独的肠溶基料或与明胶的混合物制成的胶囊做成肠溶性胶囊。
对于栓剂，可以通过加入制备后能溶解的半合成的基料来制备，将脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯按不同的比例与可可脂或脂肪酸甘油三酯混合，随后温和地捏合，倒入模具中形成栓剂。
现在将参照参考实施例，实施例和一个试验实施例详细说明本发明，它们绝不意味着是对本发明范围的限制。参考实施例1N，N'-二苄基脉的制备将5.84g(9.72mmol)脲和25.0g(23.3mmol，2.4当量)苄胺的混合物在装有空气冷却器的条件下于150-155℃加热5小时。在加热期间，观察到从无色的液体反应混合物中释放出氨气。通过冷却，在室温左右固化。反应产物自乙醇-苯(1∶1)混合物中重结晶纯化，得到白色细针状的14.0g N，N'-二苄基脲(59.9％产率)。NMR (DMSO-CDCl3)δ4.33(2H，d，J= 5.8Hz)，6.02(1H，bt)，7.19-7.32(5H，m)。参考实施例2N，N’-二(3-甲基丁基)脲的制备将0.601g(10.0mmol)脲和5.0ml(约6当量)3-甲基丁胺的混合物在装有回流冷凝管的条件下于150℃加热24小时，在此期间再加入2.5ml 3-甲基丁胺。减压除去多余的胺并将其冷却至室温，得到无色固体。自乙醚中重结晶进行纯化，得到白色片状的N，N’-二(3-甲基丁基)脲1.29g(产率64.5％)。
NMR(CDCl3)δ0.91(6H，d，J=6.9Hz)，1.38(2H，q，J=7.2Hz)，1.63(1H，m)，3.15(2H，t，J=7.3Hz)。参考实施例31，3-二苄基巴比妥酸的制备将N，N’-二苄基脲12.02g(50.0mmol)和5.20(50.0mmol)丙二酸的混合物于氮气氛下在50.0ml(530mmol，10.6当量)乙酸酐中于70-75℃加热14小时。然后减压除去挥发物，将残余物分配在250ml 2MNaOH和200ml乙醚中。分离出碱性的水层，用乙醚洗后在冰水浴中冷却下用浓盐酸中和(pH2-3)。用氯仿萃取中和后的水层，用硫酸钠干燥。减去除去溶剂，得到14.7g 1，3-二苄基巴比妥酸，为浅黄色晶体粉末(95.6％产率)。
NMR(CDCl3)δ3.60(1H，s)，5.00(2H，s)，7.22-7.45(5H，m)。参考实施例41，3-二(3-甲基丁基)巴比妥酸的制备将1.28g(6.39mmol)N，N’-二(3-甲基丁基)脲和665mg(6.39mmol)丙二酸在6.4ml(68mmol，11当量)丙二酸中的混合物于氮气氛下在70-75℃加热4小时。减压除去挥发性物质，残余物分布在50ml 2M氢氧化钠和60ml乙醚之中。分离出碱性水层，用乙醚洗后用浓盐酸中和该水溶液(pH2-3)。中和后的水溶液用二氯甲烷萃取，用水洗，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到1.22g橙色固体。用柱层析法将粗产物纯化(硅胶，乙醚洗脱)，得到1，3-二(3-甲基丁基)巴比妥酸954mg，为浅黄色晶体(产率95.6％)。
NMR(CDCl3)δ0.95(6H，d，J=6.6Hz)，1.48(2H，q，J=7.8Hz)，1.62(1H，m)，3.65(1H，s)，3.87(2H，t，J=7.8Hz)。
在氮气氛下向265mg(0.859mmol)1，3-二苄基巴比妥酸在2.0ml二氯甲烷中的溶液加入1.0ml(12mmol)吡啶，并在0℃下搅拌。在20分钟内向该溶液中缓慢地加入104mg(0.858mmol，1.00当量)异戊酰氯在1.0ml二氯甲烷中的溶液，然后室温下搅拌3小时。加入50ml二氯甲烷，有机层用2M盐酸和饱和盐水洗，用硫酸钠干燥。在减压除去溶剂后，用柱层析法(硅胶，用二氯甲烷洗脱)纯化351mg粗产物。得到299mg 1，3-二苄基-5-(3-甲基-1-氧代丁基)巴比妥酸，最初为无色的粘稠油状物，2天后转变为白色片状(产率88.7％)。
NMR(CDCl3)δ1.01(6H，d，J=6.6Hz)，2.20(1H，m)，3.04(2H，d，J=6.8Hz)，5.10(2H，s)，5.11(2H，s)，7.23-7.47(10H，m)。
在氮气氛下向154mg(0.500mmol)1，3-二苄基巴比妥酸在2.0ml无水二氯甲烷中的溶液加入1.0ml(12mmol)吡啶，并在0℃搅拌。在20分钟内向该溶液中缓慢地加入80mg(0.50mmol，1.00当量)2-噻吩乙酰氯在1.0ml二氯甲烷中的溶液，然后在室温下搅拌3小时。加入50ml乙醚，有机层用2M盐酸和饱和盐水洗，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂后，用柱层析法纯化216mg粗产物(硅胶，用二氯甲烷洗脱)。得到1，3-二苄基-5-(2-噻吩乙酰基)巴比妥酸153mg，为黄色粘稠油(产率56.9％)。NMR(CDCl3)δ4.68(2H，s)，5.09(2H，s)，5.13(2H，s)，6.94(1H，dd，J=3.5，5.3Hz)，7.03(1H，dd，J=1.1，3.5Hz)，7.20(1H，dd，J=1.1，5.3Hz)，7.23-7.50(10H，m)。
(2)凹坑形成测定试验。
将一片象牙用精密的低速切割机(Buehler Corp.)切成厚度150m的小片，并冲压出直径6mm的园柱形孔。将该象牙片浸在70％乙醇中，超声处理两次，每次5分钟，并用灭菌的PBS洗3次，用培养基洗2次。将象牙片放在96孔板(Falcon Corp.)的孔中，每孔中加入100μl培养基，其中含浓度调节至2×10-5M的本发明化合物，再向每孔中加入其中含预先制备的1×107骨细胞/毫升的100μl培养基(化合物的最终浓度为1×10-5M)。最后在37℃和10％CO2下于培养箱内培养3天。然后在2M氢氧化钠溶液中除去象牙片上的细胞，用水和甲醇洗，用考马斯亮蓝将吸收凹坑染色，在显微镜下计数吸收形成的凹坑数目。骨吸收的抑制率的计算根据是在不加化合物的情形于溶液中有rPTH(1×10-8M)存在下骨吸收凹抗抑制率假定为0％，无吸收凹坑的情形假定为100％。在同样的实验中，不同实验组之中吸收凹坑数随骨细胞悬浮液中各种细胞比例不同的变化显示出很好的结果，不同批号试验动物之间的结果也是如此。
表1列出了结果。由结果清楚可见，本发明化合物显示出显著的骨吸收抑制率，可以作为具有抑制骨吸收作用的物质使用。表权利要求
1．通式(Ⅰ)表示的一种巴比妥酸衍生物，它们的盐或溶剂化物 其中各R或R1独立地代表氢原子，取代的或未取代的C1-C15烷基或链烯基，取代的或未取代的芳基甲基，或者取代的或未取代的芳基；R2代表取代的或未取代的C1-C15烷基或链烯基，取代的或未取代的芳基甲基，或者取代的或未取代的芳基。
2．权利要求1的化合物、其盐或溶剂化物，其中R和R1均为苄基。
3．权利要求1的化合物、其盐或溶剂化物，其中R和R1均为3-甲基丁基。
4．权利要求1-3中任一项的化合物、其盐或溶剂化物，其中R2是2-甲基丙基。
5．权利要求1或2的化合物、其盐或溶剂化物，其中R2是苄基。
6．权利要求1或2的化合物、其盐或溶剂化物，其中R2是2-噻吩甲基。
7．一种药物组合物，其中含有权利要求1至6中任一项的一种或多种巴比妥酸衍生物、其盐或溶剂化物，以及一种可药用的载体。
8．权利要求7的药物组合物，其中该药物组合物是用于预防和治疗影响骨及软骨的疾病的药剂。
9．权利要求1至6中任一项的一种或多种巴比妥酸衍生物、其盐或溶剂化物在制备用于预防和治疗影响骨及软骨的疾病的药物组合物中的应用。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)所示的巴比妥酸衍生物,其中R或R
文档编号A61P19/10GK1295565SQ99804571
公开日2001年5月16日 申请日期1999年3月23日 优先权日1998年3月27日
发明者K·萨凯, Y·萨托 申请人:赫斯特·马里恩·鲁索公司