局部透皮疗法的制作方法

专利名称：局部透皮疗法的制作方法
技术领域：
本发明涉及西蒙得木醇(jojoba alcohol)的制备方法，以及利用该醇的油状液体和其组合物进行例如单纯性疱疹病毒皮下感染的局部治疗，和用于治疗各种疾病的药剂透皮传递。西蒙得木醇是一种以长链不饱和单醇为主的混合物。
背景技术：
世界人口有很大比例都感染过疱疹病毒。最普通的三种疱疹病毒是Ⅰ型单纯疱疹病毒(HSV-1)，它会引起面疮和眼部疮痛，Ⅱ型单纯疱疹病毒(HSV-2)特别容易感染生殖器部位，Ⅱ型单纯疱疹病毒(HSV-3)，也被称作带状疱疹病毒或者带状水痘病毒，它是产生水痘及带状疱疹病症的病因。Ⅷ型单纯疱疹病毒与一种被称作卡波西肉瘤和皮肤癌有关。这些疱疹的发病对局部治疗非常敏感，因为在病症复发并对人体造成伤害之前，病毒以在皮下细胞内复制。阻止病毒进入寄主细胞是一种治疗方法，这种方法一直广泛用于感染人体免疫缺陷病毒(HIV)的个体，同样也被用于对抗疱疹病毒。
人一旦被感染后，疱疹病毒就潜伏在神经细胞中，并且能够激活，引发使原始症状复发。当受到疱疹病毒感染的人经历过度劳累、强烈日晒、风吹、某些食品和药品、月经期或者微生物感染，病毒会转移到表皮层下的细胞，并且开始复制。对于HSV-1和HSV-2病毒，一开始的痒痛、刺痛或者疼痛就是该病毒发作的前期症状的标志，此时，病毒仅在皮肤下活动。在病痛爆发之前，前期症状持续时间从一个小时到几天不等。在红斑形成和炎征阶段，免疫系统开始同病毒作战。在这个令人讨厌的红班阶段之后，皮肤和黏膜的表面形成泡囊，并最终破裂引起疼痛。HSV-1和HSV-2病毒在形态上区别并不明显，这两种病毒的主要差别在于其疮痛出现在皮肤上，并且在复发位置处，这两种病毒交替出现。疱疹病毒转移至大脑或者脊髓时，将会导致脑炎和脑膜炎，此时，会危及生命。
目前有好几种治疗疱疹病毒感染的方法，但都没有治愈方法。如果采取每天预防的方法，有几种核苷酸类药物是有效的。当病症再次复发时，不管是口腔周围还是其它局部，再次使用这类药物就没有什么效果了。核苷酸类药物通过穿透细胞干扰核酸产生而抑制病毒复制。这种药物不是杀病毒药剂，而是依靠免疫系统功能去抑制现存的任何病毒。大量的商业上治疗”唇疱疹”的药剂可以用于对征治疗，但是一般对于阻止损伤形成没有疗效。这类药物主要含有麻醉药，抗菌药和柔润皮肤以及促进伤口愈合的化合物，这些组分可以减少疼痛，阻止微生物的感染，帮助疱疹干化，新的抗疱疹病毒药剂的治疗标的和潜在的治疗效果详见阿拉卞和赛克斯的报道(Alrabian and Sacks,Drugs,52:17-32,1996)。曾局部治疗单纯疱疹病毒的感染详见汉缪和波曼的报道(Hamuy and Berman,Europ.J.Dermatol.,8:310-319,1998；Evans andtyring,Dermatol.Clinic,16:409-410,1998；Syed et al.,Clin.Drug Invest.,16:187-191,1998)。
馓兹等人的报道(Sands et al.,Antimicrob.Agents Chemother.,15:67-73,1979)有1到4个双键链长为16到20个碳原子的醇能抑制单纯疱疹病毒及其它细胞培养中的包脂性病毒噬菌体。斯尼彼思等人的报道(Snipes et al.,Antimicrob.Agents Chemother.,11:98-104,1977)这些不饱和醇比短链不饱和醇在体外更有效。1985颁布的专利权人为里维西等人的美国专利4,513,008,记载的是带有5到7个双键，链长为20到24个碳原子的线形多元不饱和酸、醛和伯醇抑制包裹性病毒例如疱疹病毒。这些文献报道的是正构二十二烷酸治疗疱疹病毒感染的调查及发展。
正构二十二烷醇，也被称做1-二十二烷醇，是带有22个碳原子的直链饱和醇，存在于Pygeum africanum树的树皮、花朵以及果实中。根据卡兹，鲍博等人的报道(katz et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.,88:10825-10829,1991；katz et al.,Ann.N,Y.Acad.Sci.m 724:472-488,1994:pope et al.,J.Lipid Res.,37:2167-2178,1996；Pope et al.,Antiviral Res.,40:85-94,1998)正构二十二烷醇在体外对抗疱疹病毒等包裹性病毒具有广谱活性，另外据马赛提等人的报道(Marcelletti et al.mAIDS Research and Human Retroviruses,12:71-74,1996)它对人免疫缺陷病毒(HIV)也有对抗作用。这些研究表明正构二十二烷醇的抗病毒活性包括对药物在细胞内的生物转化代谢调节，阻止病毒进入细胞内部过程。一系列有关以正二十二烷醇为配方的混合物组成的组合物的专利均报道用于局部治疗(例如1989年颁布的专利权为人卡兹的美国专利4,874,794；1991年颁布的美国专利5,071,879；1992年颁布的美国专利5,166,219；1993年颁布的美国专利5,194,451；和1996年颁布的美国专利5,534,554)。正二十二烷醇并不直接杀灭病毒杀病毒剂，而是干扰病毒复制，依靠免疫系统消灭残余病毒。正二十二烷醇是一种晶形腊状固体，不溶于水，它需要使用非离子表面活性剂作为载体，使得其有利于透过皮肤与靶细胞处发生作用。这一局限性使得其它几种包括酰胺、烷烃、酸类和醇类的具有18个碳原子以上的线性碳原子的长链化合物与表面活性剂和载体加入该配方，使其更容易进入表皮层(1996年颁布的，专利权人为卡兹的美国专利5,534,554和1998年公开的PCT专利申请，其公开号为WO98/11887)。后面的两个专利权利要求的是作为活性病毒抑制剂的正二十二烷醇或其它长链化合物与表面活性剂和药剂学上可接受的稀释剂或者载体的组合物，而不是纯单体化合物。在正常室温下，所述长链醇类和其它化合物均为固体。在没有载体的情况下，它们不能穿过皮肤层。在哈博马等人的(Habberma et al.,Acta Derm.Venerol.,76:479-481,1996)一项研究中，使用包含非离子表面活性剂和载体的10％浓度的正二十二烷醇的水状悬浮液，会缩短被疱疹病毒(herpes labialis,HSV-1)感染的人群损伤治愈时间。米勒等人(Miller et al.,Antiviral Res.,26:A277,1995)的研究结果显示浓度为12％的正二十二烷醇乳膏在猕猴身上做测试类人猿免疫缺陷病毒(SIV)的传播有有预防作用。在暴露在病毒感染之前，六只动物阴道内使用该药物，五只阻止了病毒传播。据谬勒等人的报道(Muller,U.S.5,214,071,1993:Muller,U.S.5,296,514,1994)正二十二烷醇和其它链长为20到26个碳原子的饱和醇能促进眼睛损伤引起的角膜愈合。据韦斯尼思克(Wisnisk,The Chemistry and Technology ofJojoba Oil,publ.By American Oil Chemists Society,ChampaignIllinois,272 pp,1987)的报道西蒙得木油(Jojoba oil)是脂的混合物，主要由长链的单一不饱和醇和羧酸组成。这种油是从一种沙漠灌木Simmonsia chinensis获得的。西蒙得木油用于商用已有二十多年了，每年有数百万磅被用于化妆品的配方中。西蒙得木油的一个显著优点就是它能够被皮肤迅速吸收。这中快速吸收是与单体酯分子的醇和羧酸的中间区的每个碳碳双键结构相关的。据塔古其和库米模托(Taguchiand Kunimoto,Cosmetics and Toiletries 92:53-61,1977；Clark andYermanos,Biochem.Biophys.Res.Commun.,102:1409,1981；Hamm,J.Food Sci.,49:417-428,1984；Verschuren and Nugteren,Food Chen.Toxicol.,27:45-48,1989)的报道广泛试验和使用结果表明西蒙得木油在人体皮肤、小白鼠、大白鼠、土拨鼠及兔子的口服试验证明其完全无毒副作用。人们食用西蒙得木种子，其中含油量50％，并没有对人体造成伤害，只有当服用量达到200克时，才会有恶心症状产生。据弗比斯卡等人(Verbiscar et al.,J.Agric.Food Chem.,28:571-578,1980)的报道中在小白鼠试验中，西蒙得木油的作用是肠内润滑剂。据估计20％的西蒙得木油在胃肠系统内被水解酶分解，然后就地生成西蒙得木醇。在皮肤吸收后，西蒙得木油至少被部分代谢为西蒙得木醇。在世界范围内，西蒙得木油作为局部使用都被认为是一种安全的产品。
根据莫莱逊等人(Molaison et al,J.Amer.Oil Chem.Soc.,36:379-382,1959)的报道西蒙得木醇是由西蒙得木油的钠和醇水解反应制备的。在该水解反应中，脂的羧酸部分相应的转化为酯。与化学水解反应相比，其中未反应的脂肪酸必须从混合物中的醇类中分离出来。氢解反应使从西蒙得木油中获得的西蒙得木醇数量加倍。根据塔古西(Taguchi,Proc.Sixth Int.Conf.Jojoba and Its Uses,eds.Wisniakand Zabicki,Ben-Gurian Univ.Negev.Beer-Shiva,Israel,p 371-391,1984)的报道通过氢解反应生成的一个单位的西蒙得木醇产品为一种由6％的十八烷基-9-烯醇，62％的二十烷基-11-烯醇，28％的二十二烷基-13-烯醇和4％的二十四烷基-15-烯醇的混合物。实际上醇组合物是随着参加氢解反应的西蒙得木油的来源不同而变化的。西蒙得木醇中的各种醇组分的相对数量取决于西蒙得木油中脂的组成。这种油是从美国西南部、墨西哥、以色列和南部美洲的树木收获种子中生产出来的产品。
纯的不饱和直链一元醇一般为液态或者低溶点固体。但是它们在西蒙得木醇的混合物状态时，在室温下，为无色无味的油状液体。西蒙得木醇的一个特点就是能够被人体皮肤迅速吸收，很像其母体西蒙得木油。西蒙得木醇不需要载体或者表面活性剂就能进行皮下渗透。在美国专利5,700,453,(Sato,Lipocolor Composition,US.5,700,453,1997)披露，某一种唇膏成分中含有大量西蒙得木醇，以及多种不同结构和功能的羧酸、酯、醇。在以后的试验中，专利技术在寻求一种唇彩性质，目的不是提高其透过性，而使嘴唇不干。
东京Koey Perfumery公司推荐使用西蒙得木油作为化妆品成分，也研究了西蒙得木油作为化妆品使用的安全性(Taguchi,Proc.Sixth Int.Conf.Jojoba and Its Uses,eds.Wisniak and Zabicki,Ben-Gurian Univ.Negev,Beer-Shiva,Israel,p 371-391,1984)。随后用小白鼠、兔子、土拨鼠和人作实验，结果证明该产品对局部使用非常安全。诱变实验结果为阴性。
小白鼠口服急性毒性试验选60只的小白鼠，30只雄性和30只雌性，分作3组，使用通胃试管分别喂饲西蒙得木油。第一组用药量为32ml/Kg,(27g/Kg)，第二组为40ml/Kg，第三组为50ml/Kg(42.5g/Kg)。7天后未见死亡，口服LD50值超过50ml/Kg，每天白鼠平均体重下降一个单位，但是在实验结束后其体重恢复正常。和西蒙得木油相似西蒙得木醇类可充当肠内的润滑成分，在服药初始的24小时导致体重改变的原因是营养物质随着西蒙得木醇类在粪便中流失了。在解剖中没有发现变化。在这种剂量下，西蒙得木醇类对于小白鼠口服无毒性。
兔子眼睛和皮肤试验 将西蒙得木醇以3个不同剂量浓度溶解于西蒙得木油中，按重量比分别为50％,25％,12.5％。九只兔子分为每剂量组3只，每组分别在兔子的右眼中滴某一浓度的溶液0.05ml(1滴)。左眼不采用任何措施。眼睛刺激感觉很小，对角膜和虹膜无作用，轻微的结膜炎在24～48小时内痊愈。在另一个试验中，10只患白化病的雄兔分别使用三种样品的一种，用布条捆绑着伤口，15天以后，除去5只兔子身上的布条，30天以后去除另外5只兔子身上的布条。治疗皮肤处的肉眼可见和病理检验表明与三种样品相比，其刺激作用相当低。
土拨鼠皮肤及皮下试验 将浓度为10％的西蒙得木醇溶解在高纯度的西蒙得木油中。取患白化病的10只雄和10只雌的土拨鼠，用上述的样品进行皮肤接触实验。在24和48小时后，没有任何皮肤刺激现象。在另一项试验中，用西蒙得木油中的浓度为10％的西蒙得木醇溶液分别对10只雄鼠和雌鼠进行皮下注射。在24和48小时后，注射部位没有刺激症状。一周以后，将该西蒙得木醇溶液倒在布片上，然后将布片放在注射部位。两周以后，此西蒙得木醇类溶液布片放置于远离注射部分的测试部位，任何部位都没有发现过敏现象。
人皮肤接触试验 该项试验是在40例健康皮肤的人群中进行的。两种含有浓度为100％的西蒙得木醇和在西蒙得木油溶液中浓度为10％的西蒙得木醇试样放置在布条上。将每一试样的布条贴在20例受试者背部的上方。30分钟和24小时以后观察实验结果。39个受试者没有任何类型的刺激症状，仅有一例使用10％浓度的试样者表现出了可能的反应。第二组实验是在另外的40例患有接触性皮炎的受试者的身体上进行的，他们使用纯的西蒙得木醇处理过的布片。40例受试者中仅有一人在开始的30分钟表现出不确定的反应。在后面的24小时后，没有任何不良反应。这证明西蒙得木醇对皮肤是无毒的。
发明概述西蒙得木醇是一种油状液体，它能够被人体皮肤迅速吸收，没有任何残留物或气味。当该药被用于治疗早期单纯疱疹病毒复发时，它能迅速穿透表皮层进入皮下细胞，就在这里，病毒复制导致疾病病症的出现。西蒙得木醇表现出的功能与正二十二烷醇相似，它能够阻止脂类包裹性病毒迁移至内层细胞，缓解刺激，阻止病毒复制，同时诱导宿主免疫系统破坏游离病毒。当在病毒入侵的初期，或者红斑炎症期进行治疗，疱疹病毒疱体没有形成，或者至少在发挥功能的人体免疫系统作用下被抑制了。这种抑制作用适用于包裹性病毒引起的表皮层损伤。治疗的目的是针对单纯疱疹病毒引起的复发面疮(HSV-1)和生殖器疮痛(HSV-2),带状疱疹(HSV-3)，以及卡波西肉瘤(HSV-8)。
发明的详述通过对白鼠和豚鼠的试验证明西蒙得木醇既不是一种直接杀灭病毒的杀病毒剂也不是一种杀菌剂。西蒙得木醇是一种抑制病毒的药物，它通过阻止病毒穿透细胞而延迟病毒的复制。口服或局部使用例如开链鸟嘌呤核苷和pencilovir等核苷类药物治疗病毒感染。这类药物是通过干扰被感染细胞内的核酸生成达到杀灭病毒的目的。对于抑制病毒的药物来说，最有效的方式是必须使免疫系统对病毒作出反应，杀灭病毒。并且，非常重要的一点是当病毒刚开始活化就尽早地对疱疹病毒的复发进行治疗，目的是经过免疫系统消灭病毒，减少病毒的数量。
西蒙得木醇在感染的前期最有效，即在皮肤感到痒痛和发炎时，此时免疫系统开始对局部感染反应。早期使用每隔几小时一次效果最好。这是可以减少由于被感染细胞溶解造成的痒痛或其它刺激。分散在受刺激皮肤部位的西蒙得木醇迅速渗透皮肤，在不需要载体即能发挥作用。相反，如正二十二烷醇等晶体长链醇需要载体才能发生作用。与如乙醇和异丙醇等小分子醇相比，它们会挥发或者进入血液循环中，而西蒙得木醇能停留在患伤处一个小时或更长的时间。它的不溶于水，以及没有表面活性剂限制的情况下，它可以被吸收进入血液循环，并从发生作用的皮下部位消失。
在优选的实施方案中，维生素E加入到西蒙得木醇中，以改善双键的抗氧化的稳定性。维生素E是一种天然的抗氧化剂，它存在于西蒙得木种子压榨或者萃取出的西蒙得木油中。
在另一个优选的实施方案中，在西蒙得木醇中加入水杨酸作为一种抗病毒剂、防腐剂和角质离解剂。这样拓宽了西蒙得木醇的功效，提高了其治愈效能。根据波利等人的报道(Poli et al.,Food Chem.,4:251-258,1979；Brown-Skrobot et al.,US.4,975,217,1990；Primache etal.,Microbiological,21:397-401,1998)将其它低分子量的有机酸，例如乳酸、乙二酸、富马酸、苯甲酸和乙酰水杨酸加入西蒙得木醇中，也能提高其抗病毒功效。
食品添加剂中的低分子量的二羟基和三羟基有机羧酸，例如苹果酸、反丁烯二酸、酒石酸和柠檬酸在体外试验中显示其抗疱疹病毒和其它病毒的活性。但是，这些二元酸和三元有机羧酸不能直接溶解于西蒙得木醇中，必须加入小分子的醇如乙醇和异丙醇作为乳剂来使用。作为抑制病毒的组合物的一部分，西蒙得木醇迅速溶解于小分子醇中，而有机酸则作为一种杀病毒药直接使病毒灭活。
据报道在钠的氢解反应中，将核心药剂醇和西蒙得木油脂加进液态钠的沸腾苯溶液中。反应体系产生氢气，酯被还原为醇，但没有还原碳-碳双键。通过人工测试，该方法的产率为生产了73％纯蒸馏的西蒙得木醇。但是提纯终产品非常困难，这是因为羧酸副产品的存在，导致酯的部分水解，而不是氢解。这些长链的脂肪酸钠盐是一种表面活性剂，它不能从混合物中洗脱出来。此外，该进行少量反应时。大规模使用液态钠也很困难。为防止这种问题的发生，我们发明了一种新的化学氢解方法，即使用本詹特等人报道的(Bazant et.al.,TetrahedronLetters,29；3303-3306,1968)一种称之为双-(二甲氧基乙氧基)铝钠氢化物(sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride)的市售的试剂使西蒙得木油脂转化为醇。使用这种新的试剂，能得到90.5％的西蒙得木醇产品，这样与使用液态钠氢解反应产物相同。而且不存在分离和反应危险的问题。这种西蒙得木醇的凝点为13℃，在室温下保持液态。西蒙得木醇中主要的醇类组分为十八烷基-9-烯醇，二十烷基-11-烯醇，二十二烷基-13-烯醇和的二十四烷基-15-烯醇，各类醇的确切数量由用于氢化反应的西蒙得木醇的来源确定。据韦斯尼思克(Wisnisk,TheChemistry and Technology of Jojoba Oil,publ.By American Oil ChemistsSociety,Champaign Illinois,272 pp,1987)的报道链长为14到24个碳原子的其它醇类占总量的3％。在西蒙得木醇化合物中最重要的结构因素是具有带有亲水羟基末端的高亲脂性，和内链的碳-碳双键，这种双键具有透皮性。该植被方法也适用于生产鲸蜡油，制备长链不饱和一元醇的相似的混合物。
下面是这种西蒙得木醇混合物中主要组分和西蒙得木醇中包含的不饱和一元醇的实例的结构通式其中双键为顺式或反式，m和n值为5到13个碳原子。
CH3(CH2)MCH=CH(CH2)nCH2OHmn十六烷基-7-烯醇 75十八烷基-7-烯醇 95十八烷基-9-烯醇 77二十烷基-11-烯醇 79二十二烷基-13-烯醇711二十四烷基-15-烯醇713小白鼠和豚鼠的研究 此处使用感染HSV-2病毒的小白鼠系统的目的是在于发现该产品潜在性地采用单一剂量预防感染病毒的模型。这主要应用于杀病毒剂及杀菌剂领域。如实施例3所示Viracol是一种病毒抑制药物，仅仅希望它能延缓小白鼠的感染。实施例4中对豚鼠的研究拓展了关于对首次病毒的抗感染测试，它比复发时更严重。其主要原因在于最新被感染的宿主免疫系统还没有对特殊病毒作好对抗的准备。西蒙得木醇仅能延迟病毒进入那些病毒能够穿透且能够进行病毒复制的细胞。这种延迟机理基于依靠破坏病毒的有效的宿主免役系统。西蒙得木醇(Jojoba alcohol)被用于病毒复发，并且在病毒复发初期感觉刺痛时每隔几小时用用多次。如实施例24，每隔12小时对被感染的豚鼠进行治疗并不能起到病毒抑制剂的作用来阻止病毒复制。本发明很少对动物高剂量接种，免疫系统还来不及对抗病毒。在人体上进行抗疱诊病毒复发试验是评价其功效的最佳方法。
人体研究 在人的受试者身上进行的西蒙得木醇抗唇疱疹病毒(HSV-1)初期测试是使用没有任何添加剂的纯净蒸馏产品。在一试验中，受试者为一位65岁的老年女性，一般情况下，她每年都会患两次口疮，在一段较长时间里将受试者暴露在强烈的阳光下，一天以后，该受试者的上唇和鼻部(口)周开始感到刺痛，并且伴有轻微的炎症。使用一滴西蒙得木醇分布在刺激区，反复使用四小时后，早期症状迅速消失，没有任何损伤形成。在几批使用西蒙得木醇抗Ⅰ型单纯疱疹病毒的受试者身上得到的这一典型结果。
实施例5描述的是使用西蒙得木醇制剂，对抗产生面疮的HSV-1病毒和产生生殖器疮痛的HSV-2病毒方案。结果如表1和表2所示。在这些表中，西蒙得木醇是由0.5-1％的维生素E作为抗氧化剂配制而成的，被称做Viracol。而Viracol Plus含有2％的水杨酸。
在表1中，共报道15例30次复发的受试者。14例(47％)根本没有口疮。另外8例有轻微的损伤。还有几个病情中等或严重者，都是在疱开始形成时开始治疗的。好几个病况严重的受试者在使用Viracol Plus后，病况得到改善。至少有一个受试者(102号)一次出现过所有口疮复发的症状，并且无警告期，但是他成功的减少了水疱的生成。有一位女性受试者(132号)，被诊断为慢性结肠炎，因为其免疫系统抑制，几年都患有口疮和慢性疲劳。在几次使用Viracol后，转为使用Viracol Plus症状得到改善。一位男受试者(107号)经常患有口疮，使用Viracol Plus非常成功。在Viracol Plus治疗中，西蒙得木醇作为一种病毒抑制剂，延迟病毒进入细胞，同时也作为一种杀病毒的固体水杨酸的透皮传输体系。
表1Viracol抗唇疱疹病毒(HSV-1)的人体试验使用期损伤结果受验者 性别 年龄 开始 剂量 天数 无 轻微 中等 严重102 男 36 pro91.5 *102 pro3 1*104 男 68 ery8 3*104 ery3 1*104 pro 3/d4*107 男 40 pro 10/d7 *107 pro 10/d5 *107+pap 10/d2 *115 女 50 pro3 1*115 pro2 1*115 pro41 *132a女 50 pap 3/d 6 *132 pap 10/d 5*132 ery 10/d 7*132+ery 4/d 4 *132+ery8 2.5 *133 男 52 pap 155*138 女 32 ery31 *140+女 45 ery 70 17 *140+pro62 *140+ery 103 *141b女 -pro1 *142 女 19 pro61 *145 女 33 pap-8 *151 女 67 ery31 *151 ery5 1.5*153 男 49 ery57 *153 ery41 *174+b 女 -pro62 *180+女 45 pap4 *受验者 男=10 女=5 148 5 3总数=30例+=Viracol Pluspro=症状前期；ery=红斑；pap=丘疹1)在过去的几年里病人从来没有暴发过HSV-1或者HSV-22)也曾患有生殖器疱疹病毒的损伤表2 Viracol抗生殖器疱疹病毒(HSV-2)的人体试验使用期损伤结果受验者 性别 年龄 开始 剂量 天数 无 轻微 中等 严重109男55ery 3 4*111男33pro10 3*111pro 4 2*116男48pro 3 -*124女65pro12 4*124pap12 6 *125女51ery 4 2*127男50ery 2 2*130男52pro 5 2*134女27pro10 -*134ery 5 3*136男49pro 2 4*137女26pro 3 2*137pro 2 1*139女36pap4/d8 *139ery4/d6*141b 女- pro 111*143男40ery 4 4*143pro12 -*148男44pap1013*148+ ery10 4*148+ pro 4 3*148+a pap 3*165女36pro 5 *165ery 5 *173+ 26pro 6 2*173+ pro 9 3*173+ pro 3 2*174+b 女59pap16 8 *174+ ery3/d5*174+ pro3/d6*受验者 男=9=8 1594 3总数为31例+=Viracol Pluspro=症状前期；ery=红斑；pap=丘疹a)在治疗期结束前，Viracol药物用尽了；b)曾患有HSV的损伤。
在表2中，报道的17例病人共记录31次生殖器疱疹复发。治疗期间有15例(48％)病症完全抑制了损伤的形成。另外9例轻微的损伤。7例当中可见由中度发展成为严重损伤，治疗开始时有5例处于在丘疹和水疱阶段。其中治疗中的一例病人(141号)由于工作条件仅用药一次就治好了她的病毒复发。一女性患者(174号)经历了HSV-l和HSV-2两种病毒的复发，使用Viracol Plus获得较大成功。
一个十二岁女孩，疼痛两天后，在其腰部出现一些水疱。在水痘初始阶段，她被诊断患有由HSV-3病毒引起的疱疹，她在婴儿期曾患过水痘，并被诊断为Ⅲ型单纯疱疹病毒，即带状疱疹和水痘疱疹(varicella zoster)。在感到刺痛的三天后开始治疗。每天她涂抹Viracol六次，口服Famciclovir三次。其病症七天完全停止。在开始使用Viralcol后，再没有疼痛和其他水疱生成。带状疱疹病症会非常严重，可能持续几周或几个月或更多。
西蒙得木醇配方可以治疗由于疱疹病毒引起的初期皮肤疮痛，对男性和女性都有相同的机会。治疗效果最好时是在前期病症开始时和红斑出现阶段，越早越好。治疗有很好的耐药力且无副作用。含有水杨酸的Viracol Plus可以全面提高抗病毒能力和治愈任何由于不当使用西蒙得木醇类产品和免疫系统抑制的原因引发的水疱。在这个配方中，西蒙得木醇使晶形固体水杨酸更易于穿透皮肤，进入病毒复制部位。
西蒙得木醇主要是由16至24个碳原子构成的线性不饱和一元醇组成的混合物。该混合物能通过一种脂的西蒙得木油氢解反应迅速制得。通过其它原料也可以制备线性不饱和一元醇的混合物，例如通过鲸蜡油的水解或氢解反应制备等。此外，也可以由一定数量的每一种醇的合成制备线性不饱和一元醇的混合物。混合物中醇越多，在室温下，它越容易呈液态。每一种醇配制成的混合物的作用和西蒙得木醇的作用相似，都能阻止病毒进入宿主细胞，从而抑制炎症及疼痛的产生。实际上，根据西蒙得木油的来源。西蒙得木醇可以由任何数量的长链不饱和一元醇构成。西蒙得木醇为在室温下依然为液态的这些醇的混合物。
尽管上述的说明包含许多特例，但是这些特例不应该认为是对发明领域的限制，而只是优选的实施方案。利用西蒙得木醇及其它长链不饱和一元醇的混合物作为透皮输送药剂有许多不同的用法。将水杨酸溶于西蒙得木醇增强其活性就是其透皮输送功能的范例之一。许多其他应用方法中，选出其中一些例举如下，其中西蒙得木醇为长链不饱和一元醇的混合物。
根据克兹韦的报告(Kurzwei,Alpha Hydroxy Acids for Skin Care,FDA/CFAN report,U.S.Food and Drug Administration,ConsumerAffairs,March-April.1998)如乳酸和乙酸等α-羟基酸(AHA)被广泛地应用于化妆品中以减少皮肤出现皱纹、斑点和其它皮肤老化迹，西蒙得木醇调节α-羟基酸的穿透性和安全性。
布洛芬和优洛芬都是口服治疗疼痛的非类固醇抗炎药物(NSAID)，典型的是它由西蒙得木醇配制使用。它可以被用作关节和其它皮下疼痛症状的治疗。抗炎药双氯酚酸钠类固醇是另外一种口服的，由西蒙得木醇配制成的用于透皮传输这种镇痛药剂。
辣椒素存在于不同的可食用的辣椒中。它以凝胶或乳液的形式用作局部镇痛药物，暂时缓解轻微的关节炎、扭伤、肿胀等疼痛。西蒙得木醇有利于辣椒素渗透皮肤进入局部使用的部位。
睾酮是一种睾丸生成的男性荷尔蒙，它作用在肌肉、骨骼、性功能上。对于男性，睾酮替代疗法并不十分有效，有时会有功能减退现象，目前被用于局部疗法。将浓度为1％的睾酮西蒙得木醇溶液涂抹于患者前臂，没有留下任何残余。这表明可以透皮输送。西蒙得木醇的透皮输送技术也相应地用于女性雌性激素。
前列腺素E1，也称前列地尔，产生在男性生殖系统作为阴茎勃起的末梢血管舒张剂。包有含该激素的两种产品已经商用，一个为注射剂，直接注入阴茎海绵体中，另外一个作为尿道栓剂。前列腺素E1迅速溶解于西蒙得木醇中，用于阴茎局部治疗时，便于男性荷尔蒙的经皮输送。安全高效的治理方式将会进一步改善，以克服目前用前列腺素E1治疗的凌乱和痛苦的方式。根据艾森博格和沙默的报道(Eisenberg and Samour,U.S.5,527,797,1996)其它增强这种荷尔蒙输送的方法正在研究当中。
维生素A(视黄醇)和维生素D也能够与西蒙得木醇配制，用于治疗牛皮癣。
紫杉醇制剂(Paclitaxel,Taxol)和TAXANE类药物能够与西蒙得木醇配制，作为渗透能力增强剂，用以治疗例如黑色素瘤和卡波西肉瘤等皮肤癌。
米诺地尔(Minoxidil)是一种抗高血压药，被用于头发生长促进剂。这种活性药剂是以丙二醇(防冻剂)为载体再加上乙醇配制而成，便于透过头皮。滴用或喷撒使用均可。米诺地尔加上西蒙得木醇作为经皮穿透增强剂会更加有效。该配方也会减少痒刺和皮肤痒痛。也可以向配方中加入异丙醇和乙醇便于喷洒使用。
实施例1钠和醇的氢解反应制备西蒙得木醇综上所述，根据默拉逊等人(Molasion er al., J.Amer.Oil Chem.Soc.,36:379-382,1959)的报道，西蒙得木醇油脂经过钠和醇的氢解反应被还原为西蒙得木醇。将20.2克(0.88摩尔)金属钠于100毫升无水苯的悬浮液中均匀搅拌，然后回流，这样钠被液化。120克(0.2摩尔)提纯化的西蒙得木油和36.5克(0.48摩尔)2-甲氧基乙醇，在回流状态下被缓慢加入100毫升无水苯中，并充分回流搅拌。反应溶液变为透明的黄色，并伴随有少量悬浮固体。经过另外一次搅拌和回流，使溶液冷却至蜡状固体形成。将100毫升水边搅拌边缓慢加入，并伴有泡沫出现。从乳化水相分离出乳化苯相，然后用100毫升的碱溶液冲洗。经蒸馏分离出苯，然后将己烷加入残留液中。收集得到14克白色蜡状固体，通过红外光谱测试证明为西蒙得木油钠盐的羧酸部分。对己烷可溶馏分进行减压蒸馏得到88.2克(73％)澄清的无色油。红外光谱是已知结构物质的连续谱线。经红外光谱测定蒸馏器残留液中含有未反应的西蒙得木油和水解的羧酸。
实施例2通过双-(二甲氧基乙氧基)铝钠的氢解反应制备西蒙得木醇根据柏赞特等人(Bazant et al.Tetrahedron Letters,29:3303-3306,1968)的报道将70毫升(0.245摩尔)的3.5M的双-(二甲氧基乙氧基)铝钠氢氧化物的溶液和30毫升的无水苯加入反应烧瓶中。120克(0.2摩尔)西蒙得木油和120毫升苯溶液在分子筛上干燥。该溶液用超过30分钟时间逐滴加入被搅拌好的还原反应试液中，其中伴随有泡沫出现。滴加完毕后，将反应溶液加热一小时，取出一部分样品。红外光谱测试显示缺少羰基吸收峰，这表明氢解作用完全。加热两个小时后，逐步滴加60毫升水，这时也会出现泡沫，有凝胶沉淀。移出上清液，使用己烷完全冲洗下层沉淀。用硫酸钙干燥苯和己烷的提取混合物。在188-218℃下蒸馏澄清、无色的西蒙得木油，称重为108.6克(90.5％)。此产物冰箱内约13℃时凝固。该产物的红外光谱测试结果同使用钠还原产品相同，波长cm-1，基团，类型结构数值也吻合，3340,OH，强宽峰；3000,CH3，尖弱峰；2920,CH2，强尖峰；2850,CH，中等尖峰；1650,C=C，弱宽峰；1455,CH2，变形强峰；1375,C-CH3，变形弱峰；1050,C-O，强峰；715,(CH2)n，强峰。
实施例3在大鼠进行对抗Ⅱ型疱疹病毒的预防试验取30只平均体重为21克的瑞士种Webster断奶大鼠，将它们分成两组，一组为对照鼠15只，另一组为治疗鼠15只。在病毒预防接种前，对照组大鼠使用磷酸盐生理盐水缓冲液作为空白对照剂，15只治疗组每一只鼠在阴道内使用15微升西蒙得木醇。然后所有30只大鼠均在阴道内使用10,000 pfu Ⅱ型疱疹病毒(HSV-2)菌株，并且持续21天。结果表明西蒙得木醇延迟HSV-2病毒对大鼠的感染，也就是延迟死亡，却不能预防感染。预防接种后的第15天，80％采用对照剂的大鼠死亡，相比之下治疗组40％死亡。这一结果是因为阻止了病毒在生殖器道内病毒的复制，因而，这将减少病毒到达神经节潜伏部位的数量。但是，截止到21天，只有一只治疗组老鼠存活，对照组老鼠全部死亡。本实验清楚地证明Viracol不是杀病毒药剂，不应该作为阻止HSV-2病毒传播的预防药物。
实施例4豚鼠中抗Ⅱ型单纯疱疹病毒首次发病试验取24只体重为300-350克Hartley珍珠鼠被分为两组每组12只，一组接受西蒙得木醇，一组无治疗。治疗组动物在阴道内接受0.05毫升(1滴)西蒙得木醇，然后两组动物在阴道内均立即接受75,000pfu的HSV-2病毒接种，以足够高的病毒剂量确保建立病毒感染。病毒接种12小时后，随后在阴道内/局部使用0.05毫升西蒙得木醇治疗。在随后的七天里每隔12小时，一天两次使用。每天检查动物以获悉首次发病基本状况，第三天开始发病一直持续到第10天。两只治疗动物和一只对照动物无体症。西蒙得木醇不能明显减轻豚鼠首次发病的病症和严重性。但是在阴道内使用西蒙得木醇也未见任何副作用。
实施例5人体抗Ⅱ型单纯疱疹病毒的研究将纯净的西蒙得木醇用于临床研究，溶于西蒙得木醇溶液中的1％的维生素E溶液被称为Viracol，溶于Voracol中2％的水杨酸溶液被称做Viracol Plus。选择每年至少复发过两到三次HSV-1或HSV-2病毒的任何年龄的男性或女性患者作为测试对象。怀孕妇女、在进行慢性抗病毒化学治疗、免疫治疗或交替治疗者，以及高血压患者等排除在外。受试者在最初刺痛开始后尽快在医生指导下每隔2到3小时使用西蒙得木醇3到5次。有几个病例包括受试者序号，病毒类型，治疗开始时间，使用数量，开始治疗阶段(前期，红斑，丘疹)，损伤(无，轻微，中度，严重)，病程，副作用和意见。所有的受试者均自愿，因为所有疱疹病毒的治疗期间都意味着不会诱导复发。治疗复发之后，受试者要求如实地填写病例，并回寄实验室。其结果见表1和表2。
实施例6西蒙得木醇中的低分子量有机酸水杨酸是一种抗病毒，防腐和角质层离散剂。它以2％的浓度溶于西蒙得木醇中。这种β-羟基酸能增强的抗病毒功效，并改善疱疹病毒复发的起水痘阶段使用后的治疗能力。
乙酰水杨酸，也叫阿司匹林，是一种解热镇痛、抗炎药物，也是抗Ⅲ型疱疹性病毒(带状疱疹)的活性组分，HSV-3是产生水痘和带状疱疹的原因。乙酰水杨酸能迅速溶于西蒙得木醇中。
苯甲酸是一种食品添加剂，其功能为食品防腐剂。苯甲酸具有杀病毒功能，它能迅速溶解于西蒙得木醇中。
乳酸是食物中的酸化剂，它自然的产生于酵母和酸奶中。5％浓度的乳酸溶于西蒙得木醇的溶液能被皮肤迅速吸收无任何刺激。乳酸是一种α-羟基酸被用于化妆品中。体外乳酸表现出抗病毒能力。
羟基乙酸是发现于甘蔗汁中的一种无味的α-羟基酸。它能迅速溶解于西蒙得木醇，并被用于化妆品中。体外羟基乙酸表现出抗病毒能力。
丙酮酸是肌肉代谢的天然组分，它能迅速溶解于西蒙得木醇，体外羟基乙酸表现出抗病毒能力。
实施例7西蒙得木醇乳液中的二元和三元有机羧酸苹果酸也称作为羟基丁二酸，它天然地存在于苹果中，被用作食物酸化剂。40毫克苹果酸溶于3毫升乙醇中，然后加入3毫升西蒙得木醇配制成含有0.7％的乳液。这种乳液用于人体皮肤并被迅速吸收，无刺激，无残余物。苹果酸在体外表现出杀病毒的能力。
柠檬酸存在于柠檬或许多其它水果中，并广泛的分布于动物组织内，它是食物中的螯合剂也是Alka-Seltzer中一活性组分。35毫克柠檬酸溶于7毫升异丙醇中，然后加入4毫升西蒙得木醇配制成含有0.5％的柠檬酸乳液7毫升。这种乳液用于人体皮肤并被迅速吸收，无刺激，无残余物。柠檬酸在体外中表现出杀灭病毒的能力。
富马酸对于动物组织呼吸非常重要。在饮料中，它可以作为柠檬酸和酒石酸的完全或者部分替代物。它可以由例如乙醇和异丙醇等低分子醇，加入西蒙得木醇配制而成乳液。富马酸在体外表现出抗病毒能力。
琥珀酸用作食品的缓冲和营养剂。它可以由例如乙醇和异丙醇等低分子醇加入西蒙得木醇配制而成乳液。琥珀酸在体外表现出杀灭病毒的能力。
权利要求
1．一种长链脂类混合物氢解反应的方法，包括不饱和一元醇和不饱和一元羧酸部分，和有效数量的金属氢化物还原剂。
2．如权利要求1所述的方法，其中金属氢化物为双(2-甲氧基乙氧基)铝钠氢化物。
3．如权利要求1所述的方法，其中金属氢化物浓度范围为1至3mol/mol酯。
4．如权利要求1所述的方法，其中该方法的产物主要为含有14到24个碳原子的不饱和一元醇混合物，其通式为CH3(CH2)mCH=CH(CH2)nCH2OH式中，m和n为5-13，碳一碳双键为顺式或者反式。
5．如权利要求4所述的方法，其中所述的产物是由西蒙得木油制得的西蒙得木醇。
6．如权利要求4所述的方法，其中所述的产物是由鲸蜡油制得的鲸醇。
7．一种抑制包裹性病毒复制的方法，该病毒会引起皮肤表面刺痛和损伤，使用一种主要含有14-24个碳原子的不饱和一元醇混合物的液体局部治疗皮肤感染区，所述的醇的通式为CH3(CH2)mCH=CH(CH2)nCH2OH式中，m和n为5-13，碳一碳双键为顺式或者反式。
8．如权利要求7所述的方法，其中所述的病毒为Ⅰ型疱疹病毒，也称之为能引起面部刺痛和面疮的唇疱疹病毒。
9．如权利要求7所述的方法，其中所述的病毒为Ⅱ型疱疹病毒，也称之为能引起生殖器和肛门部位刺痛和疮痛的生殖器疱疹病毒。
10．如权利要求7所述的方法，其中所述的病毒为Ⅲ型疱疹病毒，也称之为是产生水痘和疱疹的带状疱疹病毒或水痘疱疹病毒。
11．如权利要求7所述的方法，其中所述的病毒为Ⅷ疱疹病毒，它能引起卡波西肉瘤和皮肤癌。
12．如权利要求7所述的方法，进一步包含0.05-5重量/容积％的抗氧化剂。
13．如权利要求12所述的方法，其中抗氧化剂为维生素E。
14．如权利要求7所述的方法，还包括浓度为0.05-5重量/容积％的低分子量的有机酸。
15．如权利要求14所述的方法，其中所述的低分子量的有机酸为水杨酸。
16．如权利要求7所述的方法，其中长链不饱和一元醇的混合物含有抗氧化剂和低分子量的有机酸。
17．如权利要求7所述的方法，还包括低分子量的醇，以溶解各组分作为乳液使用。
18．如权利要求17所述的方法，其中所述的醇为乙醇或异丙醇。
19．一种对病人透皮输送药理活性药剂的方法，包括a)在含有14到24个碳原子的主要为不饱和一元醇的混合物中配制所述的药剂，其所述的醇以下述的通式表示CH3(CH2)mCH=CH(CH2)nCH2OH其中，m和n值为5-13，碳-碳双键为顺式或反式，b)对所述的病人皮肤区域使用该配方进行治疗。
20．如权利要求19所述的方法，其中所述的不饱和一元醇为西蒙得木醇。
21．一种如权利要求19所述的，用于病人透皮输送药学活性药剂的方法，包括a)在低分子量醇中配制所述的药剂作为乳液使用，b)对所述的病人皮肤区域使用该配方进行局部治疗。
22．如权利要求21所述的方法，其中所述的醇为乙醇或异丙醇。
全文摘要
西蒙得木醇在正常室温下是一种油状液体,它能够被人体皮肤迅速吸收,而缓解由病毒引起的皮肤刺痛并抑制损伤的形成。这种抑制行为适用于引起人体皮肤表层疼痛的包裹性病毒。将其局部用于早期疱疹性病毒,它能迅速穿透表皮层进入皮下细胞并阻止病毒复制,所述病毒能引起面部、生殖器、其它皮肤和粘膜部位发炎和起疱。西蒙得木醇中低分子量有机酸组分提高了其抗病毒能力。西蒙得木醇是杀病毒酸和药理学活性试剂的透皮输送体系,局部使用西蒙得木醇对人体和小动物无毒。由西蒙得木油通过化学氢解制备的西蒙得木醇是一种主要具有14到24个线性碳原子的链状不饱和单元醇的混合物。
文档编号A61K31/355GK1303279SQ99806818
公开日2001年7月11日 申请日期1999年5月27日 优先权日1998年6月1日
发明者A·J·沃比斯卡 申请人:A·J·沃比斯卡