专利名称：3－(2－氧－[1,3′]二吡咯烷基－3－基亚基甲基)－头孢的制作方法
技术领域：
本发明涉及式Ⅰ的化合物 其中R1为氢，C1-6烷基，它任选被氟取代，或者C3-6环烷基；R2为氢或选自-CH2C(=CHR)-COOR,-CH2OCOR,-CH(R)OCOR,-CH(R)OCOOR,-CH(OCOR)OCOR,-CH2COCH2OCOR，和 的基团；R3为氢或选自-CH2C(=CH2)-COOR,-COOCH2C(=CHR)-COOR,-COOCH2OCOR,-COOCH(R)OCOR,-COOCH(R)OCOOR,-COOCH(OCOR)OCOR,-COOCH2COCH2OCOR，和 的基团；附加条件是R2和R3中的一个为氢，另一个不为氢，R为氢，或C1-6烷基；R4为氢，或羟基，R5为氢，或ω-羟基烷基；和X为CH或N，以及所述化合物药学可接受的盐，和式Ⅰ化合物及其盐的水合物。式A的化合物 其中R1和X如上所定义，R5为氢，和它们药学可接受的盐。
特别是(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基-亚氨基-乙酰氨基]-8-氧-3-[(E)-(R)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基-甲基]-5-硫杂-1-氮杂-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸为强效抗菌剂，在体内和体外都具有抑制对甲氧苯青霉素耐药的葡萄球菌的活性。然而这些药物溶解度小，不能制成注射剂。因此必须发现化合物A的衍生物，使这些化合物适合于胃肠外和肌内给药。
从医学化学杂志(J.Med.Chem.)(1996),39(2),480-6；US专利号5466811；生物有机核医学化学汇编(Bioorganic and MedicinalChem.Lett.)1997,7,2909-2912；US专利号5610314中，已知(oxodioxolenyl)甲基氨基甲酸酯可以形成胺类衍生物，例如，纤维蛋白原受体拮抗剂，氨苄西林，氟哌酸和其它药物。并且已将2-(烷氧基羰基)-2-烷基亚基乙基酯描述为头孢菌素羧酸的前体药物(J.Antibiot.(1992),45(8),1358-64)。这两种衍生物已被用于改善相应药物的生物利用度。
现在发现式Ⅰ化合物对水和生理pH缓冲液具有良好的溶解性。在体内和体外它们易于转化成式A化合物，因此可用于胃肠外和肌内给药的形式。因此本发明还涉及含有式Ⅰ化合物和治疗性惰性载体的药物制剂。
本发明中使用的“药物可接受的盐”包括来源于金属的盐，氨基酸盐，和矿物或有机酸盐。优选金属盐的例子为来源于碱金属的盐，例如锂(Li+)，钠(Na+)和钾(K+)。特别优选钠。其它盐为来源于氨基酸的盐，例如精氨酸或赖氨酸。矿物酸盐的例子为例如盐酸盐，硫酸盐和磷酸盐，有机酸盐的例子为甲磺酸盐(甲基磺酸盐)，萘磺酸盐(萘基磺酸盐)，苯磺酸盐(苯基磺酸盐)，马来酸盐，水杨酸盐，酒石酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，安息香酸盐，琥珀酸盐，醋酸盐等。特别优选盐酸盐，硫酸盐和磷酸盐，乳酸盐，和甲磺酸盐。
在本文化学式中，当取代基实线连接( )，表示取代基为β-构型，即在分子平面上，断线( )，表示取代基为α-构型，即在分子平面下，而线……( )表示或为α-构型或为β-构型。
术语“C1-6烷基，任选被氟取代”指具有1-6个碳原子优选1-4个碳原子的直链或直链饱和烃，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基等，这些基团可以被一个或多个氟原子取代，例如氟甲基，或三氟甲基。
本文中使用的“ω-羟基烷基”指如上定义的直链或直链饱和烃在末端具有羟基，例如羟甲基，2-羟乙基，3-羟丙基，优选羟甲基。
术语“C3-6环烷基”指3-6元饱和碳环部分，如环丙基，环丁基，环戊基，和环己基，优选环戊基。
式Ⅰ化合物特别优选下式的化合物 其中R1、R2、R3和X如上所定义，R4和R5为氢，以及所述化合物药学可接受的盐，和式Ⅰ-a化合物及其盐的水合物。
优选的化合物还有式Ⅰ-a化合物的差向异构体和非对映异构体。
式Ⅰ和式Ⅰ-a的优选化合物为其中R1为氢，X为N,R2为氢，R3为选自-CH2C(=CH2)-COOCH2CH3,-COO-CH2C(=CHCH2CH3)-COOCH2CH(CH3)2，和特别是 基团的化合物。
式Ⅰ优选化合物还有其中R1为氢，R3为氢，X为N,R2为选自-CH2C(=CHCH2CH3)-COOCH2CH(CH3)2,-CH2C(=CH2)-COOCH2CH2CH3,-CH2OCOC(CH3)3,-CH(CH3)OCOCH3,-CH(CH3)OCOOCH2CH3,-CH(OCOCH3)OCOCH3,-CH2COCH2OCOCH3，和 基团的化合物。特别优选的式Ⅰ和式Ⅰ-a化合物为(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(5-甲基-2-氧-[1,3]-二氧-4基甲氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(5-乙基-2-氧-[1,3]-二氧-4基甲氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(2-氧-5-丙基-[1,3]-二氧-4基甲氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(5-异丙基-2-氧-[1,3]-二氧-4基甲氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(5-叔丁基-2-氧-[1,3]-二氧-4基甲氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(E-2-异丁氧羰基-戊-2基氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(2-乙氧羰基-烯丙基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-5’-羟甲基-1’-(5-甲基-2-氧-[1,3]-二氧-4基甲氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(3’S,4’S)-和-(3’R,4’R)-4’-羟基-1’-(5-甲基-2-氧-[1,3]-二氧-4基甲氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐式Ⅰ和Ⅰ-a化合物以及它们的盐可以与水结合。水合可以在制备中进行，或可以逐渐发生，即无水产物吸湿性质所导致。
本发明的化合物用作具有强效抗菌活性和宽抗菌谱的抗菌药；特别是抑制对甲氧苯青霉素耐药的葡萄球菌(MRSA)和绿脓杆菌。
按照本发明的产物可以用作药物，例如，以胃肠外给药的形式，为此优选制成冻干粉或干粉，用常规试剂稀释，如水或常用的等张盐或糖(例如葡萄糖)溶液。
根据药理活性化合物的性质，药物制剂可以含有所述化合物，用于预防和治疗哺乳动物和非哺乳动物的感染疾病。每日剂量通常为大约10mg至4000mg，特别是在50mg至3000mg，在本领域技术人员所预见的范围，剂量还依赖于哺乳动物的年龄、身体条件，以及预防和治疗疾病的种类。每日剂量可以单剂量给药，或多剂量给药。预期每个单剂量大约为50mg,100mg,250mg,500mg,1000mg，和2000mg。
按照本发明式Ⅰ和Ⅰ-a化合物以及它们药学可接受的盐，水合物或易于水解的酯，例如可以按照如下的过程制备。
式Ⅰ和Ⅰ-a的化合物，其中R2为氢，R3为-COOCH2C(=CHR)-COOR,-COOCH2OCOR,-COOCH(R)OCOR,-COOCH(R)OCOOR,-COOCH(OCOR)OCOR,-COOCH2COCH2OCOR或 可以按照方案1制备，通过式A化合物与相应的碳酸4-硝基苯酯酰化得到。
方案1 其中R1和R如上定义，Y为基团-CH2C(=CHR)-COOR,-CH2OCOR,-CH(R)OCOR,-CH(R)OCOOR,-CH(OCOR)OCOR,-CH2COCH2OCOR或 对于式Ⅰ和Ⅰ-a化合物(其中R3为-CH2C(=CH2)COOR)的制备，通过式A化合物与2-(4-硝基-苯氧羰基氧甲基)-丙烯酸乙基酯反应。该反应消耗二氧化碳，参见方案2
方案2 式Ⅰ和Ⅰ-a化合物(其中R3为氢)的合成，(方案3)通过对羧酸酯进行烷基化，优选在对式A化合物完全保护的阶段。R1的保护基团优选三苯甲基，位置R3为叔丁氧羰基(BOC)。叔丁氧羰基和三苯甲基保护基团的去除采用常规方法，通过从二氧杂环己烷中沉淀，分离得到所需的式Ⅰ和Ⅰ-a化合物，为盐酸盐形式。
方案3 其中R1为C1-6烷基，任选被氟取代，或C3-6环烷基或保护基团，优选三苯甲基，BOC为叔丁氧羰基。
式A的化合物为已知化合物，可以按照欧洲专利申请97119528.4.描述的方法进行制备。
烷化剂，即化合物R2Br或R2Cl为已知化合物，某些可以商业获得。
下面的实施例是为了进一步说明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
向2.60g 2-羟基甲基丙烯酸乙基酯(0.020mol)和4.0g 4-硝基苯基氯甲酸酯(0.020mol)混合物的70ml二氯甲烷溶液，用5.5ml(0.030mol)乙基-二异丙胺溶解在55ml二氯甲烷的溶液在0℃下处理2小时。混合物用10％碳酸氢钾水解，进行相分离，通过硅胶色谱(正己烷和乙酸乙酯4∶1混合物作为洗脱剂)纯化有机相中的产物。收集产物组分，蒸发得到3.5g(60％)题述化合物，在叔丁基甲基酯酯和正己烷中结晶后为熔点42-43℃的白色固体。b)2-(4-硝基-苯氧羰基氧甲基)-戊-2-烯酸异丁基酯 按照上述过程制备，得到微黄色油。MS(EL):M+H+=352M-C4H7O=278
以同样的方法从相应的烷基卤素制备前体药物-酯化合物。2.2．(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧-3-[(E)-(R)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2,2-二甲基-丙酰氧甲基酯盐酸盐 MS(ISP):M+H+=649.32.3．(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧-3-[(E)-(R)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸5-甲基-2-氧-[1,3]二氧-4-基甲基酯盐酸盐(1∶1.5) MS(ISP):M+H+=647.32.4．(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧-3-[(E)-(R)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(R)-和(S)-1-乙酰氧基-乙基酯盐酸盐(1∶1.2)的1∶1混合物 MS(ISP):M+H+=621.32.5．(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧-3-[(E)-(R)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(R)-和(S)-1-乙氧羰基-乙基酯盐酸盐(1∶1.4)的1∶1混合物 MS(ISP):M+H+=651.22.6．(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧-3-[(E)-(R)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(R)-和(S)-1-乙氧-2-氧丙基酯盐酸盐(1∶1.4)的1∶1混合物 MS(ISP):M+H+=6492.7．(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧-3-[(E)-(R)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸3-乙氧-2-氧丙基酯盐酸盐(1∶1.65) MS(ISP):M+H+=649.权利要求
1．式Ⅰ的化合物 其中R1为氢，C1-6烷基，它任选被氟取代，或者C3-6环烷基；R2为氢或选自-CH2C(=CHR)-COOR,-CH2OCOR,-CH(R)OCOR,-CH(R)OCOOR,-CH(OCOR)OCOR,-CH2COCH2OCOR，和 的基团；R3为氢或选自-CH2C(=CH2)-COOR,-COOCH2C(=CHR)-COOR,-COOCH2OCOR,-COOCH(R)OCOR,-COOCH(R)OCOOR,-COOCH(OCOR)OCOR,-COOCH2COCH2OCOR，和 的基团；附加条件是R2和R3中的一个为氢，另一个不为氢，R为氢，或C1-6烷基；R4为氢，或羟基，R5为氢，或ω-羟基烷基；和X为CH或N，以及所述化合物药学可接受的盐，和式Ⅰ化合物及其盐的水合物。
2．按照权利要求1的式Ⅰ-a化合物 其中R1、R2、R3和X如权利要求1所定义，R4和R5为氢，以及所述化合物药学可接受的盐，和式Ⅰ-a化合物及其盐的水合物。
3．按照权利要求1或2的化合物，其中R1为氢，X为N,R2为氢，R3为基团-COO-CH2C(=CHCH2CH3)-COOCH2CH(CH3)2,-CH2C(=CH2)-COOCH2CH3，或
4．按照权利要求1或2的化合物，其中R1和R3为氢，X为N,R2为-CH2C(=CHCH2CH3)-COOCH2CH(CH3)2,-CH2C(=CH2)-COOCH2CH2CH3,-CH2OCOC(CH3)3,-CH(CH3)OCOCH3,-CH(CH3)OCOOCH2CH3,-CH(OCOCH3)OCOCH3,-CH2COCH2OCOCH3，或
5．按照权利要求1或2的化合物，(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(5-甲基-2-氧-[1,3]-二氧-4-基甲氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
6．按照权利要求1或2的化合物，(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1,2,4]硫二唑-3-基)-2-羟基亚氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(5-乙基-2-氧-[1,3]-二氧-4-基甲氧羰基)-2-氧-[1,3’]二吡咯烷基-3-基亚基甲基]-8-氧-5-硫-1-氮-二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐(1∶1)。
7．如权利要求1-6任何一个的化合物用作药物活性物质，特别是用于治疗和预防感染疾病。
8．含有如权利要求1-6任何一个的化合物和治疗惰性载体的药物制剂，特别是用于治疗和预防感染疾病。
9．按照权利要求1-6任何一个的化合物用于治疗和预防感染疾病，或在制备用于治疗和预防感染疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及新的式(Ⅰ)化合物,其中R
文档编号A61P31/04GK1305484SQ99807347
公开日2001年7月25日 申请日期1999年6月7日 优先权日1998年6月15日
发明者保罗·哈贝森, 克里斯蒂安·胡布施韦尔朗, 琼－吕克·施佩克林 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司