利用不划破技术获取身体表面的经上皮样本的装置和方法

专利名称：利用不划破技术获取身体表面的经上皮样本的装置和方法
发明的领域本发明涉及一种利用不划破技术来获取身体表面的经上皮样本的方法和装置。具体地讲，本发明涉及用于从在口腔及类似的身体组织中所发现的损伤部位中取样鳞状上皮的工具。本发明还涉及用于检验包括口腔上皮和/或类似的身体组织在内的所有损伤的一种改进的方法。
发明的背景在美国，口腔癌和咽癌是主要的癌症死因，大大超过宫颈癌、恶性黑素瘤和霍金森症的美国死亡率。根据美国癌症学会的流行病学和监督部，在1997年，在美国大约诊断出了30,750个新的口腔癌病例，占每年诊断出的所有癌症的2％～4％。
尽管外科手术、放疗及化疗有所进展，但口腔癌的死亡率在近二十年中没有得到任何的改善。最终，有50％的患者由于他们的恶性肿瘤而死亡，1997年预报有8,440名美国人死亡。虽然有若干种原因会导致口腔癌的高死亡率，但无疑，诊断延误是最重要的因素。研究证明，在早期阶段就检查出口腔癌的情况下，存活率和治愈率可显著增加。例如，具有局部疾患的患者的五年存活率接近79％，而那些具有已远距离转移的疾患的患者的五年存活率则只有19％。不幸的是，大约有三分之二的患者在诊断出癌症的同时已有扩散，50％以上显示出已扩散到局部淋巴节和已远距离转移。
口腔癌的诊断延误常常是可从已有技术中获得的陈旧的诊断工具所致。检查在临床上未清楚地暗示前期癌或癌症的口腔损伤的、以及被局限于已有技术中的工具和方法的牙医或内科医生面临着窘境。在典型的牙齿实践中看到，大约有5～10％的成年患者呈现出某种类型的口腔损伤，但仅有很小的比例(大约0.5％～1％)是前期癌或癌症。这些口腔损伤在口腔中通常表现为白色或微红的斑、溃疡、斑块或节结。这些损伤的绝大部分是相对有害的；然而，但口腔中多数不良构成的损伤会被临床医生所混淆。多种口腔损伤容易与恶性肿瘤混为一谈，相反，恶性肿瘤又可能被误认为良性损伤。良性瘤、反应性突起、创伤性损伤、口腔表现或系统性疾病、炎性口腔紊乱、以及细菌性、病毒性和真菌性传染病均显示出相似的口腔特征，从而阻碍了准确的临床诊断。
目前，可从已有技术中获得的、用于确定可疑口腔损伤是否为前期癌或癌症的唯一可靠的手段是如外科手术般用解剖刀或激光切割或切除(即划破)损伤，以便制备被去除组织的组织学切片，从而用显微镜进行分析。组织学通常可被定义为组织横截面的显微镜检查或其它检验。该已有技术中的口腔外科活组织切片检查形式通常是由外科医生来进行的，这种检查形式繁琐、疼痛且昂贵。此外，由于绝大多数的口腔癌是发生在舌头侧边和嘴巴底部上的，因此活组织切片检查这些损伤的困难性及潜在的复杂性、包括疼痛、出血以及形成疤痕等较为显著。较为普遍的是，活组织切片检查会由于患者对手术的恐惧、或者临床医生在获取足够的样本上的技术局限性而被延误。
由于大多数临床检查出的口腔异常在用显微镜检验时被证实为良性、并且受到包括成本、繁琐、疼痛和潜在的复杂性在内的活组织切片检查的局限性的影响，因此只对少数的口腔损伤进行活组织切片检查。主要由于这个原因，如已有技术中所述的那样，只对那些其临床特征很明显地暗示出癌症或前期癌的口腔损伤进行活组织切片检查。结果，许多具有恶兆、但视觉上不明显暗示的损伤的患者会听由口腔癌进一步发展而未得到诊断和治疗。
在并非口腔的许多身体部位中，一种称之为细胞学的技术被普遍用作为另一种进行活组织切片检查和组织学分析的方法。在这些身体部位中，前期癌和癌细胞或细胞束往往会自然脱落，或者自上皮表面“蜕皮”。然后，这些细胞或细胞束被收集起来并在显微镜下检查疾病的迹象。
由于已有技术中的细胞学是对自然脱落的细胞作显微镜检查，因此获取细胞样本通常是简单、无须侵入且无痛的过程。一般可从上皮附近的体液中直接获得脱落或蜕落的细胞。因此，通过尿液可检查出膀胱癌，而通过唾液则可检查出肺癌。或者，可通过轻轻地刮削或刮刷粘膜上皮的表面、以便利用抹刀或软质刷来去除周围粘液来获取脱落或蜕落的细胞。这是众所周知的、称之为用于检查早期宫颈癌的Pap(糊状)涂片的方法的基础。
由于从这些身体部位中获取细胞样本是不费力的，因此一般利用已有技术中的细胞学来检查早期疾病的无症状的人群(population)。例如，在宫颈的Pap涂片中，轻轻地刮削或刮刷常发癌症的宫颈区的整个表面区域，以便从那些区域中采集粘液并检验这些粘液。不要求研磨底下的宫颈上皮，这是因为这样会引起出血和患者的不适感。因此，这种方法通常是在没有特殊的子宫颈部分呈现疾患、以及没有看到可疑损伤的情况下进行的。
已有技术中细胞学取样器具的设计反映出它们的用途--清除自然脱落和出现在浅层上皮表面上的细胞。由于已有技术中的细胞学刷子只须要轻轻地去除表面物质，因此它们被设计成可通过对底下的上皮进行最小程度地研磨来采集宫颈粘液的各种软质物质。因此，这些细胞学取样器具具有软质刷毛、柔性的须边端，或者甚至为棉质拭子或抹刀，而根本没有刷毛。
已有技术中的细胞学取样工具的例子包括木制、金属或塑料抹刀。根据传统的Pap涂片取样方法，将抹刀放置在子宫颈表面上，并轻压或刮过子宫颈表面，以便采集脱落的细胞。
已有技术中的细胞学取样工具的其它例子包括Cytobrush；一种采用软质锥形刷毛、以便从宫颈槽中取样蜕落细胞的装置。依其申述覆盖该产品的美国专利4,759,376号中同样揭示了一种放置在宫颈槽内、且在内宫颈旋转以进行取样的圆锥形软质刷毛刷。美国专利4,759,376号提出了，刷毛“要象软质牙刷那样相对较软，以便更易于弯曲，从而避免对组织造成伤害”。借助其它的例子，内科医生长期使用可从市场上买到的、称之为Q-Tip的普通拭子来在内宫颈进行取样。
被设计成从子宫颈中获取细胞学样本的其它已有技术中的细胞学取样工具可将内宫颈和外宫颈取样区域合并到一个装置中。这些装置通过同时软性刮刷内宫颈和外宫颈的粘液层来刮擦粘液覆盖的组织表面，从而采集包含在那些表面的粘液层中的细胞。这些装置包含有Unimar-Cervex BrushTM，一种具有轮廓平坦的梳状头部的刷子，该头部具有单层柔性塑料刷毛(类似于仅仅具有一排刷毛的平面状油漆刷)，其中中心刷毛要比端部上的刷毛长。根据用于该装置的方法，将中心刷毛插入到宫颈槽内，直到侧向刷毛顶着外宫颈弯曲为止。然后，移动该装置，就象用油漆刷进行粉刷那样，横过显微镜拭抹细胞。
类似地，由美国专利4,762,133号所包括的、Medical Dynamics有限公司的Bayne Pap BrushTM具有由软质DuPont刷毛所制成的、水平延伸至宫颈槽的一中心臂，和由软质刷毛所制成的、与第一臂成90度、从而形成L形的第二臂。该中心臂被放置在宫颈槽之中，然后被旋转。在旋转的同时，第二臂的软质刷毛自动地以圆周运动来清除外宫颈的表面，从而连同内宫颈一起来取样外宫颈。
虽然已在若干其它身体部位中采用细胞学，但已发现，它不适用于检验口腔中的可疑损伤。这在很大程度上是由于，当已有技术中用于获取细胞学用细胞样本的装置和方法用于取样口腔及类似的上皮中的损伤时并不能令人满意。与子宫颈不同的是，口腔和类似的上皮中的可疑损伤通常上覆有多层角质化细胞。该“角质层”在损伤部位的表面上形成相对坚硬的“皮肤状”覆盖层，于是，它可掩盖其下方的异常细胞，并阻止它们从表面脱落。
如上所述，已有技术中的细胞学取样器具的设计反映出它们是使用在那些自然脱落的异常细胞一般出现在藏匿疾病的上皮区域的表面上的组织中的。因此，这些细胞学区域器具具有软质刷毛、柔软的须边端，或者根本没有刷毛。由于已有技术中的细胞学刷子只须要轻轻地去除表面物质，因此它们被设计成可通过对底下的上皮进行最小程度地研磨来采集宫颈粘液的各种软质物质。
虽然异常细胞可自然脱落至上皮表面，并可由已有技术中的器具从子宫颈和其它类似的组织中轻轻地去除，但在许多口腔损伤中，由于异常细胞受到角质层的阻碍，因此它们从不会达到表面。这种局限性是已有技术中用于检查口腔损伤的细胞学检验的高误诊阴性率的主要原因。也就是说，发现用细胞学来检查通过划破活组织切片检查和组织学所发现的呈阳性的大部分口腔损伤是呈阴性的。在一项主要研究中，发现该误诊阴性率高达30％。
在很大程度上由于组织学与已有技术中的口腔细胞学之间缺乏相互关系，因而目前在美国或其它地方基本上还没有应用检验可疑口腔损伤的口腔细胞学。众所周知，由于采用已有技术中的细胞学取样技术通常会将真正的癌变口腔损伤报告成“阴性”是很危险的，因此已有技术中的细胞学技术的诊断不及划破活组织切片检查和组织学来得可靠。
发明概述本发明一个目的在于提供一种用于从解剖学来取样上皮细胞、而不会有由划破活组织切片检查所带来的疼痛或伤害的装置和方法。
本发明另一个目的在于提供一种用于取样口腔、外阴及类似的角质化上皮中的上皮组织的装置。
本发明又一个目的在于提供一种易于从包括损伤部位的基层、中间层和浅层在内的表面上皮损伤的所有层中取样细胞的不划破装置。
本发明再一个目的在于提供一种用于从损伤部位的整个表面取样细胞、以便对可能为多病灶的可疑损伤进行彻底取样的装置。
通过结合本文中的内容将对本发明的其它目的一目了然。
根据本发明，提供了一种用于从在口腔、阴道及其它类似的角质化上皮中所发现的损伤中取样所有类型的上皮、尤其是鳞状上皮的装置。另外，根据本发明，提供了一种用于检验在口腔及其它身体组织的上皮中所发现的可疑损伤的改进的方法。该发明的方法包括用能够去除角质化层中和其下方的细胞的表面或边缘在损伤区域中施加足够的压力。
为实现本专利申请的目的，已有技术中是用解剖刀来划破损伤部位，而本文中新颖的发明则是不用划破的，因此可将侵害性减至最小。从而，研磨刷子的特征在于，它只带来微小的不适感和/或出血，这是已有技术中的解剖刀损伤与本发明的最小损伤之间的本质区别。
根据本发明，本文中揭示了利用一种具有硬质刷毛的专用刷子装置来对口腔及类似上皮中的可疑损伤部位进行病灶取样。通过比普通的细胞学取样更为剧烈地摩擦、并采用一种可穿透上皮、但每次不会太深的装置，即可触及基膜而无须划破。如与已有技术相对的那样，采用该装置可进行能方便且始终如一地形成一种经上皮细胞学样本的细胞取样。也就是说，通过利用本文中所揭示的本发明，可方便且始终如一地从可疑损伤部位的所有上皮层(基层、中间层和浅层)中获取细胞，从而克服了已有技术中对取样因包括由角质层所覆盖在内的多种原因而无法接近的异常上皮细胞的限制。所得到的细胞样本功能上接近通过划破活组织切片检查所得到的细胞样本，但它只须简单地施加擦拭，而不会给患者带来不适感。因此，本发明可对口腔中的可疑损伤部位进行实用的常规检验，从而能及早地检查和治疗口腔癌症和前期癌。此外，还可利用本发明来检验良性肿瘤，诸如天疱疮和苔藓斑(lichen planus)之类的多种炎性口腔疾病，具有诸如缺乏营养和贫血之类的系统性疾病的表现的口腔损伤，病毒性、细菌性及真菌性传染病、反应性及创伤性突起(process)，以及染色体性别测定。
虽然已描述了关于刷子的一较佳实施例，但本发明总的描述了一种用于获取身体表面的经上皮样本的方法和装置。本发明涉及一种用于获取此类样本的不划破方法和装置。寻求获取经上皮样本的原因之一是由于源于组织中的基层而呈现于上皮浅层的可疑细胞。对于口腔而言，基细胞源于基膜的全部区域中，该基膜将上皮组织与位于基膜下方的、称之为粘膜下层的组织相隔开。在确定患者是否具有前期癌或癌症病情中，由于根据在通过浅层的基膜的正下方或该基膜上所呈现出的细胞结构可能怀疑有转移的可能，因此重要的是要向下触及基膜，并穿过该基膜再往下一点。
用于获取此类经上皮样本而无须划破的其它方式包括电磁、光、微波、超声波、机械及化学方式。关于化学方式，可采用透明质酸酶，这是因为该化学药品可将上皮与基膜之间相隔开。倘若实际上可获取整个经上皮层的话，则细胞结构极易一目了然，但这种方式也会严重地伤害患者。因此，所需要的是，获取更有限的样本和细胞的采集，从而发现了采用刷子的较佳实施例。
根据本发明，提供了一种用于细胞取样的环形或圈饼状刷子，如下文中所述。该刷子可对上皮进行比已有技术中的刷子更为彻底的取样。根据本发明，还提供了一种取样上皮细胞的方法。根据该方法，可将本发明的刷子顶着上皮表面旋转、或平行于该上皮表面刮刷，以便深深地挖入到取样上皮细胞之中。旋转运动或其它的刮擦运动基本上用于刮过损伤部位，从而从周围的组织中提取细胞，并使这些细胞附着到刷子的刷毛上。
刷子和刷毛的结构、包括其硬度以及刷毛顶端的形状均有助于提高从经上皮层中取回细胞的刮刷或刮擦作用的效率。刷毛顶端的形状是由刷毛切割方法所决定的。较佳地，刷毛顶端具有刮擦边缘。
刷子的顶端及该刷子本身可被看作为一个穿透边缘组合件。
附图简介

图1是本发明用于取样上皮组织的装置的立体图。
图2是图1所示用于取样上皮组织的装置的侧视图。
图3是根据本发明的方法、利用本发明的刷子来对一损伤部位进行取样的立体图。
图4是本发明刷子的放大立体图。
图5是图4所示本发明刷子的放大侧视图；以及图6是图4所示刷子的刷毛的端视图。
图7和8是刷毛的其它结构的侧视图，其中示出了刷毛顶端。
图9是研磨件的另一种结构的侧视图。
图10A和10B是其它的刷子结构。
图11是口腔组织的剖视图，示出了刷子穿透基膜并触及粘膜下层。
发明和较佳实施例的详述图1-3示出了原始的临时专利申请。图4-6更详细且更精确地示出了刷子和刷毛的结构，包括其具体的构造。在该详述中所提交的照片是由电子显微镜拍摄的刷毛端部，它们进一步阐明了有助于刷子在获取经上皮样本方面的有效性的刷毛的结构内容。
图1示出了本发明的一较佳实施例。本发明所提供的装置包括具有一近端22和一远端24的手柄或细长件20。在该较佳实施例中，装置的总长接近六英寸。
手柄20被设计成可被使用者紧握，并且其长度足以允许使用者从紧挨着身体的一个位置上来操纵体腔中的装置。在该较佳实施例中，手柄20是半刚性的，以便有助于在角度刁钻或者通道狭窄的情况下触及目标组织。在该较佳实施例中，手柄接近5英寸长。
刷子的手柄可由诸如聚丙烯或其它任何适当的半刚性材料所制成。该手柄可以是实心的，但在该较佳实施例中是空心的。更佳的是，手柄20还具有至少一个其横截面大致呈圆形的区域，以便当该细长件紧压在一损伤部位上时，它容易在拇指与食指之间转动。要触及口腔内略微困难的区域的另一种方法是把手柄握得短些，且顶靠着损伤区域旋转并刮擦刷子的侧面而不是其端部。这对于刷子刷毛穿过经上皮层、以便取回损伤区域中的细胞方面也很有效。
该装置在手柄或细长件20的远端24处或环绕着该远端设有刷头26。该刷头26较佳地是大致呈环形或“圈饼”状的刷子，其刷毛自其端部和侧面伸出，该刷头可由一根或多根扭绞或编织线、脊干(backbone)或绳30所形成。线或绳30较佳地通过附加到位于手柄近端24中的一凹腔36内的脊干或线30而固定到手柄20上。该刷子可由传统的扭绞线刷子结构所形成。在该较佳实施例中，扭绞线的总长接近1.1英寸，其中有0.2英寸插入在手柄中，而有0.9英寸外露成环形部分。
线或绳30较佳地弯曲以形成与手柄20的纵轴相垂直的不完全环形物34。换句话说，环形物34较佳地构成一圆形平面，该平面与刷头26的手柄20的纵轴相垂直。或者，刷子的横截面形成一种与手柄或细长件20成90度角的鹦鹉螺(nautilus)或螺旋形状。该刷子可在同一平面内卷曲成向外的螺旋形物。刷子的金属脊骨在与手柄相垂直的一平面内呈向外的螺旋形。这从图4-6中可更清楚地看到。
刷头26可与手柄成一整体，或者是可分离的。它可为一种可重复使用的可消毒的或者外科用握持器。或者，手柄20的近端22可与远端24相分离。刷子的可分离部分可被刻槽以便于脱离，也可设有螺纹、以便从装置的其余部分上旋下等等。在任一实施例中，无论是刷头还是连接在刷头上的手柄部分的分离都能使其中采集有取样细胞的刷子的远端与近端相分离。这样就能将手柄或者其近端丢弃，而将装置的远端拿到实验室去分析。刷毛还用于采集细胞，以及执行经上皮动作。例如，装置的远端部分可落入到一种转移溶液中，而近端部分则扔掉。
刷头26还设有多根刷毛40。在该较佳实施例中，刷毛40从顶端到顶端接近0.25英寸，自环形线材伸出0.05-0.2英寸，并且其硬度在0.04-0.2磅/英寸之间。该硬度最好与悬臂或侧向顶端的挠曲(deflection)刚度相一致。刷毛各端自线材脊骨伸出一段约0.10英寸的距离。刷毛的厚度接近0.006英寸(1.6毫米)。
虽然在已有技术中，所提供的取样刷子是具有软质刷毛的软质刷子，但在本发明中，刷毛40被特别制成为硬质或半刚性，这与本技术领域中的理念相背。如上所述，例如，美国专利4,759,376号中所述刷子的刷毛应当较软，且易弯曲。同样，美国专利4,762,133号中所揭示的刷子也为软质刷子，供取样外宫颈以及宫颈管内膜之用。迄今为止，本技术领域偏爱于使用软质刷子，以防对组织造成损害。虽然软质刷子使用在宫颈中通常是令人满意的，但当损伤、如口腔中的损伤角质化时，该软质刷子无能为力。
此外，已有技术中还没有刷子可在上皮表层下方进行取样。相反，本发明尤其适用于使损伤组织破裂，并穿透到上皮表层之下，以便取样所有的三个上皮层。尽管已有技术中的刷子通常是为不存在角蛋白的宫颈所设计的，但本发明的刷子可穿透覆盖在损伤部位上的角蛋白，以便提供适当的组织样本。较佳的是，刷子可在组织中留下许多划痕或沟槽，其中之一将穿透损伤的实质区域之上的基膜。在本发明中，每一次动作穿透一点点，以便可通过出血点的表象来控制穿透深度。
因此，在本发明中，刷头26的刷毛40是硬质或半刚性的。该刷毛较佳地由铺设成双层、且直径在0.010厘米到0.022厘米之间的Tynex牌尼龙所制成。该Tynex牌刷毛自身的悬臂硬度可为500,000psi模量。较佳地，该刷毛的直径接近0.016厘米，并且自线材脊骨伸出0.10英寸。虽然还可采用三层和单层密度，但双层密度的刷毛是较佳的。伸出长度还可在0.08至0.16英寸之间。
刷毛40较佳地排成一连串队列42。如图1所示，各队列42由一系列刷毛40所组成，这些刷毛自一中心44径向延伸，以便形成各队列42。在中心44处，各刷毛40的端部固定在扭绞线30的脊干之中。
队列42较佳地绕着环形物34的整个直径延伸。在一种实施例中，从图1或2中的标号“A”正面观察该装置，刷毛丛绕着环形物的直径均匀地排列。于是，这些队列沿着刷头的扭绞线以30度的间隔进行排列。
这些刷毛没有形成一平面，而是较佳地自中心44以与线材30成锐角地向上延伸。由于此种刷毛取向，结果，旋转后将形成通过使刷毛在受载(under load)情况下张开所实现的刷毛研磨度。反向旋转将引起通过用刷毛硬端最大程度地直接刺穿皮肤所着重强调的研磨。虽然该独特的穿孔(drilling)与刷毛压力、顶端形状、硬度、刷除和旋转结合在一起可如上所述提供损伤部位的经上皮细胞样本，但沿着缓和刷毛端部直接刺穿表面的方向(在该较佳实施例中为顺时针方向)的旋转可在给患者造成最小的不适感的情况下获取该经上皮细胞样本。
另外，本发明刷子的优点和特点在于损伤部位周围相当大的面积受到刷子的作用，这样可加快细胞采集过程，从而更有效地进行取样。
补上31的照片10
补上31的照片11
以上照片是电子显微镜放大的本发明刷毛的前侧边或顶端。刷毛的顶端提供了良好的刮削或切割表面。这些刮削或切割表面有助于将细胞从周围组织采集到刷毛上。锋利的边不会将上皮组织挖得过深，从而避免了严重的伤害。
图7和8是其它刷子结构的剖视图，其中如图7所示刷毛的前侧边70呈方形，或者如图8那样排列的“文件卡片线刷型边”80。图7所示的方形刷毛形成不穿透的刮削边，并且当刷毛弯曲时，形成负的倾角。这两种刷子分别连接在手柄72和82上。较佳的是，具有大量的此类刷毛，以便当采用该刷子结构时，分散压力。图9中的另一种结构示出了可使用在刷边处、并连接在手柄92上的多个小型刚性刮削件90。此类刮削件将自手柄92延伸。
图10A或10B示出了分别承受端部或侧面压力的、邻接手柄的传统的刷子设置方案94和96。这些刷子可来回摩擦，以便去除细胞来进行采集。还可采用诸如细棱纹(ribbed)或凹凸不平的材料之类的许多不同的研磨材料，这些材料中的突起可呈带边的形状，以便提供局部高压，并捕集细胞团而不是在细胞上滑动。图4～6分别是本发明刷子的放大立体图、侧视图和端视图。如图所示，刷毛40聚集且截获在金属丝30中，以便形成相对不规则的表面，尽管如图5所示的侧视图中所示，刷头26的前侧平面52呈现出一相对平面状的表面。在使用中，仅仅采用刷头的前外侧平面52或者边缘平面54来从上皮组织结构中取回细胞。以下是一张可取样细胞的其它型式的材料清单。这些材料通常不能放入到患者的口中。
研磨材料/工具刷子磨光(brillo)垫、精制钢质羊毛垫、 放射状Dremel刷纱布、消毒垫、 毛刷锉刀(file)、浮石、 稍向外指、类似于5点钟斜影的刷毛海绵、丝瓜、 (轻质(light)毛须)铬钒合金件(velcro)、钩环、含盐棉花签、钢质羊毛或玻璃纤维、猫舌、鲨鱼皮肤、粉末/研磨剂、放在柔性背衬件上的其它类型的研磨剂刮削件或锉具 其它金属或塑料刀、 研磨其它测试方法、研磨测试橡胶由塑料模制而成的锉刀、 球以便材料挤出到滑片(slide)上、牙签、 其上具有可脱出的研磨剂的小垫子、两个尖端分叉的工具，一个用于使层 化学过程(弱酸)破裂，另一个具有垫子以用于吸收、三角形线环、牙齿刮刀、牙钻、规则钻、菲涅耳透镜状器具(精模制脊(ridge))塑料螺旋状物、由墨鱼骨制成的锉刀、烧结玻璃、充气石本发明既考虑到在刷子旋转的同时，介于诸研磨接触点之间有限的空间，同时又能使刷毛之间保持足够的距离，以便捕集临床上有效的细胞量。刷子的硬质刷毛的长度也可变化，但要同时在下列要求间取得平衡1)保持刷毛的硬度、以便在旋转时足以将组织磨碎成细胞组分的要求；2)刷毛的长度要足以用这些自线环延伸0.1英寸的刷毛部分来捕集已分离的细胞的要求，以及3)其柔软度要足以能弯曲。
如图3所示，根据本发明的方法，将刷子手柄的平面状远端直接放置在可疑的损伤位置37上。接着，将稠密的硬质刷毛牢牢地推压在损伤位置上，同时绕着手柄的轴线顺时针转动该手柄至少一次，较佳地转动若干次。刷头的金属或扭绞线有助于向上皮表面施加压力。训练有素的使用者将持续摩擦，直到观察到极微小的出血为止。
顶着损伤部位来转动刷毛会将细胞从多个上皮层上刮离。分离的细胞则被采集在硬质刷毛之间，且被捕集在那儿。然后，这些细胞可由适当的实验室作分析。
由于无须划破上皮，因而患者的不适感比外科的活组织切片检查所带来的不适感要小得多，且通常是最小的，因此本发明的方法是尤为有利的。另外，本发明可在一较大的区域上进行取样。
本发明的方法与已有技术中的方法的不同之处在于，该技术已“清除”了刷子的软质刷毛或者横穿整个损伤表面的其它非研磨器具。在本发明中，硬质刷毛压在可疑的损伤部位上，并刷入或转入到该损伤部位内，以便穿透或“钻透”到损伤部位之中。这种钻透体现了彻底取样所有的上皮层、而不必进行外科划破术的能力。具体地讲，由1)足够的手部压力由装置的手柄直接传递至刷子的平表面与损伤表面之间的接触面；2)使锋利的刷毛边缘与上皮保持接触；以及3)转动该装置所构成的该较佳实施例的独特的组合提供了这种在细胞学领域中未知的、卓越的上皮“钻透”作用。这种独特的钻透作用为本发明带来了一种用于提供含有来自所有的下部上皮层中的细胞的、已角质化的损伤的细胞学取样的独特且改良的能力。同样，由本发明所获取的细胞学取样与由已有技术中通过划破活组织切片检查技术所取样得到的组织切片在功能上是等效的，而本发明不会给患者带来不适感，不会留下疤痕以及与划破活组织切片检查技术有关的其它潜在的困难。
此外，除避免患者的不适感和疤痕之外，本发明还具有另一个优于已有技术中的划破活组织切片检查技术的有利之处。在本发明中，样本可从多病灶损伤部位的整个表面中获取，以便提供来自整个损伤部位中的大范围的细胞样本，以便作进一步的检验。相反，在已有技术中的切割外科活组织切片检查中，仅仅从损伤部位的一部分中取得组织核心，以便检验出恶性肿瘤。因此，由于由外科技术所取样到的损伤的特殊部分可能是良性的，而该损伤的未取样部分可能是恶性的，因而可能会发生误诊。本发明对损伤部位进行大范围地取样即可避免该潜在的问题。因此，根据该方法，更佳地是，将刷子在损伤部位的整个表面上转动，而不限于其一部分，以便确保当损伤是多病灶的情况下，可尽可能彻底地取样。这样，本发明就克服了已有技术中的不足。
图11是基膜110和粘膜下层112的剖视图，如图所示，刮削或研磨单元26略微穿透于基膜之下。该穿透对于获取分析用的细胞是较佳的。
在一项临床研究中，利用通过本发明的较佳实施例所获取的细胞学样本来对具有可见的口腔损伤的一组患者进行检验。本发明对其中的93％病例进行了可疑损伤的经上皮取样。也就是说，其中93％的细胞样本是通过口腔表皮的基层、中间层和浅层所获取的。在用本发明所获取的这些经上皮样本的子集中，也可对相同的损伤进行匹配的划破活组织切片检查。在那个子集中所有的组织学确认的病例中，用本发明所获取的细胞学涂片诊断与用划破活组织切片检查所获取的组织学诊断之间的相互关系对于检查出前期癌和癌症是极佳的。利用本发明可获得这些结果，而无需关于患者不适感的单个报告、不要求任何形式的局部麻醉、或者会有如由划破活组织切片检查技术所留下的疤痕。
本发明的应用不限于口腔，而能扩展到下列情况中的其它的上皮细胞可能观察到的待诊断的损伤的情况，由于存在角蛋白或其它因素而使细胞脱落受到限制的情况，以及需要取代划破活组织切片检查的情况。对可观察到的外阴损伤作细胞学检验即是这样一个本发明潜在用途的例子。
已参照特定实施例对本发明进行了描述，但应理解的是，该叙述并不会对本发明构成任何限制，而进一步的变型和变化对于本技术领域中的那些熟练技术人员而言可一目了然或由他们自己设想得到。本申请涵盖所有落在附加权利要求的范围之中的此类变型和变化。
权利要求
1．用于获取身体的上皮组织中的细胞的装置，包括用于从所述上皮组织的至少两层中采集细胞的经上皮不划破取样装置，所述经上皮不划破取样装置包括刷子，所述刷子包括其硬度足以穿透所述上皮组织的所述至少两层的刷毛。
2．如权利要求1所述的用于检查身体的上皮组织中的细胞的装置，其特征在于，所述刷毛从所述上皮组织的三层中采集细胞，所述三层包括浅层、中间层和基层，所述基层籍由基膜与粘膜下层相隔开。
3．如权利要求2所述的用于检查身体的上皮组织中的细胞的装置，其特征在于，所述刷子的刷毛的硬度足以穿透所述基膜而触及所述粘膜下层。
4．一种用于从口腔的上皮组织中获取细胞的经上皮不划破取样装置，所述上皮组织包括浅层、中间层和基层，在所述基层与粘膜下层之间具有基膜，所述不划破取样装置包括用于贯穿所述浅层、中间层和基层、并从所述三层中采集细胞的装置。
5．如权利要求4所述的经上皮不划破取样装置，其特征在于，所述用于贯穿所述三层的装置包括用于贯穿所述基膜并触及所述粘膜下层的足够的结构。
6．如权利要求1所述的经上皮不划破取样装置，其特征在于，所述刷子包括手柄和头部，所述头部包括刷毛。
7．如权利要求6所述的经上皮不划破取样装置，其特征在于，所述手柄包括一柱体。
8．如权利要求6所述的经上皮不划破取样装置，其特征在于，所述头部包括自所述头部指向外侧的刷毛。
9．如权利要求8所述的经上皮不划破取样装置，其特征在于，所述手柄具有远端和近端，所述头部包括自所述手柄的远端径向指向外侧的刷毛。
10．如权利要求1所述的经上皮不划破取样装置，其特征在于，所述手柄包括远端和近端，还包括与所述远端相连接、且自该远端延伸的线材，所述刷毛由所述线材保持，以便在所述刷毛的顶端形成刮刷表面，所述刮刷表面研磨所述上皮组织。
11．如权利要求10所述的经上皮不划破取样装置，其特征在于，各刷毛的顶端硬度为0.04～0.2磅/英寸。
12．如权利要求11所述的经上皮不划破取样装置，其特征在于，所述刷毛自保持所述刷毛的线材伸出0.05～0.2英寸。
13．如权利要求1所述的经上皮不划破取样装置，其特征在于，所述刷毛包括顶端，所述顶端包括刮削边缘。
14．如权利要求1所述的经上皮不划破取样装置，其特征在于，所述刷子包括手柄，所述手柄包括远端和近端，所述刷子连接在所述远端上，所述刷子的刷毛构成研磨表面。
15．如权利要求2所述的经上皮不划破取样装置，其特征在于，所述刷子包括手柄，所述手柄包括远端和近端，所述刷子连接在所述远端上，所述刷子的刷毛构成研磨表面。
16．如权利要求10所述的经上皮不划破取样装置，其特征在于，所述线材形成一大致垂直于所述手柄的轴线的环状物。
17．如权利要求16所述的经上皮不划破取样装置，其特征在于，所述刷子呈大致垂直于所述手柄的轴线的螺旋形。
18．如权利要求1所述的经上皮不划破取样装置，其特征在于，所述刷子具有圆头，所述刷毛为硬质刷毛。
19．一种用于采集身体的上皮组织中的细胞的方法，包括使不划破取样装置穿过上皮组织，以便从所述上皮组织的至少两层中采集细胞。
20．如权利要求19所述的用于采集身体的上皮组织中的细胞的方法，其特征在于，所述经上皮不划破取样装置从所述上皮组织的三层中采集细胞，所述三层包括浅层、中间层和基层。
21．如权利要求20所述的用于采集身体的上皮组织中的细胞的方法，其中基膜位于所述基层之下，其特征在于，所述经上皮不划破取样装置穿透所述基膜。
22．如权利要求19所述的用于采集身体的上皮组织中的细胞的方法，其特征在于，所述上皮组织包括口腔上皮组织。
23．如权利要求20所述的用于采集身体的上皮组织中的细胞的方法，其特征在于，所述上皮组织包括口腔上皮组织。
24．如权利要求19所述的采集方法，其特征在于，还包括研磨所述上皮组织，以便采集细胞。
25．如权利要求20所述的用于采集身体的上皮组织中的细胞的方法，其特征在于，还包括研磨所述上皮组织，以便采集细胞。
26．如权利要求19所述的用于采集身体的上皮组织中的细胞的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤在与所述上皮组织相接触的刮擦表面上施加足够的压力，以便去除细胞。
27．如权利要求25所述的用于采集身体的上皮组织中的细胞的方法，其特征在于，所述上皮组织具有角质化层，所述细胞是从所述角质化层的下方进行采集的。
28．如权利要求21所述的用于采集身体的上皮组织中的细胞的方法，其特征在于，所述经上皮取样装置旋转并钻透到所述组织内。
29．如权利要求21所述的用于采集身体的上皮组织中的细胞的方法，其特征在于，所述经上皮取样装置大致垂直地移入到所述组织内。
30．用于获取身体的上皮组织中的细胞的装置，包括用于从所述上皮组织的至少两层中采集细胞的经上皮不划破取样装置，所述经上皮不划破取样装置包括用于穿透所述上皮组织的至少所述两层的穿透边缘组。
31．如权利要求30所述的用于检查身体的上皮组织中的细胞的装置，其特征在于，所述穿透边缘组从所述上皮组织的三层中采集细胞，所述三层包括浅层、中间层和基层，所述基层籍由基膜与粘膜下层相隔开。
32．如权利要求31所述的用于检查身体的上皮组织中的细胞的装置，其特征在于，所述穿透边缘组穿透所述基膜而触及所述粘膜下层。
全文摘要
一种用于采集口腔内细胞的不划破技术采用具有刷毛(40)的刷子,该刷毛具有用于从口腔组织的浅层、中间层和基层中采集细胞的研磨表面。该刷子具有手柄(20)和自该手柄(20)的远端(24)延伸的刷头(26)。该刷头(26)具有形成垂直于手柄(20)的纵向轴线的环状物(34)的至少一编结线或绳(30)。刷毛(40)的队列(42)固定在刷子上、位于扭绞线或绳(30)之中。
文档编号A61B17/24GK1325287SQ99811254
公开日2001年12月5日 申请日期1999年7月23日 优先权日1998年7月23日
发明者尼尔·M·龙基, J·J·M·帕帕佐普洛斯 申请人:奥乐斯堪/崔龙合资企业公司, 尼尔·M·龙基