专利名称：治疗炎症的药物组合及其方法
技术领域：
本发明涉及含有对映异构体纯的R-非甾体类抗炎药物(R-NSAIDs)的药物组合物及其用于治疗炎症的方法。优选地，所使用的R-非甾体类抗炎药物是氟吡洛芬，给药剂量是每日每公斤体重至少2.5毫克。
尽管非甾体类抗炎药物是已知有效的镇痛与消炎类药物，但长期使用此类药物会造成严重的副作用及毒性作用。已知长期使用非甾体类抗炎药物会引起胃和十二指肠溃疡，这将是非常严重的，足以导致很高的发病率和死亡率。而且，已有报道使用非甾体类抗炎药物与造成肾脏及肝脏毒性有关。由于非甾体类抗炎药物破坏了血小板的功能，将增加出血次数。由于其对子宫的作用，使得怀孕期延长。并且会减少血液中的白细胞数量。因为存在着这些副作用和毒性，许多非甾体类抗炎药物不再作为人用镇痛剂而使用。其中一些药物包括噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、舒洛芬(suprofen)、卡洛芬(carprofen)、吡洛芬(pirprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)和吲哚洛芬(indoprofen)。
某些非甾体类抗炎药物，包括芳基丙酸族，显示出分子结构的手性特征，因此具有R-和S-对映异构体。芳基丙酸族类药物中，除了萘普生(naproxen)以外，通常均以外消旋体的形式用药。
对于一种特定的非甾体类抗炎药物，其R-和S-对映异构体在性质上很可能存在着差异。一个重要差别是两种异构体在与前列腺素合成有关的活性方面的差异。
前列腺素是体内产生的内分泌物质，起着多种作用。在前列腺素的生物合成中的一个重要步骤中需要使用两种环加氧酶(COX)，COX-1或COX-2。COX-1存在于全身，制造前列腺素，与其它物质一起辅助保持胃壁完整无损，并有助于保持正常的肾功能。COX-2在体内的制造仅仅在某些条件下，例如当组织受损时，通过COX-2所产生的前列腺素与疼痛和炎症有关。
研究发现，非甾体类抗炎药物的S-对映异构体在抑制前列腺素合成方面的作用比R-对映异构体强得多，在大鼠的实验中比R-对映异构体具有高出15-100倍，甚至高500倍的前列腺素合成抑制活性。(Yamaguchi etal.，Nippo Yakurigaku Zasshi 90295-302(1987))。因此人们认为非甾体类抗炎药物的生物学活性仅主要存在于S-对映异构体中。一些研究者甚至提出，当用外消旋的药物对用药者给药时，“最好，芳基丙酸族的R-对映异构体能够作为有治疗活性的S-对映异构体的前药”，并说R-对映异构体是“活性药物中存在着的不需要的杂质”。(Caldwell et al.，Biochem.Pharmacol.37105-114(1988))。
虽然非甾体类抗炎药物的S-对映异构体具有通过COX-2途径抑制前列腺素合成的所需效果，但他们也通过COX-1途径抑制前列腺素合成，所以使用非甾体类抗炎药物所造成的严重副作用往往也与使用S-对映异构体有关系。
本领域一些研究者以及本发明的发明人在以前的研究中发现，R-型非甾体类抗炎药物对于环加氧酶(COX)和前列腺素的生成抑制作用很小或几乎没有抑制作用。所存在的微弱的抗炎作用或者发现不具有统计学意义，或者是S-对映异构体产生的。存在S-对映异构体或是由于R-型非甾体类抗炎药中有S-型的杂质，或是由于在体内R-型对映异构体被转换为S型。参见K.Brune等，2-Arylpropionically酸的纯对映异构体疼痛研究的工具和风湿病改善药物，J.Clin.Pharmacol.32944-52，946(1992)；K.Brune等，类似阿司匹林类药物可以阻滞与抑制前列腺素合成无关的疼痛，Experentia 47257-61，260(1991)；Geisslinger等的美国专利5,200,198 to；和Brune等的美国专利5,206,209。
虽然研究人员未发现有意义的抗炎活性，但发现了R-型对映异构体的其它活性，如对疼痛的缓解(见美国专利5,200,198和美国专利5,206,209)，对癌症的治疗和预防(见Wechter等，R-氟联苯丙酸在APCmin/+小鼠模型中肠腺瘤化学预防和治疗，Cancer Research 574316-24(1997))，治疗胆囊的纤维化(见美国专利申请序列号09/058,093)以及治疗或减缓阿尔茨海默氏症(早老性痴呆)的发作(见美国专利申请序列号08/814,490)。
美国专利5,200,198和美国专利5,206,209公开了R型和S型氟吡洛芬混合物治疗症状为疼痛和/或炎症疾病的用途。该发明人指出R型氟吡洛芬在缓解疼痛方面的活性较S型氟吡洛芬强，而且S型氟吡洛芬伴随着抗炎作用有已知的副作用。因此，根据该发明，如果研制一种治疗症状主要是疼痛的疾病的药物，应该使用一种R型和S型氟吡洛芬混合物，而且混合物中R型的含量高，这样才能加强镇痛作用。S型氟吡洛芬的量应该减少，这样才能在所需的抗炎作用和使用S型氟吡洛芬后产生的不需要的副作用之间达到一个平衡。根据专利′198和′029中所公开的内容，如果欲研制一种既治疗炎症又治疗疼痛的疾病的药物，就应该在组合物中增加S型氟吡洛芬的量，以便得到所需的抗炎作用，但同时也不得不接受不愿出现的副作用。
一种普通的用于测定一种化合物是否与一种抗炎药物具有相同活性的实验称为爱兰苔胶(Carrageenan)爪试验。在该试验中，将受试化合物给几只大鼠用药。然后在每只鼠的一个爪上注射爱兰苔胶溶液，以造成爪的水肿用于炎症的测定。3小时后，用器官充满度测量器测定爪的体积。与未给受试化合物的对照组相比，水肿减少30％被认为具有抗炎活性。
在专利′198和′029中，公开了用剂量为0.3mg/kg的R型或S型氟吡洛芬进行爱兰苔胶爪试验的结果，未公开所用的异构体纯度。这些试验中报告，S型氟吡洛芬减少水肿64％，显示出抗炎活性，但R型氟吡洛芬只减少18％，不表明有抗炎活性。
专利′198和′029的发明人Brune和Geisslinger后来又报道了用剂量约为0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、2.5mg/kg的R型或S型氟吡洛芬进行爱兰苔胶爪试验的结果(Experentia，47257-261)。只有在2.5mg/kg的高剂量时，R型氟吡洛芬才出现有统计学意义的减轻炎症作用。
在1996年发表的题为氟联苯丙酸对映异构体抗感受伤害活性的位点和模型的新观察(J.Clin.Pharmcol.36513-20)的文章中，Brune和Geisslinge讨论了在Experentia首次报道的文章中的试验，文中说，“正如所料，仅有S型氟吡洛芬具抗炎活性。在大剂量的R型氟吡洛芬用药后产生的抗炎作用可以解释为给药的R型氟吡洛芬中存在有S型的杂质(纯度S型氟吡洛芬98.5％；R型氟吡洛芬99.1％)，和/或解释为有少量的S型氟吡洛芬通过转型而形成。”最近，随着环加氧酶COX-1和COX-2之间差别的发现，一些药物公司已经宣布制造选择性抑制COX-2的化合物，以便得到所需的抗炎和止痛效果，同时避免与COX-1抑制有关的毒性作用。这些最新进展也在Science最近的文中讨论(Elizabeth Pennisi，″建筑更好的阿司匹林″，科学2801191-92(1988)，并在重要的杂志上由作者Jerome Groopman以题为″超阿司匹林(Superaspirin)″的文章中发表(The New Yorker p32-35(1998)。这些文章中提到的新COX-2抑制剂药物大大优于老的非甾体类抗炎药物，并且表明这些新类型的COX-2抑制剂将最终取代将会“变成恐龙”的老的非甾体类抗炎药物。当前的研究潮流和热点是需要抗炎化合物能够选择性地阻断前列腺素经COX-2途径的产生。
本发明另一个方面还提供了一种治疗炎症的药物组合物，该药物组合物的一个单位剂量包括至少200毫克对映异构体纯的R型非甾体类抗炎药物。在另一实施例中，单次给药剂量为至少400mg、至少1000mg和至少3500mg。在本发明的优选实施例中，该药物组合物中的R型非甾体类抗炎药物选自R-酮洛芬(R-ketoprofen)、R-氟吡洛芬(R-flurbiprofen)、R-酮咯酸(R-ketorolac)、R-依托度酸(R-etodolac)、R-噻洛芬酸(R-tiaprofenic acid)、R-舒洛芬(R-suprofen)、R-卡洛芬(R-carprofen)、R-吡洛芬(R-pirprofen)和R-苯噁洛芬(R-benoxaprofen)。在特别优选的实施例中，R型非甾体类抗炎药物是R-氟吡洛芬。
优选实施方案的详细描述虽然已知非甾体类抗炎药物作为抗炎药物有多年了，但人们一直认为其活性仅仅依赖于S型对映异构体，由于S型能够抑制COX-2酶。R-型对映异构体只显示出次要的COX-2酶抑制作用，这样R-型被认为作为一种抗炎药物是无活性的，尽管R-型对映异构体被发现可用于治疗其它症状。
在此本发明的发明人惊讶地发现，当给药剂量相对较高时，即高于2.5mg/kg时，R-型非甾体类抗炎药物也有抗炎活性。R-型非甾体类抗炎药物的抗炎性质是由于它们通过抑制COX-2 mRNA的合成干扰了COX-2酶的生物合成，而不是阻断酶本身的作用。为了有效抑制COX-2 mRNA的合成，R-型非甾体类抗炎药物必须有较高的浓度。因为R-型非甾体类抗炎药物在其作用中被选择，它既不能明显抑制COX-1 mRNA合成，也不能明显抑制两种COX酶本身，它可用所需的大剂量用药，因为前列腺素的组织保护作用使其通过COX-1途径时不被干扰。
由于S-型非甾体类抗炎药物会产生不愉快和不期望的副作用，在本发明药物组合物中所用的R-型非甾体类抗炎药物和本发明的方法完全不含S-型非甾体类抗炎药物，因此是“对映体纯”的。在此所指的对映体纯的R-型非甾体类抗炎药物，优选地，至少含有98％的R-型非甾体类抗炎药物，更优选地，至少含有99.5％的R-型非甾体类抗炎药物，最优选地，至少含有99.9％的R-型非甾体类抗炎药物。
对于本发明的方法和药物组合物，对映异构体纯度是依据在对动物或病人给药前所存在的R-型非甾体类抗炎药物的纯度。因为无论S型或R型芳基丙酸族(APAs)非甾体类抗炎药物，当置于体内时，会受到某些转换条件而发生转换。在不同的非甾体类抗炎药物中转换发生的情况很不相同，对于一个给定的化合物，R-型和S-型对映异构体一般情况下转换的程度也是不同的。对于一种给定的对映异构体，转换的程度也随所给剂量不同、受试动物的品种、性别以及该对映异构体进入动物体内的时间长短而改变。
本发明的方法和药物组合物中所用的那些优选的R-型非甾体类抗炎药物在对映异构体方面是稳定的。在此所称“对映异构体稳定”表明处于一种稳定状态。优选地，有不多于约10％的S-型非甾体类抗炎药物在体内循环；更优选地，不多于2％；最优选地，不多于约1％的S-型非甾体类抗炎药物在体内循环。已经发现体内有从R型异构体转换而来的S型异构体。对映异构体稳定的例子是R-氟吡洛芬(人体稳定状态下，内循环中有1.5％S-型对映异构体)、R-酮洛芬(S-型10％)、R-酮咯酸(S-型6％)、R-依托度酸(S-型0％)。
本发明的方法和药物中优选使用的大量R-型非甾体类抗炎药物是从商业途径可得到的。对于不同的制造商，任何给定的R-型非甾体类抗炎药物的对映体纯度有可能是不同的。R-酮洛芬(R-ketoprofen)、R-氟吡洛芬(R-flurbiprofen)、R-酮咯酸(R-ketorolac)可从Sepracor，Inc.公司得到(Marlborough，MA)；R-萘普生(R-naproxen)可以钠盐的形式从SigmaChemical Co.公司得到；R-依托度酸(R-etodolac)从Wyeth-Ayerst公司得到；R-噻洛芬酸(R-tiaprofenic acid)从Roussel(France)公司得到；R-舒洛芬(R-suprofen)由McNiel Pharmaceuticals公司生产；R-卡洛芬(R-carprofen)从Roche(Switzerland)公司得到；R-吡洛芬(R-pirprofen)从Carlo Elba(Italy)公司得到；R-苯噁洛芬(R-benoxaprofen)由Eli Lillyand CO.(Indianapolis，IN)公司生产。此外，可用本领域已知技术溶解的几种外消旋体可以从以上几种来源中获得。
本发明的方法和药物组合物所使用的最优选的R-型非甾体类抗炎药物是R-氟吡洛芬，因其在人体内具有较好的对映体稳定性，并能以非常纯的对映体形式得到，其纯度可达99.97％。
用爱兰苔胶(Carrageenan)爪试验对这种纯度很高的R-氟吡洛芬进行抗炎活性测定。将7组每组8只体重为150±20克的雄性Long Evans大鼠禁食过夜。将受试药物悬浮于2％的吐温80中对受试大鼠口服给药，剂量如表1所示。服药1小时后在每只鼠的右后爪足底内注射0.1ml，1％爱兰苔胶悬浮液。注射3小时后，用器官充满度测量器测定后爪的体积并记录。
表1
从上述表1中可看出，高剂量的R型氟吡洛芬显示出抗炎活性，即得到了有统计学意义的大鼠水肿明显减少的结果。
本发明的药物组合物可以制备成任何所需的剂型，例如片剂、粉剂、胶囊剂、注射用的灭菌悬浮液或溶液、供口服的非灭菌悬浮液或溶液、栓剂、气溶胶剂等等。此外，本发明的药物组合物可以经任何途径给药，包括口服、静脉内注射、肌肉注射、阴道给药、直肠给药、局部用药、经皮给药、口腔给药、鼻腔给药、吸入给药等等。本发明人已预计研制控释给药方式和其它药物释放装置。
除了一种或多种R-型非甾体类抗炎药物，本发明的药物组合物可任意包括一些载体、填充剂、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、分散剂、释放剂等等。优选的填充剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、甘露醇、磷酸钙、碳酸钙、纤维素。优选的润滑剂包括滑石粉、羧甲基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和硅胶。所选用的任意成份及用量取决于许多因素，包括将采用的药物剂型、在药物组合物中所需的终浓度和在活性成份将被释放到动物体内所需的速度。在本发明的方法范围内，本领域的技术人员可以其能力设计出适当的配方，包括选择任意的成份和用量。
本发明的方法和药物组合物所使用的R-型非甾体类抗炎药物可以以药物可接受的盐的形式存在。当描述用在本发明的方法和药物组合物中的配方时，R-型非甾体类抗炎药物也应理解为，包括了该药物任意的药物可接受的盐。此处所称“药物可接受的盐”指用药物上可以接受、无毒性的酸或碱制备的盐。适用的药物可接受的盐包括无机盐，如铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐等，或有机盐，如赖氨酸、N，N′-二苯甲基乙烯基二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙烯基二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、三羟甲基氨基甲烷(tris)的盐等。盐的选择原则是，就本领域所知，提高特定的溶解速率或体内的药物摄入。
在给药途径中，优选口服途径，且口服固体(如片剂、胶囊、囊片、粉剂、口嚼片)制剂优于口服液体制剂。最优选的口服固体制剂是片剂。形成一种适当的压片通常的方法是，将具有适当粒子大小的粉末状活性物质分散于与药物可配伍的辅料中，如滑润剂、无活性的稀释剂、分散剂、载体粘合剂等，然后用一种适当的机器将混合好的配料压片。模压片的制备可将该组合物配料，优选地是一种粉状物质的混合物，(其包括至少一种R-型非甾体类抗炎药物和任何其它辅料)置于本领域已知的一种适当的设备中，用一种无活性的液体稀释剂湿化，然后进行模压制。模压片中可含有上述药物辅剂中的任一物质。如果片剂是口嚼片形式，优选地，可加入一种或几种香味剂和甜味剂，如糖精。
另一口服制是胶囊剂。胶囊最好用白明胶制成，可填入干的物质，如粉末、颗粒和小丸。或填入一种悬浮物，如R-型非甾体类抗炎药物与一种材料(如植物油或其它药物上可配伍的载体)形成的混合物。
用于本发明的口服悬浮液和溶液优选包括至少一种R-型非甾体类抗炎药物、水、甜味剂(如糖、糖精或阿斯巴甜(天冬酰苯丙氨酸甲酯))，一种香味剂(如薄荷或任何FDA批准的人造香料)和一种悬浮剂或乳化剂(如吐温80或黄芪胶)。优选地，这种悬浮液或溶液的制备方法是，先将除R-型非甾体类抗炎药物外所有配料混合，然后再混合入足量的细粉状R-型非甾体类抗炎药物，以达到所需的浓度。
注射用溶液，优选的制备方法是将R-型非甾体类抗炎药物的一种盐加入水或等渗的盐水中。其它物质，如防腐剂、糖和其它药物也可加入药物基质中。混合后，将溶液过滤然后置于一个灭菌的容器中，如小瓶或塑料输液袋中。溶液的浓度范围可以很宽，取决于这种非甾体类抗炎药物是否准备在一定时间内给病人进行输注，或是经一次性皮下注射给药。
R-型非甾体类抗炎药物的制剂也可采用栓剂的形式，进行直肠或阴道给药。一种适当的栓剂组合物包括将活性物质R-型非甾体类抗炎药物与一种熔点等于或接近于体温的载体混合，如与一种脂肪或聚乙二醇混合。载体可选择一种放置于直肠或阴道时会溶解的物质。栓剂的优选制备方法是将粉末状R-型非甾体类抗炎药物与载体混合，然后将形成的混合物制成一个圆筒状或子弹头形，其大小为可以插入于直肠或阴道。
本领域的技术人员也可以使用已知或新开发的技术制备其它剂型，使固体药物便于对动物用药。
本发明的药物组合物和方法中所用的R型非甾体类抗炎药物的量取决于用药动物的体重和给药频率。优选地，作用为抗炎药每日总剂量至少应为所用药动物每公斤体重2.5毫克R-型非甾体类抗炎药物(2.5mg/kg)。优选地，至少应为5mg/kg，更优选的是25-50mg/kg或更大。由于本发明的化合物和药物组合物是无毒的，不可能预见本发明的化合物使用剂量的上限。本发明人预计R型非甾体类抗炎药物的剂量可以用到数克。
剂量的总量也可以取决于在特定的剂型或给药途径时，所服用的药的剂型和所服用药物相对高效或低效。例如，为了在动物体内达到同样的药物浓度，当用相对低效的给药方式用药时，如栓剂或吸入剂，相对于以较高效的给药方式，如静脉注射或口服方式，可能需要使用较大的剂量。
优选的日总剂量可以以一次单剂量给药，或者以小剂量每日服用2、3、4或更多次，每日小剂量之和等于日总剂量。如果使用一种药物释放装置，如经皮贴剂，剂量应能持续给药几个小时。确定是否需要将日总剂量分成全天小剂量和应该分成几次服用依赖于几种因素，包括特定的R-型非甾体类抗炎药物在体内的半衰期、R-型非甾体类抗炎药物剂型变成生物可利用的速率以及需要服用的R-型非甾体类抗炎药物的总剂量。
虽然本发明已经用优选的实施例进行了说明，应该理解为本发明的范围并不限于此。相反，申请人认为本发明的保护范围只能参照所附权利要求中所限内容，对于本领域的技术人员，对本发明所公开内容中的配方和剂量的改变将会落入本申请人发明的范围。
权利要求
1.一种治疗动物炎症的方法，该方法包括对所述动物服用对映异构体纯的R-非甾体类抗炎药物，剂量是所述动物每公斤体重至少2.5毫克。
2.权利要求1所述的方法，其中所述剂量为所述动物每公斤体重至少5毫克的对映异构体纯的R-非甾体类抗炎药物。
3.权利要求1所述的方法，其中所述剂量为所述动物每公斤体重至少25毫克的对映异构体纯的R-非甾体类抗炎药物。
4.权利要求1所述的方法，其中所述剂量为所述动物每公斤体重至少50毫克的对映异构体纯的R-非甾体类抗炎药物。
5.权利要求1所述的方法，其中所述的R-非甾体类抗炎药物选自R-酮洛芬、R-氟吡洛芬、R-酮咯酸、R-依托度酸、R-噻洛芬酸、R-舒洛芬、R-卡洛芬、R-吡洛芬和R-苯噁洛芬。
6.权利要求1所述的方法，其中所述的R-非甾体类抗炎药物是R-氟吡洛芬。
7.一种治疗炎症的药物组合物，在一个单剂量剂型中含有至少200毫克的对映异构体纯的R-非甾体类抗炎药物。
8.权利要求7所述的药物组合物，其中所述单剂量剂型中含有至少400毫克所述药物。
9.权利要求7所述的药物组合物，其中所述单剂量剂型中含有至少1000毫克所述药物。
10.权利要求7所述的药物组合物，其中所述单剂量剂型中含有至少3000毫克所述药物。
11.权利要求7所述的药物组合物，其中所述单剂量剂型中含有至少5000毫克所述药物。
12.权利要求7所述的药物组合物，其中所述的R-非甾体类抗炎药物选自R-酮洛芬、R-氟吡洛芬、R-酮咯酸、R-依托度酸、R-噻洛芬酸、R-舒洛芬、R-卡洛芬、R-吡洛芬和R-苯噁洛芬。
13.权利要求7所述的药物组合物，其中所述的R-非甾体类抗炎药物是R-氟吡洛芬。
全文摘要
本发明涉及含有对映异构体纯的R－非甾体抗炎药的药物组合物及其用于治疗炎症的方法。优选地，所使用的R－非甾体类抗炎药物是R－氟吡洛芬，其给药剂量是每日每公斤体重至少2.5毫克。R－型非甾体类抗炎药物的抗炎作用是由于它们能够通过抑制COX－2(环加氧酶－2)mRNA的合成干扰COX－2酶的生物合成，而不是通过阻断酶本身的作用。为了有效抑制COX－2mRNA的合成，R－型非甾体类抗炎药物用较大的剂量。因为R－型非甾体类抗炎药物在其作用中被选择，它既不能抑制COX－1mRNA合成，也不能抑制COX－1酶本身，它可用所需的大剂量用药，因为前列腺素的组织保护作用使其通过COX－1途径时不被干扰。
文档编号A61K45/00GK1391470SQ99811438
公开日2003年1月15日 申请日期1999年9月3日 优先权日1998年9月3日
发明者威廉·J·韦克特 申请人:洛马林达大学医学中心