专利名称：(r)－(+)－3－{1－[2－(4－苯甲酰基－2－(3,4－二氟苯基)吗林－2－基)乙基]－4 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及(R)-(+)-3-{1-[2-(4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基)乙基]-4-苯基哌啶-4-基}-1，1-二甲基脲、它们的盐、溶剂化物和/或水合物的新制备方法。
(R)-(+)-3-{1-[2-(4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基)乙基]-4-苯基哌啶-4-基}-1，1-二甲基脲具有下述的化学式 该化合物在下面称之化合物A，该化合物是一种新的对不同种中神经激肽A受体NK2，特别是人的受体NK2，有很强选择性的非肽拮抗药(X.Emonds-Alt等人，《神经肽》(Neuropeptides)，1997，31(5)，449-458)，因此，特别是在治疗呼吸系统、胃肠系统、尿道系统、免疫系统、心血管系统和中枢神经系统疾病以及疼痛和偏头痛方面是有效的。
化合物A的制备方法在国际申请WO96/23787中已说明。根据该文件，化合物A的制备方法是在碳酸钾存在下，(+)-4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-(甲磺酰氧基)乙基]吗啉(化合物B)与对-甲苯磺酸-3-(4-苯基哌啶-4-基)-1，1-二甲基脲(化合物C)反应，然后将其转化成盐酸盐。尽管如此，这种方法的许多缺点和不足还是足以使其方法不能有任何的工业规模应用。
例如，采用这种方法制备化合物A的产率不高，根据国际申请WO96/23787说明书，由化合物B计算的产率是约38％。
这样低产率的主要原因是，化合物B与化合物C反应时，在反应介质中生成了许多杂质，因此导致转化成化合物A的转化率很低。已分离和鉴定了这些杂质，其主要杂质(化合物D)的化学式是 人们观察到，这些杂质，特别是化合物D的生成是因呈游离碱形式的化合物C在溶液中不稳定所致。因此，化合物C在50℃乙腈中的稳定性研究表明，它快速分解(约每小时5％)，得到许多相应于聚合的产物(二聚物、三聚物等)，因此，不可能以工业规模使用化合物C。
另外，在反应介质中有这些杂质，特别是化合物D，使得分离和纯化化合物A变得很困难。
因此，研究一种没有现有已知方法缺点和不足的化合物A的制备方法仍具有不可争议的意义。
现在发现一种化合物A的新的制备方法，该方法使用在操作条件下稳定的原料和中间化合物，不会导致生成在现有技术方法中产生的杂质。
于是，根据本发明其中一个方面，本发明的目的是下式的(R)-(+)-3-{1-[2-(4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基)乙基]-4-苯基哌啶-4-基}-1，1-二甲基脲、它们的盐、溶剂化物和/或水合物的制备方法 其特征在于在碱存在下，下式的(+)-4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)-2-(2-(苯磺酰氧基乙基)吗啉 与下式的(4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯反应 得到(+)-(1-{2-[4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基]乙基}-4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，其式如下 通过酸的作用，使如此得到的式(V)化合物去保护，以便得到(+)-(2-[2-(4-氨基--4-苯基哌啶-1-基)乙基]-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-4-基)苯基甲酮，其式如下 c)首先，在碱存在下或没有碱时，如此得到的式(VI)化合物与反应性的碳酸衍生物进行反应，然后与二甲胺反应，得到所期望的式(I)化合物；d)任选地，使用药学上可接受的无机酸或有机酸，将如此得到的式(I)化合物转化成其中一种盐。在本发明的方法中，将两个或多个步骤结合起来是可能的。
于是，例如步骤a)与b)合并可以使用式(III)化合物直接得到化合物(VI)。同样地，步骤c)与d)也可以合并。将本发明方法所有步骤合并也是可能的，这意味着所有这些步骤一起进行，而无须分离式(V)和(VI)中间化合物，这样简化了方法。
可以制备式(V)或(VI)化合物的盐以及式(I)化合物的盐。这些盐既包括与无机酸或有机酸的盐，它们适于式(V)、(VI)或(I)化合物的分离或结晶，也包括与式(I)化合物生成药学可接受盐的盐，例如盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、硫酸甲酯、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、萘-2-磺酸盐、葡糖酸盐(glyconate、gluconate)、柠檬酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
最后，这样得到的化合物A可以采用通常的方法与反应介质分离。
这样得到的化合物A以游离碱或其盐形式分离，例如盐酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐。也可能例如分离呈富马酸盐形式的化合物A，再将其转化成其他的盐，首先中和化合物A，然后用酸，例如琥珀酸处理该游离碱。当得到游离碱形式的化合物A时，在有机溶剂中用选择的酸处理进行成盐作用。使用所选择的酸溶液处理溶于例如在像乙醚之类的醚或像甲醇、乙醇或丙-2-醇之类的醇中，或在丙酮或二氯甲烷或乙酸乙酯中的该游离碱，可得到能采用一般技术分离的相应盐。
因此，例如制备盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、硫酸甲酯、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、萘-2-磺酸盐、葡糖酸盐(glyconate、gluconate)、柠檬酸盐、羟乙基磺酸盐。
优选地，使用本发明的方法制备呈琥珀酸盐或富马酸盐形式的化合物A。
因此，溶于丙酮中的游离碱形式的化合物A，在室温下，用溶于丙酮的琥珀酸处理，得到相应的琥珀酸盐，再采用一般技术分离这种盐。
同样地，溶于丙酮中的游离碱形式的化合物A，在热的条件下，用在丙酮中的富马酸处理，在冷却到室温之后得到相应的富马酸盐，再采用一般技术分离这种盐。
(R)-(+)-3-{1-[2-(4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基)乙基]-4-苯基哌啶-4-基}-1，1-二甲基脲琥珀酸酯是新的，因此是本发明的一部分。
(R)-(+)-3-{1-[2-(4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基)乙基]-4-苯基哌啶-4-基}-1，1-二甲基脲富马酸酯是新的，因此也是本发明的一部分。
当得到呈其中一种盐形式的化合物A时，例如盐酸盐或富马酸盐，根据一般的方法，用无机碱或有机碱，例如氢氧化钠或三甲胺，或使用碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钠或碳酸氢钠，或碳酸钾或碳酸氢钾，中和所述的盐可以制备该游离碱。
实施本发明方法时，可以得到化合物A或其中一种盐，最终产率以原料式(III)化合物计计算为约50-70％。
因此，本发明的目的是(R)-(+)-3-{1-[2-(4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基)乙基]-4-苯基哌啶-4-基}-1，1-二甲基脲，它们的盐、溶剂化物和/或水合物的制备方法，该化合物化学式如下 其特征在于在惰性溶剂中，(+)-[2-[2-(4-氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-2-(3-，4-二氟苯基)吗啉-4-基]苯基甲酮，该化合物的化学式如下 在碱存在下或没有碱时，首先与反应性碳酸衍生物反应，然后与二甲胺反应，任选地使用药学可接受的无机酸或有机酸，将如此得到的式(I)化合物转化成其中一种盐。
在反应性碳酸衍生物中，优选的是1，1′羰基二咪唑，碳酰氯或氯甲酸-对硝基苯酯。
特别地，根据本发明，优选使用1，1′羰基二咪唑。
在该反应中，按照每摩尔当量的式(VI)化合物为1-3摩尔当量，优选地为1-2摩尔当量加入反应性碳酸衍生物。
使用1，1′羰基二咪唑时，在没有碱的情况下进行反应。使用碳酰氯或氯甲酸-对硝基苯酯时，在有机碱存在下进行反应，有机碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉；优选地使用三乙胺。
在该反应中，按照每摩尔当量的反应性碳酸衍生物为1-6摩尔当量加入碱。
在该反应中，按照每摩尔当量的式(VI)化合物为1-6摩尔当量，优选地为1-4摩尔当量加入二甲胺。
惰性溶剂例如可以是卤代C1-C4脂族烃，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳。二氯甲烷是一种优选的溶剂。
按照每重量当量的式(VI)化合物为2-15体积当量使用惰性溶剂。优选地，按照每重量当量的式(VI)化合物为5-10体积当量使用惰性溶剂。
在温度-20℃至25℃下进行反应。
如此描述反应的反应时间是4-15小时。
式(VI)化合物及其盐是新的，因此是本发明的一部分。
根据本发明另外一方面，本发明的目的是(+)-[2-[2-(4-氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-2-(3-，4-二氟苯基)吗啉-4-基]苯基甲酮，或一种它们的盐的制备方法，该化合物的化学式如下 其特征在于在惰性溶剂中，通过酸的作用，使下式的(+)-(1-{2-[4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基]乙基}-4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯脱保护 任选地，把如此得到的式(VI)化合物转化成其中一种盐。
为了进行去保护反应，优选地使用强酸，例如盐酸、三氟乙酸或甲酸。盐酸可用乙酰氯与甲醇反应就地生成。
特别优选使用盐酸。
在该反应中，按照每摩尔当量的式(V)化合物为4-10摩尔当量，优选地是4-6摩尔当量加入酸。
惰性溶剂例如可以是甲基异丁基酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或这些溶剂的混合物。甲基异丁基酮是优选的溶剂。
按照每重量当量的式(V)化合物为2-15体积当量使用惰性溶剂。优选地，按照每重量当量的式(V)化合物为2-5体积当量使用惰性溶剂。
该反应在温度10-60℃，优选地在温度20-40℃下进行。
该反应进行的时间是30分钟至18小时。
最后，如此得到的化合物(VI)可以根据一般的方法与反应介质分离。
使用就化合物A列举的前述方法，可以分离呈游离碱形式或其一种盐形式的式(VI)化合物。
式(V)化合物及其盐是新的，因此是本发明的一部分。
根据本发明另一方面，本发明的目的是(+)-(1-{2-[4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基]乙基}-4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，或其一种盐的制备方法，其化合物的化学式如下 其特征在于在碱存在下，在与水混合的惰性溶剂中，下式的(+)-4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)-2-(2-(苯磺酰氧基乙基)吗啉 与下式的(4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯反应 任选地，将如此得到的式(V)化合物转化成其一种盐。
在该反应中，按照每摩尔当量的式(III)化合物为1-1.25摩尔当量加入式(IV)化合物。
该反应使用的碱选自碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，或选自碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，例如碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠。优选地，使用碳酸钾。
在该反应中，按照每摩尔当量的式(III)化合物为1-3摩尔当量加入碱。
在该反应中，按照每重量当量的碱为1-3体积当量加入水。
惰性溶剂例如可以是甲基异丁基酮、甲苯、乙腈、乙醇或这些溶剂的混合物。甲基异丁基酮是优选的溶剂。
按照每重量当量的式(III)化合物为2-15体积当量使用惰性溶剂。优选地，按照每重量当量的式(III)化合物为2-5体积当量使用惰性溶剂。
进行该反应的温度是20-90℃。
进行该反应的时间是2-30小时。
最后，可以根据常规方法，使式(V)化合物与反应介质分离。
使用就化合物A列举的前述方法，可以分离呈游离碱形式或其一种盐形式的式(V)化合物。
供选择地，在本发明的方法中，还可以从式(III)化合物直接地和仅一步就制备出式(VI)化合物，这样简化了该方法。
根据另一方面，本发明的目的是(+)-[2-[2-(4-氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-2-(3-，4-二氟苯基)吗啉-4-基]苯基甲酮，或一种它们的盐的另一种制备方法，该化合物的化学式如下 其特征在于在碱存在下，在与水混合的惰性溶剂中，下式的(+)-4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)-2-(2-(苯磺酰氧基乙基)吗啉 与下式的4-氨基-4-苯基哌啶反应 任选地，将如此得到的式(VI)化合物转化成其一种盐。
在该反应中，按照每摩尔当量的式(III)化合物为1-1.25摩尔当量加入式(IX)化合物。
在该反应中使用的碱选自碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，或选自碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，例如碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠。优选地，使用碳酸钾。
在该反应中，按照每摩尔当量的式(III)化合物为1-3摩尔当量加入碱。
在该反应中，按照每重量当量的碱为1-3体积当量加入水。
惰性溶剂例如可以是甲基异丁基酮、甲苯、乙腈、乙醇或这些溶剂的混合物。甲基异丁基酮是优选的溶剂。
按照每重量当量的式(III)化合物为2-15体积当量使用惰性溶剂。优选地，按照每重量当量的式(III)化合物为2-5体积当量使用惰性溶剂。
进行该反应的温度是20-90℃。
进行该反应的时间是2-30小时。
最后，可以根据常规方法，使如此得到的式(VI)化合物与反应介质分离。
使用就化合物A列举的前述方法，可以分离呈游离碱形式或其一种盐形式的式(VI)化合物。
式(IV)化合物是已知的，可根据已知的方法，例如在EP-A-0673928中描述的方法制备。
式(IX)化合物是已知的，可根据已知的方法，例如在WO97/10211中描述的方法制备，特别是根据已知的4-氨基-1-苯甲基-4-苯基哌啶的常规方法去保护和根据WO97/10211或WO96/23787制备。
式(III)化合物是新的，因此是本发明的一部分。
根据已知的方法，例如在WO96/23787中描述的方法，制备式(III)化合物。
特别地，按照下述流程制备式(III)化合物。
流程1 在步骤i)，在如氢氧化钠的碱存在下，在如与水混合的二氯甲烷或甲苯惰性溶剂中，于10-35℃的温度下，式(VII)化合物与苯甲酰氯进行反应。在提取和用水洗涤之后，在如苯甲基三乙基铵之类的相转移催化剂存在下，在如氢氧化钠的碱和水存在下，于室温至55℃温度范围，在有机相中式(VIII)化合物溶液与苯磺酰氯进行反应(步骤ii))。在用水水解之后，根据常规方法分离式(III)化合物。
无须与生成式(III)化合物的介质分离就可以进行该化合物的反应。
式(VII)化合物是已知的，可根据已知的方法，例如在WO96/23787中，或确切地在《四面体》(Tetrahedron)非对称性，1998，9，3251-3262中描述的方法制备。
下面非限制性实施例说明本发明。
实施例1(+)-4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)-2-(2-(苯磺酰氧基乙基)吗啉，式(III)化合物往17.74克(+)-2-[2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基]乙醇(化合物VII)在180毫升二氯甲烷中的混合物中，加入160毫升水，然后加入18.2毫升30％氢氧化钠水溶液。该混合物强烈进行搅拌，在3分钟内快速加入10.25克苯甲酰氯，温度从20.7℃升到30.7℃。在搅拌下让温度返回到27℃。在倾析之后，用5毫升二氯甲烷提取含水相，再合并含有化合物(VIII)的有机相。
以350转/分搅拌合并有机相，加入0.85克苯甲基三乙基氯化铵，然后加入27克氢氧化钠在27毫升水中的溶液，其温度升到30℃。这时快速加入25.8克苯磺酰氯，该温度缓慢上升直到34.7℃，继续搅拌18小时，同时温度保持在32℃。加入200毫升水使反应混合物水解，然后，在倾析之后在真空下浓缩有机相。残留物溶于200毫升甲苯中，有机相相继地用100毫升水，每次100毫升pH＝2硫酸盐缓冲液二次，100毫升水，100毫升饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再过滤，在真空下蒸去溶剂。得到的油状物溶于100毫升二异丙醚中，再在真空下蒸去溶剂，这种操作全部重复三次。将得到的产物溶于100毫升二异丙醚/乙醚混合物(50/50，体积/体积)中，冷却到0℃，继续凝结2小时。在室温下放置一夜，冷却到0℃达1小时，所生成的沉淀经脱水，再在真空下干燥。得到31.6克所期望的产物。
产率89％熔点82.8℃αD20＝+46.9°(c＝1；MeOH)。
实施例2(+)-(1-{2-[4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基]乙基}-4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，式(V)化合物往22.6克(4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(化合物(IV))和30克实施例1得到的式(III)化合物在300毫升乙腈中的混合物中，加入18克碳酸钾在18毫升水中的溶液，然后在70℃加热12小时，再在室温下放置一夜。在真空下浓缩乙腈，其残留物溶于300毫升二氯甲烷中，相继地用150毫升0.3M氢氧化钠水溶液，150毫升水，每次150毫升pH＝2硫酸盐缓冲液二次，150毫升水，150毫升10％(重量)碳酸钾水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再过滤，在真空室温下蒸去溶剂。得到在实施例3使用的期望产物。
熔点106.8℃αD20＝+16.2°(c＝1；MeOH)。
实施例3(+)-(2-[2-(4-氨基--4-苯基哌啶-1-基)乙基]-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-4-基)苯基甲酮，式(VI)化合物将250毫升甲醇冷却到-10℃，快速加入25毫升乙酰氯，再升回到室温。这时加入在实施例2得到的式(V)化合物，在室温下搅拌一夜。于室温下真空浓缩其溶剂，残留物用100毫升甲醇溶解，然后再在真空下浓缩溶剂。其残留物用100毫升乙酸乙酯溶解，再在真空下浓缩溶剂，这种操作重复三次。残留物用150毫升乙酸乙酯溶解，在室温下搅拌二小时，生成的沉淀经脱水，再用乙酸乙酯洗涤，然后在真空下干燥。得到32.4克期望的产物。
产率91％(由化合物(III)计算)熔点272.2℃αD20(游离碱)＝+17.6°(c＝1；MeOH)。
实施例3a(+)-(2-[2-(4-氨基--4-苯基哌啶-1-基)乙基]-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-4-基)苯基甲酮，式(VI)化合物4-氨基-4-苯基哌啶在大气压和40℃条件下，往5克4-氨基-1-苯甲基-4-苯基哌啶在25毫升甲醇中的溶液中，加入3.2毫升12N盐酸溶液，然后加入0.5克10％炭载钯(50％水含量)和氢过一夜。过滤催化剂，再在真空下浓缩滤液。残留物溶于15毫升水中，加3.8毫升10N氢氧化钠进行碱化，继续搅拌。往含水相加入氯化钠晶体，再每次用25毫升二氯甲烷提取2次。有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后在真空下蒸去溶剂。得到3.4克期望的产物。
b)往4克在实施例1得到的式(III)化合物在9.2毫升甲苯和8毫升甲基异丁基酮中的溶液中，加入2.83克碳酸钾在2.8毫升水中的溶液，然后加入1.6克4-氨基-4-苯基哌啶，再在70℃加热12小时。在反应混合物冷却到室温之后，加入16毫升水，然后倾析。有机相每次用16毫升水洗涤两次，再加入1.5毫升12N盐酸在16毫升水中的溶液酸化有机相，然后倾析。酸性含水相用10毫升甲苯洗涤两次，再加入2毫升10N氢氧化钠溶液碱化含水相，然后每次用30毫升甲苯提取两次。有机相用硫酸镁干燥，过滤，再在真空下蒸去溶剂。得到4克油状的所需产物。
实施例4(R)-(+)-3-{1-[2-(4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基)乙基]-4-苯基哌啶-4-基}-1，1-二甲基脲富马酸酯，化合物A往32.3克在实施例3得到的式(VI)化合物在150毫升二氯甲烷中的悬浮液中，加入100毫升20％(重量)碳酸钾溶液，并剧烈搅拌。在倾析之后，用50毫升二氯甲烷提取含水相，合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并往这种溶液中加入16.5毫升三乙胺。然后，在惰性气氛下，在2小时15分钟内，并且保持反应介质温度-8℃至-10℃，将这种溶液倒入42毫升在预先冷却到-10℃的1.4M碳酰氯在甲苯中的溶液，然后在-10℃搅拌30分钟。快速加入5毫升1.4M碳酰氯在甲苯中的溶液，继续搅拌5分钟，再加入1毫升1.4M碳酰氯在甲苯中的溶液。这时在3分钟内于-12℃倒入50毫升2M二甲胺在四氢呋喃中的溶液，然后继续搅拌，同时使温度再升到室温。把反应混合物倒入200毫升pH＝2硫酸盐缓冲液中，在倾析后，相继地用200毫升pH＝2硫酸盐缓冲液，200毫升水，200毫升10％碳酸钾水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空下浓缩滤液。残留物溶于50毫升丙酮中，再把这种溶液倾倒入6.4克富马酸在256毫升丙酮中的混合物，该混合物预热至回流。在加完之后，该介质在57℃下保持搅拌15分钟，然后回到26℃。生成的沉淀经脱水，再每次用50毫升丙酮洗涤两次，再在室温真空下干燥一夜。于是得到29.1克富马酸盐形式的化合物A。
产率75％(由化合物VI计算)68.25％(由化合物III计算)熔点201.5℃αD20＝+19.1°(c＝1；MeOH)。
实施例5(R)-(+)-3-{1-[2-(4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基)乙基]-4-苯基哌啶-4-基}-1，1-二甲脲琥珀酸盐，化合物Aa)往92.6克式(III)化合物在200毫升甲基异丁基酮中的混合物中，在搅拌下加入58克(4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(式(IV)化合物)，然后倒入31.6克碳酸钾在32毫升水中的溶液，再在70℃加热23小时，同时保持搅拌。让反应混合物再回到50℃，在1小时内加入460毫升水，冷却到30℃并倾析。将含有式(V)化合物的有机相直接加到下面的步骤中。
b)在30℃与搅拌下，加热在步骤a)得到的式(V)化合物在甲基异丁基酮中的溶液，然后在45分钟内滴加80毫升12M盐酸水溶液。在加完之后，把380毫升水加入反应混合物中，倾析，除去有机相，用380毫升乙酸乙酯洗涤含水相，再加入115毫升10M氢氧化钠水溶液碱化含水相，用380毫升甲苯提取，然后每次用380毫升水洗涤有机相四次。往有机相加入380毫升水，再加入32毫升12M盐酸水溶液酸化混合物，除去有机相，再加入42毫升10M氢氧化钠水溶液碱化含水相，然后每次用380毫升二氯甲烷提取三次。用硫酸镁干燥有机相，过滤和真空下浓缩滤液，直到最后溶液重量为330克。含有式(VI)化合物的有机相加到下述步骤中。
c)将60.7克1，1′-羰基二咪唑在607毫升二氯甲烷中的悬浮液冷却到0℃，然后在氮气氛中，在搅拌下于3小时内滴加在步骤b)得到的式(VI)化合物在二氯甲烷中的溶液，同时使反应介质的温度保持在0℃。在加完后，将反应混合物冷却到0℃，再在45分钟内在搅拌下通过通气鼓泡加入32.8克气态二甲胺。反应介质温度升高直到10℃，以便在加完后是3℃。接着在搅拌下将反应混合物温度升到20℃，然后加入1000毫升水，保持搅拌15分钟，除去含水相，这种操作重复三次。用硫酸镁干燥有机相，过滤和真空下蒸去溶剂。得到112.6克油状物，其化合物A重量含量为78％。
d)往65.9克上述油状物(即51.4克化合物A)在52毫升丙酮中的溶液中，在几分钟内于室温下倾倒10.5克琥珀酸在425毫升丙酮中的溶液，然后继续搅拌24小时。生成的沉淀经脱水后，每次用50毫升丙酮洗涤3次，再在室温下真空干燥一夜。得到48.7克呈琥珀酸盐形式的化合物A。
成盐作用的产率78.7％总产率63.1％(由化合物III计算)熔点155℃αD20＝+17.5°(c＝1；MeOH)。
权利要求
1.下式的(R)-(+)-3-{1-[2-(4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基)乙基]-4-苯基哌啶-4-基}-1，1-二甲基脲，它们的盐、溶剂化物和/或水合物的制备方法 其特征在于在惰性溶剂中，下式的(+)-[2-[2-(4-氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-2-(3-，4-二氟苯基)吗啉-4-基]苯基甲酮 在碱存在下或没有碱时，首先与反应性碳酸衍生物反应，然后与二甲胺反应，且任选地使用药学可接受的无机酸或有机酸，将如此得到的式(I)化合物转化成其一种盐。
2.根据权利要求l所述的方法，其特征在于反应性碳酸衍生物选自1，1′羰基二咪唑，碳酰氯或氯甲酸-对硝基苯酯。
3.根据权利要求1或2中任一权利要求所述的方法，其特征在于按照每摩尔当量的式(VI)化合物使用1-3摩尔当量反应性碳酸衍生物。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的方法，其特征在于使用碳酰氯或氯甲酸-对硝基苯酯时，在碱存在下进行反应，该碱选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。
5.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的方法，其特征在于按照每摩尔当量的反应性碳酸衍生物使用1-6摩尔当量碱。
6.根据权利要求1-5中任一权利要求所述的方法，其特征在于按照每摩尔当量的式(VI)化合物使用1-6摩尔当量二甲胺。
7.根据权利要求1-6中任一权利要求所述的方法，其特征在于惰性溶剂是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。
8.根据权利要求1-7中任一权利要求所述的方法，其特征在于在温度-20℃至25℃下进行反应。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在惰性溶剂中，下式的(+)-(1-{2-[4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基]乙基}-4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯 与酸反应，制备下式的(+)-[2-[2-(4-氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-2-(3-，4-二氟苯基)吗啉-4-基]苯基甲酮，或一种它们的盐 且任选地，将如此得到的式(VI)化合物转化成其一种盐。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于酸是盐酸、三氟乙酸或甲酸。
11.根据权利要求9或10中任一权利要求所述的方法，其特征在于按照每摩尔当量的式(V)化合物使用4-10摩尔当量酸。
12.根据权利要求9-11中任一权利要求所述的方法，其特征在于惰性溶剂是甲基异丁基酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或这些溶剂的混合物。
13.根据权利要求9-12中任一权利要求所述的方法，其特征在于该反应在温度10-60℃下进行。
14.根据权利要求9所述的方法，其特征在于在碱存在下，在与水混合的惰性溶剂中，下式的(+)-4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)-2-(2-(苯磺酰氧基乙基)吗啉 与下式的(4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯反应 制备下式的(+)-(1-{2-[4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基]乙基}-4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，或一种它们的盐 且任选地，将如此得到的式(V)化合物转化成一种它们的盐。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于按照每摩尔当量的式(III)化合物使用1-1.25摩尔当量的式(IV)化合物。
16.根据权利要求14或15中任一权利要求所述的方法，其特征在于碱是碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。
17.根据权利要求14-16中任一权利要求所述的方法，其特征在于按照每摩尔当量的式(III)化合物使用1-3摩尔当量碱。
18.根据权利要求14-17中任一权利要求所述的方法，其特征在于按照每重量当量碱使用1-3体积当量水。
19.根据权利要求14-18中任一权利要求所述的方法，其特征在于惰性溶剂是甲基异丁基酮、甲苯、乙腈、乙醇或这些溶剂的混合物。
20.根据权利要求14-19中任一权利要求所述的方法，其特征在于进行该反应的温度是20-90℃。
21.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在碱存在下，在与水混合的惰性溶剂中，下式的(+)-4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)-2-(2-(苯磺酰氧基乙基)吗啉 与下式的4-氨基-4-苯基哌啶反应 制备下式的(+)-[2-[2-(4-氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-2-(3-，4-二氟苯基)吗啉-4-基]苯基甲酮，或一种它们的盐 且任选地，将如此得到的式(VI)化合物转化成其一种盐。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于按照每摩尔当量的式(III)化合物使用1-1.25摩尔当量的式(IX)化合物。
23.根据权利要求21或22中任一权利要求所述的方法，其特征在于碱是碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。
24.根据权利要求21-23中任一权利要求所述的方法，其特征在于按照每摩尔当量的式(III)化合物使用1-3摩尔碱。
25.根据权利要求21-24中任一权利要求所述的方法，其特征在于按照每重量当量碱使用1-3体积当量水。
26.根据权利要求21-25中任一权利要求所述的方法，其特征在于惰性溶剂是甲基异丁基酮、甲苯、乙腈、乙醇或这些溶剂的混合物。
27.根据权利要求21-26中任一权利要求所述的方法，其特征在于进行该反应的温度是20-90℃。
28.下式的(+)-[2-[2-(4-氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-2-(3-，4-二氟苯基)吗啉-4-基]苯基甲酮，或一种它们的盐的制备方法 其特征在于在惰性溶剂中，通过酸的作用，使下式的(+)-(1-{2-[4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基]乙基}-4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯脱保护 且任选地，把如此得到的式(VI)化合物转化成一种它们的盐。
29.根据权利要求28所述的方法，其特征在于在碱存在下，在与水混合的惰性溶剂中，下式的(+)-4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)-2-(2-(苯磺酰氧基乙基)吗啉 与下式的(4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯反应 制备下式的(+)-(1-{2-[4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基]乙基}-4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，或一种它们的盐 且任选地，将如此得到的式(V)化合物转化成其一种盐。
30.下式的(+)-(1-{2-[4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基]乙基}-4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，或一种它们的盐的制备方法 其特征在于在碱存在下，在与水混合的惰性溶剂中，下式的(+)-4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)-2-(2-(苯磺酰氧基乙基)吗啉 与下式的(4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯反应 且任选地，将如此得到的式(V)化合物转化成其一种盐。
31.下式的(+)-[2-[2-(4-氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-2-(3-，4-二氟苯基)吗啉-4-基]苯基甲酮，或一种它们的盐的制备方法 其特征在于在碱存在下，在与水混合的惰性溶剂中，下式的(+)-4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)-2-(2-(苯磺酰氧基乙基)吗啉 与下式的4-氨基-4-苯基哌啶反应 且任选地，将如此得到的式(VI)化合物转化成其一种盐。
32.下式的(+)-[2-[2-(4-氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-4-基]苯基甲酮，或它们的盐
33.下式的(+)-(1-{2-[4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基]乙基}-4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，或它们的盐
34.下式的(+)-4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)-2-(2-苯磺酰氧基乙基)吗啉
35.(R)-(+)-3-{1-[2-(4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基)乙基]-4-苯基哌啶-4-基}-1，1-二甲基脲琥珀酸盐。
36.(R)-(+)-3-{1-[2-(4-苯甲酰基-2-(3，4-二氟苯基)吗啉-2-基)乙基]-4-苯基哌啶-4-基}-1，1-二甲基脲富马酸盐。
全文摘要
(R)－(+)－3－{1－[2－(4－苯甲酰基－2－(3,4－二氟苯基)吗啉－2－基)乙基]－4－苯基哌啶－4－基}－1,1－二甲基脲,它们的盐、溶剂化物和/或水合物,中间产物和最后(R)－(+)－3－{1－[2－(4－苯甲酰基－2－(3,4－二氟苯基)吗啉－2－基)乙基]－4－苯基哌啶－4－基}－1,1－二甲基脲琥珀酸盐和富马酸盐的制备方法。
文档编号A61K31/5377GK1334813SQ9981621
公开日2002年2月6日 申请日期1999年12月14日 优先权日1998年12月23日
发明者A·奥洛姆巴德, F·贝尔弄, S·邦尼福伊, A·布尔戈斯, C·卡波斯, E·卢卡斯 申请人:圣诺菲-合成实验室公司