单特异性的和双特异性的抗-IGF-1R 和抗-ErbB3 抗体的剂量和施用
【专利说明】单特异性的和双特异性的抗-1GF-1R和抗-ErbB3抗体的剂 量和施用
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2012年4月2日提交的美国临时申请系列号61/619, 258和2012年 11月7日提交的美国临时申请系列号61/723, 582的优先权。所述两篇申请的内容通过引 用整体并入本文。
技术领域
[0003] 提供了单独地或与其它抗癌治疗剂联合地施用治疗性的双特异性的抗-IGF-IR 和抗-ErbB3抗体的方法。
【背景技术】
[0004] 肿瘤细胞表达刺激细胞增殖的生长因子和细胞因子的受体。针对这样的受体的 抗体可以有效地阻断由生长因子和细胞因子介导的细胞增殖的刺激，且可以由此抑制肿瘤 细胞增殖和肿瘤生长。靶向癌细胞上的受体的商购可得的治疗性抗体包括例如用于治疗 乳腺癌的革巴向HER2受体（也被称作ErbB2)的曲妥珠单抗（trastuzumab)和用于治疗结 直肠癌和头颈癌的靶向表皮生长因子受体（EGFR，也被称作HERl或ErbBl)的西妥昔单抗 (cetuximab)〇
[0005] 单克隆抗体已经显著提高我们的治疗癌症的能力，但是临床研宄已经证实，许多 患者不会对单特异性疗法做出适当应答。这部分地归因于癌症的多基因性质，其中癌细胞 依赖于多个且经常冗余的路径进行增殖。能够一次性阻断多个生长和存活路径的双特异性 或多特异性抗体有可能更好地满足阻断癌症生长的挑战，并且实际上其中的许多正在进入 临床开发中。另外，在癌症的治疗中，多种抗癌药物的共同施用（联合治疗）经常会提供比 单一疗法更好的治疗结果。
【发明内容】
[0006] 在共同未决的美国专利申请61/558, 192中描述了许多分离的多价双特异性抗体 (PBA)。这些抗体特异性地结合人IGF-IR和人ErbB3。这些蛋白是肿瘤细胞增殖的有效抑 制剂和经过IGF-IR和ErbB3中的任一种或两种的信号转导的有效抑制剂。
[0007] 使用双特异性的抗-IGF-IR和抗-ErbB3抗体的单一疗法会在多种癌症的体内异 种移植物模型中以剂量依赖性的方式抑制肿瘤生长，所述癌症包括胰腺癌、肾细胞癌、尤因 肉瘤、非小细胞肺癌、胃肠神经内分泌癌、雌激素受体阳性的局部晚期的或转移性的癌症、 卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌或胶质母细胞瘤。现在已经发现，双特异性的抗-IGF-IR和 抗-ErbB3抗体与一种或多种另外的抗癌剂（诸如依维莫司、卡培他滨或XL147)的共同施 用会表现出治疗协同作用。
[0008] 因此，提供了通过给患者施用有效量的双特异性的抗-IGF-IR和抗-ErbB3抗体而 治疗人患者中的癌症的方法，其中给所述患者施用至少l〇mg/kg的所述双特异性抗体的单 一负荷剂量，随后间隔施用给予的一个或多个维持剂量。所述剂量之间的间隔是至少3天 的间隔。在某些实施方案中，所述间隔是每7天、每14天或每21天。
[0009] 施用的剂量可以在lmg/kg至60mg/kg的双特异性抗体的范围内。在某些实施方 案中，所述负荷剂量大于所述维持剂量。所述负荷剂量可以是12mg/kg至20mg/kg、20mg/kg 至40mg/kg、或40mg/kg至60mg/kg。在某些实施方案中，所述负荷剂量是约12mg/kg、20mg/ kg、40mg/kg或60mg/kg。在其它实施方案中，所述维持剂量是约6mg/kg、12mg/kg、20mg/kg、 30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg 或 60mg/kg。
[0010] 在某些实施方案中，所述患者具有胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、尤因肉瘤、非小细 胞肺癌、胃肠神经内分泌癌、雌激素受体-或黄体酮受体-阳性的局部晚期的或转移性的乳 腺癌、卵巢癌、三重阴性的乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌或胶质母细胞瘤。在一个实施方案 中，所述患者具有一种或多种抗癌剂（例如，吉西他滨或舒尼替尼）难治的癌症。
[0011] 在一个实施方案中，所述双特异性的抗-IGF-IR和抗-ErbB3抗体具有选自SF、 P4、M78和M57的抗-IGF-IR模块。在另一个实施方案中，所述双特异性的抗-IGF-IR和 抗-ErbB3抗体具有选自C8、PU ML 3、M27、P6和B69的抗-ErbB3模块。在一个实施方案 中，所述双特异性的抗-IGF-IR和抗-ErbB3抗体是P4-G1-M1. 3。在另一个实施方案中，所 述双特异性的抗-IGF-IR和抗-ErbB3抗体是P4-G1-C8。
[0012] 还提供了在人患者中提供癌症治疗的方法，所述方法包括：给所述患者共同施用 有效量的双特异性的抗-IGF-IR和抗-ErbB3抗体中的每一种和一种或多种另外的抗癌 剂，其中所述抗癌剂是PI3K途径抑制剂、mTOR抑制剂、MEK抑制剂、多重激酶抑制剂、B-Raf 抑制剂、紫杉烷、伊立替康、纳米脂质体伊立替康、抗内分泌疗法、抗激素疗法或抗代谢疗 法。在某些实施方案中，所述抗癌剂是mTOR抑制剂。示例性的mTOR抑制剂选自依维莫 司、坦罗莫司、西罗莫司或地磷莫司。在其它实施方案中，所述mTOR抑制剂是选自INK128、 CC223、0SI207、AZD8055、AZD2014 和 Palomid529 的 pan-mTOR 抑制剂。在某些实施方案 中，所述抗癌剂是磷酸肌醇磷脂-3-激酶（PI3K)抑制剂或PI3K途径抑制剂，例如，哌立福 新（KRX-0401)、SF1126、CAL101、BKM120、BKM120、XL147 或 PX-866。在一个实施方案中，所 述PI3K抑制剂是XL147或BKM120。在某些实施方案中，所述抗癌剂是MEK抑制剂，例如， GSK1120212。在某些实施方案中，所述抗癌剂是多重激酶抑制剂。在某些实施方案中，所述 多重激酶抑制剂是索拉非尼。在某些实施方案中，所述抗癌剂是抗代谢疗法，例如，吉西他 滨、卡培他滨、阿糖胞苷或5-氟尿嘧啶。在某些实施方案中，所述抗代谢药是吉西他滨。在 其它实施方案中，所述抗代谢药是紫杉烷诸如多西他赛、卡巴他赛、白蛋白结合型紫杉醇或 紫杉醇。在另一个实施方案中，所述抗代谢药是卡培他滨或5-氟尿嘧啶。在某些实施方案 中，所述抗癌剂是伊立替康或纳米脂质体伊立替康。在另一个实施方案中，所述抗癌剂是 B-Raf抑制剂。在某些实施方案中，所述抗癌剂是抗激素疗法。在某些实施方案中，所述抗 激素疗法是他莫昔芬、依西美坦、来曲唑或氟维司群。
[0013] 在某些实施方案中，与单独的双特异性的抗-IGF-IR和抗-ErbB3抗体或单独的一 种或多种另外的抗癌剂的施用相比，一种或多种另外的抗癌剂的共同施用对抑制肿瘤生长 具有累加或超累加效应，其中使用 BxPC-3、Caki-1、SK-ES-1、A549、NCI/ADR-RES、BT-474、 DU145或MCF7细胞在小鼠异种移植物模型中测量对抑制肿瘤生长的效应。
[0014] 还提供了用于治疗癌症或用于制备治疗癌症所用的药物的组合物，所述组合物包 含要施用给需要癌症治疗的患者的双特异性的抗-IGF-IR和抗-ErbB3抗体，所述施用包 括：给所述患者施用至少l〇mg/kg的双特异性抗体的单一负荷剂量，随后间隔施用给予的 一个或多个维持剂量。所述剂量之间的间隔是至少3天的间隔。在某些实施方案中，所述 剂量之间的间隔是每14天或每21天。
[0015] 在某些实施方案中，所述组合物包含大于维持剂量的负荷剂量。所述负荷剂量可 以是约 12mg/kg 至约 20mg/kg、约 20mg/kg 至约 40mg/kg、或约 40mg/kg 至约 60mg/kg。在某 些实施方案中，所述负荷剂量是约12mg/kg、约20mg/kg、约40mg/kg或约60mg/kg。在某些 实施方案中，所述维持剂量是约6mg/kg、约12mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约40mg/kg、约 50mg/kg或约60mg/kg。在一个实施方案中，所述患者具有一种或多种抗癌剂（例如，吉西 他滨、舒尼替尼或索拉非尼）难治的癌症。
[0016] 在某些实施方案中，所述患者具有胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、尤因肉瘤、非小细 胞肺癌、胃肠神经内分泌癌、雌激素受体阳性的局部晚期的或转移性的癌症、卵巢癌、结直 肠癌、子宫内膜癌或胶质母细胞瘤。
[0017] 在一个实施方案中，所述双特异性的抗-IGF-IR和抗-ErbB3抗体具有选自SF、 P4、M78和M57的抗-IGF-IR模块。在另一个实施方案中，所述双特异性的抗-IGF-IR和 抗-ErbB3抗体具有选自C8、PU ML 3、M27、P6和B69的抗-ErbB3模块。在一个实施方案 中，所述双特异性的抗-IGF-IR和抗-ErbB3抗体是P4-G1-M1. 3。在另一个实施方案中，所 述双特异性的抗-IGF-IR和抗-ErbB3抗体是P4-G1-C8。
[0018] 在某些实施方案中，所述组合物包含有效量的双特异性的抗-IGF-IR和抗-ErbB3 抗体中的每一种和一种或多种另外的抗癌剂，其中所述抗癌剂是PI3K途径抑制剂、mTOR抑 制剂、MEK抑制剂、多重激酶抑制剂、B-Raf抑制剂、纳米脂质体伊立替康或抗代谢药。在 某些实施方案中，所述抗癌剂是mTOR抑制剂。在某些实施方案中，所述mTOR抑制剂选自 依维莫司、坦罗莫司、西罗莫司或地磷莫司。在其它实施方案中，所述mTOR抑制剂是选自 INK128、CC223、0SI207、AZD8055、AZD2014 和 Palomid529 的 pan-mTOR 抑制剂。在某些实施 方案中，所述抗癌剂是磷酸肌醇磷脂-3-激酶（PI3K)抑制剂，例如，哌立福新（KRX-0401)、 SF1126、CAL101、BKM120、BKM120、XL147 或 PX-866。在一个实施方案中，所述 PI3K 抑制 剂是XL147。在某些实施方案中，所述抗癌剂是MEK抑制剂。示例性的MEK抑制剂选自 GSK1120212、BAY 86-9766或AZD6244。在某些实施方案中，所述抗癌剂是多重激酶抑制剂。 在某些实施方案中，所述多重激酶抑制剂是索拉非尼或舒尼替尼。在某些实施方案中，所 述抗癌剂是抗代谢药，例如，吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、卡培他滨、阿糖胞苷或5-氟尿嘧 啶。在一个实施方案中，所述抗癌剂是纳米脂质体伊立替康。在另一个实施方案中，所述抗 癌剂是B-Raf抑制剂。
[0019] 在某些实施方案中，所述组合物包含双特异性的抗-IGF-IR和抗-ErbB3抗体和一 种或多种另外的抗癌剂，其中与单独的双特异性的抗-IGF-IR和抗-ErbB3抗体或单独的 一种或多种另外的抗癌剂的施用相比，所述一种或多种抗癌剂的共同施用对抑制肿瘤生长 具有累加或超累加效应，其中使用 BxPC-3、Caki-1、SK-ES-1、A549、NCI/ADR-RES、BT-474、 DU145或MCF7细胞在小鼠异种移植物模型中测量对抑制肿瘤生长的效应。
[0020] 还提供了试剂盒，其包含治疗有效量的双特异性的抗-IGF-IR和抗-ErbB3抗体和 药学上可接受的载体。所述试剂盒还包含对从业人员的说明书，其中所述说明书包含双特 异性的抗-IGF-IR和抗-ErbB3抗体的剂量和施用计划。在一个实施方案中，所述试剂盒包 括多个包，每个包含有单剂量的量的抗体。在另一个实施方案中，所述试剂盒提供了用于施 用双特异性的抗-IGF-IR和抗-ErbB3抗体的输注装置。在另一个实施方案中，所述试剂盒 还包含有效量的至少一种另外的抗癌剂。
【附图说明】
[0021] 图1的图证实了卩4-61-]?1.3(50(^8、30(^8或10(^8)、1111'(?抑制剂（1111'01^)依 维莫司（30mpk或3mpk)、或依维莫司（3mpk)和P4-Gl-M1.3(500 yg)的组合对体内Caki-I 肾细胞癌癌细胞的生长的抑制。y-轴代表平均肿瘤体积（以mm3计），X-轴代表时间（以 天计）。
[0022] 图2A-J的图证实了在小鼠的BxPC-3肿瘤研宄结束时IGF-IR和胰岛素受体（图 2A)、EGFR 和 ErbB3 (图 2B)、ErbB2 (图 2C)、磷酸-AKT (pAKT、Ser473 和 Thr308)(图 2D)、 磷酸-FoxOl (Thr24)/Fox03a(Thr32)和磷酸-PDKl (pPDKl)(图 2E)、磷酸-mTOR(p-mTOR) Ser2448 和 Ser2481 (图 2F)、pS6 (Ser235/236 和 Ser240/244)(图 2G)、磷酸-ERK (p-ERK)和 存活素（图 2H)、磷酸-PRAS40(Serl83 和 Thr246)(图 21)、磷酸-4E-BPlp4E-BPl) (Thr37/46 和Ser65)(图2J)的水平，在所述研宄中，施用PBS、P4-G1-M1. 3、吉西他滨、或P4-G1-M1. 3+ 吉西他滨（组合的各个剂量）之一。
[0023] 图3A-D的图证实了在KRAS野生型的BxPC-3细胞（图3A，C)或KRAS突变型 的 KP4 细胞（图 3B, D)中的 pA