包含蜂胶的口腔组合物的制作方法
【专利说明】包含蜂胶的口腔组合物
[0001] 本申请是以下申请的分案申请：申请日：2006年12月21日；【申请号】 200680048333. 5 (PCT/US2006/062502);发明名称："包含蜂胶的口腔组合物"。
[0002] 对相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求2005年12月21日提交的美国临时专利申请No. 60/752,617的权益， 其全部内容在此引入作为参考。
[0004] 发明背景
[0005] 人类牙周疾病是牙周病原体和宿主免疫系统响应之间的复杂相互作用结果的炎 性病症。可以确信，牙周病的发展涉及两个相关方面；第一方面是宿主免疫系统的激活，和 第二方面是氧自由基和它们的相关代谢物的形成。升高的氧自由基形成会促进氧化压力， 其据信涉及在牙周疾病中。
[0006] 牙龈炎是支撑牙齿的牙床和牙槽骨的炎症或者感染。通常认为，牙龈炎由口腔中 的细菌（特别是与噬斑形成相关的细菌）和由于细菌存在引发的炎性响应以及由细菌形成 为副产品的毒素引起。同牙龈炎相比，牙周炎是逐渐恶化的疾病状态，其中发炎的牙床开始 由牙齿收缩，由此在其间形成小袋，这最终会导致牙骨和牙周韧带受到破坏。慢性感染和炎 症潜在地导致随后的牙齿脱落。
[0007] 普遍认为，涉及这些疾病和状况的细胞组分包括上皮组织、齿龈成纤维细胞和循 环白细胞，所有这些都促进宿主响应由细菌引起的致病因素。虽然细菌感染通常是多种口 腔疾病的病因学结果，但是疾病的发病机理由宿主响应介导。
[0008] 口腔组织的细菌感染增加了宿主的免疫系统响应和通过上调可以诱发感染灶周 围显著的组织损伤的炎症介质放缓愈合过程。
[0009] 由此，需要显著降低口腔疾病产生或者发展的口腔护理组合物，优选其具有通过 预防或者降低促进和/或加重口腔疾病的多个致病因素降低口腔疾病影响的活性成分。此 外，需要在口腔组合物中稳定口腔护理活性物，从而使得当被递送到对象体内时，它们的功 能和生物利用度能够得到保持和稳定。
[0010] 发明概述
[0011] 在某些实施方案中，本发明涉及一种口腔组合物，包含：
[0012] 蜂胶提取物；
[0013] 口腔护理活性化合物，选自：阳离子抗菌剂、抗附着剂、生物膜分裂剂或者抗炎剂； 和
[0014] 氟离子源。
[0015] 在某些实施方案中，本发明涉及一种制备口腔组合物的方法，包括：
[0016] 混合一种或者多种载体成分，从而形成均质混合物；
[0017] 向混合物中加入氟离子源；
[0018] 加入以下至少一种：阳离子抗菌剂、抗附着剂、生物膜分裂剂或者抗炎剂；和
[0019] 在小于或等于约40°C的温度下向均质混合物中加入蜂胶提取物，从而形成口腔组 合物。
[0020] 在某些实施方案中，本发明涉及预防细菌形成生物膜，抑制免疫系统识别哺乳动 物口腔表面上的抗原，降低免疫系统响应和抑制一种或者多种发炎介质在口腔表面上形成 的方法，包括将本文中的组合物给药和施加到口腔表面。在某些实施方案中，本发明涉及保 持或者增强哺乳动物的系统健康的方法，包括在一段时间内，向口腔表面每天施加至少一 次根据权利要求1的组合物。
[0021] 发明详述
[0022] 所有在此引用的参考文献的全部内容都在此引入作为参考。当本发明中的定义与 引用文献的定义存在冲突时，以本发明为准。此外，所有表达的百分数都是重量百分数。
[0023] 在多种实施方案中，提供的组合物都包含：蜂胶提取物，和选自以下的口腔护理活 性化合物：阳离子抗菌剂、抗附着剂、生物膜分裂剂、抗炎剂或者其混合物。在一些实施方案 中，活性成分可以包含三种或者更多种组分。例如，在某些实施方案中，活性成分包括含有 氟离子源的第三组分。在其它实施方案中，口腔组合物包含阴离子型聚合直链聚羧酸盐，在 以下将进行更详细地描述。
[0024] 本发明的组合物包含蜂胶提取物。在此使用的术语"蜂胶"、"蜂胶提取物"或者 "蜂胶的提取物"是指由通常归类为蜜蜂科（Apidae)，优选蜜蜂（Apis)属的蜜蜂收获的来 源获得的组合物。例如，适宜的提取物包括那些由意蜂（Apis mellifera)(通常称为"采蜜 蜂"）收获的来源分离的提取物，包括它的多种亚类（意蜂物种），比如高加索蜜蜂（"高加 索采蜜蜂"或者"西方采蜜蜂"）。在下文中使用的术语"蜂胶"、"蜂胶提取物"或者"蜂胶的 提取物"包括所有由蜜蜂科及其亚类获得的适宜树脂产品，以及所述天然提取物或者其中 包含的活性成分的合成或者半合成等价物。
[0025] 据报道，蜂胶含有多种活性化合物，包括多种多酚化合物、黄酮、二氢黄酮、酚酸和 酯。虽然这些化合物并没有得到完全了解或者表征，但是通常认为它们基于蜜蜂位于的地 理位置的不同而发生变化。通常，以重量基准，蜂胶含有约45~约55%的树脂和香脂（包 括，例如类黄酮、酚酸和酯）；约25~约35%的石蜡和脂肪酸；约10%的香精油；约5%花 粉（包括蛋白质和源于蛋白质的氨基酸）；和约5%的其它有机化合物和矿物质（包括痕量 矿物质、维生素、酮、内酯、苯醌、留族化合物、苯甲酸和酯以及糖）；以及其它化合物。
[0026] 在某些实施方案中，蜂胶提取物含有一种或者多种已经从蜂胶源中分离的活性化 合物。蜂胶提取物可以包含天然存在于蜂胶源中的活性化合物组分。本发明的蜂胶提取物 可以包括提取物形式和至少一种活性化合物，例如两种或者更多种活性化合物，或者甚至 是源于蜂胶源的多种活性化合物。在某些实施方案中，取决于提取期间使用的溶剂，多种蜂 胶提取物可以被提供于亲水或者亲油载体中。所述提取物可以是液体、浆料或者干粉形式。
[0027] 已知某些微生物积累和促进口腔表面上牙斑基质（即，生物膜）的形成，这进而尤 其可以促进牙石、牙龈炎、牙周炎、龋齿、念珠菌病和/或托牙□腔炎。在某些实施方案中， 本发明的组合物抑制所述微生物的累积。已经报道，蜂胶抑制微生物的累积，所述微生物比 如乳酸杆菌、放线菌、纤毛菌、非-β -溶血性链球菌、肠道球菌、混杂的格兰氏阳性球菌、淋 球菌、类白喉杆菌、梭状杆菌、拟杆菌属、螺旋菌、酵母（念珠菌属）及其组合。根据多种实 施方案，蜂胶提取物可以提供一种或者多种以下口腔护理益处：抗菌、抗微生物、抗炎、抗氧 化、抗龋齿、抗噬斑和抗牙石。
[0028] 在此使用的固体或者液体物质的"提取"是指使物质与适当的