宫颈癌患者使用紫杉醇和顺铂进行化疗敏感性预测方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医疗技术领域，更具体地说，特别涉及一种宫颈癌患者使用紫杉醇和 顺铂进行化疗敏感性预测方法。
【背景技术】
[0002] 局部晚期宫颈癌由于肿瘤体积巨大，给手术带来一定的困难，术中出血及手术并 发症发生率较大，单纯手术或放疗都不易控制，容易发生淋巴结转移或远处转移，五年生存 率低。
[0003] 最近，新辅助化疗（NACT)被认为是一种新的和有前景的治疗方法，应用于局部晚 期（期别Ib-IIb)的宫颈癌。研宄结果表明，对于相同肿瘤临床分期的患者，术前新辅助 化疗与单纯的根治手术治疗相比更易使肿块缩小，并可以减少术中出血及并发症的发生。 多项临床研宄证实，宫颈癌新辅助化疗远期生存率明显高于单纯手术或单纯放疗。然而，实 际中只有一部分宫颈鳞状细胞癌患者能够从化疗中受益，如在临床上经常使用的紫杉醇和 卡铂联合化疗治疗宫颈鳞状细胞癌可能约有30%的患者由于耐药无法使肿块缩小，不适合 采用手术方法进行治疗。常规的方法是在手术前进行3个月的先期化疗，然后通过对化学 药物的敏感度评估决定是否适合采用手术方法进行治疗。对化学药物的敏感度评估，目前 公认的有WHO和RECIST提出的标准，即通过影像学检查肿瘤先期治疗前后肿块大小的缩减 程度判断化疗是否具有明显的效果。然而，磁共振成像（MRI)或计算机断层扫描（CT)对于 评估化疗前准确率较高，而对于化疗后肿瘤收缩程度评估的准确性并不理想。虽然近几年 出现的PET-CT对于评估化疗前后肿瘤收缩程度准确性有了很大改善，但是由于PET-CT的 操作比较复杂、价格昂贵等原因，尚难广泛使用。而在临床中若不能准确地评估先期化学药 物对肿瘤的敏感度，将可能使患者失去最佳的治疗时机。因此在治疗晚期宫颈鳞状细胞癌 时，准确地评估前期化疗效果是一个极为重要的临床问题。
[0004] 鳞状上皮细胞抗原（SCC-Ag)是一种相对分子质量为48 000的糖蛋白，1977年由 Kato等首先从宫颈的鳞状细胞中分离出来。SCC-Ag作为鳞状细胞癌的标记物，具有特异度 高、灵敏度相对较低的特点，且与鳞状细胞癌的发生与发展密切相关。目前国际上已达成共 识，采用检测SCC-Ag水平作为宫颈鳞状细胞癌的诊断、病情监测辅助指标。近些年研宄表 明：治疗前检测血清SCC-Ag水平可以作为一独立判断预后的指标，定时监测血清SCC-Ag水 平不仅可以反映病情的严重程度、是否有淋巴结转移，而且还可帮助医生判断患者是否复 发。最近的一项研宄显示：SCC-Ag对Ibl-IIa宫颈鳞状细胞癌术后放疗的风险度预测其灵 敏度和特异度分别为68%和80%，明显优于根据FIGO分期和病灶大小进行的预测。
[0005] 目前采用NACT治疗的主要问题是在经过先期化疗后，影像学难以准确地反映出 治疗的效果，其原因是经前期化疗后宫颈病灶可能会发生变性、坏死以及纤维化等，导致宫 颈的信号混杂，在常规MRI平扫影像上很难分辨，从而造成评价结果出现较大的偏差。
【发明内容】
[0006] 有鉴于此，本发明提供了一种宫颈癌患者使用紫杉醇和顺铂进行化疗敏感性预测 方法，以解决上述问题。
[0007] 为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
[0008] 1、一种宫颈癌患者使用紫杉醇和顺铂进行化疗敏感性预测方法，其特征在于，包 括步骤：
[0009]S1、术前检查，宫颈癌新辅助化疗前一周内和手术前一周内分别进行MRI检查、血 清SCC-Ag水平检测，其中：在MRI检查测量时选择宫颈癌病灶最大层面作为测量对象，核磁 共振T2加权像呈高信号，背景信号抑制扩散加权成像经MIP重建及黑白翻转技术，病变周 围组织信号被抑制，得到类PET图像，图像上肿瘤呈明显低信号；在对血清SCC-Ag水平检测 时，检测前禁食水8小时，采集静脉血，应用微粒子酶免发光法进行血清SCC-Ag水平测定；
[0010] S2、病灶分析，根据步骤Sl中获取的图像对病灶最大直径进行测量，建立ADC图， 结合横断面T2WI在b= 0s/mm2的图像上进行定位，然后拷贝至ADC图上进行测量，测量所 有靶病灶的最长径，并计算这些长径之和，其中为病灶数，通过治疗前后靶病灶变化的百分 比进行评价，其中和分别表示治疗前后靶病灶的最长径之和，取自于MRI的测量结果，取自 于经NACT治疗后病理测量的结果；
[0011] S3、数理统计，宫颈癌新辅助化疗对肿瘤治疗效果与MRI影像学、血清SCC-Ag水平 的关系采用logistic模型分析，用比数比值描述两个变量的预测作用，统计推断采用双侧 检验，预测模型选择随机森林分类器，通过前瞻性的队列数据建立影像学和血清SCC-Ag检 测的联合分类规则，并计算其灵敏度、特异度和阳性预测值，RF判别模型的准确度评估采用 留一法和用回顾性数据作为测试集进行验证两种方法，质量控制分析中MRI与病理检测肿 瘤大小结果的一致性比较采用线性回归和Kendall系数衡量方法；
[0012] S4、敏感性的判断，分析血清SCC-Ag水平和化疗后MRI测量对化疗敏感性的判断， 确定是否耐药的准则是以手术后的病理测量结果为准，如果是则判为敏感，否则判为耐药。
[0013] 采用上述宫颈癌患者使用紫杉醇和顺铂进行化疗敏感性预测方法进行耐药性分 析，其实验结果显示：血清SCC-Ag水平的变化与宫颈鳞状细胞新辅助化疗（NACT)的敏感性 有密切的关系，能够对判断患者是否耐药可以提供重要的信息，在临床上可以利用SCC-Ag 联合磁共振成像（MRI)共同对化疗敏感性进行评估，其预测的准确性明显高于目前临床上 广泛使用的MRI影像学方法。
【附图说明】
[0014] 为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现 有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本 发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以 根据这些附图获得其他的附图。
[0015] 图1为同一患者在MRI不同切面上显示的经NACT治疗前后宫颈病灶大小的测量 图；
[0016] 图2为100倍放大的不同水平血清SCC-Ag变化对应的宫颈鳞状细胞癌化疗前后 病理组织HE染色照片；
[0017] 图3A为100例宫颈鳞状细胞癌患者术前MRI测量病灶尺寸和术后病理测量结果 的相关性图；
[0018] 图3B为205例宫颈鳞状细胞癌患者行NACT治疗3周后MRI测量病灶尺寸和术后 病理测量结果的相关性图；
[0019] 图4为MRI和血清SCC_Ag评估化疗敏感性CHP的频数分布图
[0020] 图5A为经验ROC曲线；
[0021] 图5B为拟合的光滑ROC曲线；
[0022] 图6为本发明一种实施例中宫颈癌患者使用紫杉醇和顺铂进行化疗敏感性预测 方法的流程图。
【具体实施方式】
[0023] 下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完 整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于 本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他 实施例，都属于本发明保护的范围。
[0024] 请参考图6,图6为本发明一种实施例中宫颈癌患者使用紫杉醇和顺铂进行化疗 敏感性预测方法的流程图。
[0025] 从2009年8月开始至2010年10月，发明人对多例患者作为研宄对象进行了前瞻 性队列研宄。
[0026] 纳入标准：（1)宫颈活组织检查证实为宫颈鳞状细胞癌；（2)FIGO临床分期为I b2-IIb; (3)之前未接受过任何治疗；（4)无化疗禁忌症（骨髓功能：WBC> 4000/m3,粒细 胞数> 2000/m3,血小板> 100,000/m3,血红蛋白 >llg/100ml;肝功能：ALT和AST< 40U/ L;肾功能：UREA< 7. 14mmol/L，Cr< 115umol/L) ; (5)未伴有严重并发症和未患其他恶性 肿瘤；(6)均行根治性手术和盆腔淋巴结切除术。
[0027] 剔除标准：（1)新辅助化疗在治疗过程中断的病人；（2)新辅助化疗后未进行手术 患者；（3)新辅助化疗采用了其他化疗方案及剂量。均使用紫杉醇和卡铂联合化疗3个疗程 (3周），静脉注入紫杉醇的给药剂量为150mg/m2,卡铂的剂量为AUC= 5。在每次化疗后3 周行影像学检查（MRI)及血清SCC-Ag水平检查，评估化疗效果，并进行手术治疗。手术方 式依据Piver等分类：类型III95例，类型IV110例根治性子宫切除术及系统盆腔淋巴结 切除术，术中怀疑髂总淋巴结阳性，则切除腹主动脉旁淋巴结及肠系膜根部淋巴结。
[0028] 作为辅助研宄数据，发明人另行随机抽取了 2006年8月-2009年8月的118例经 新辅助化疗的Ib2-IIb的宫颈鳞状细胞癌的患者，选择标准与前瞻性队列研宄的标准相 同，目的是利用这118例患者对其前瞻性队列研宄结果进行测试。
[0029] 作为质量控制，发明人还选择了 100例FIGO临床分期为Ib2_IIb的宫颈鳞状细 胞癌，术前均行MRI+DWIBS检查，并测量病灶最大直径；随后行手术治疗，对手术切除病理 标本进行测量。目的是对MRI影像和病理对病灶大小的测量结果进行比较，分析MRI影像