一种含有抗cd52单抗的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药领域，尤其涉及一种含有抗CD52单抗和保护剂的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 抗⑶52单抗(商品名Campath)，主要作用于存在于B和T淋巴细胞上的⑶52抗 原，从而破坏淋巴细胞，目前已批准用于用过烷化剂治疗和用氟达拉滨治疗失败的B-细胞 慢性淋巴细胞白血病（CLL)的病人。
[0003] 和大多数蛋白分子一样，抗CD52单抗具有不稳定性，会经历多种化学和物理降 解。和传统合成的小分子药物相比，生物分子具有复杂的结构如一级、二级、三级等高级结 构。而蛋白质的结构特别是高级结构非常脆弱，容易发生结构变化，如变性、聚集、和沉淀。 保持抗体的高级结构是发挥它们生物学活性的最基本要求。这些降解的产物会对生物制药 的安全性产生很大的影响。特别是一些蛋白聚集物会激发人体的免疫反应，轻者会降低生 物药物的疗效，重者甚至会造成病人的死亡。抗体药物不仅仅需要在生产的时候能得到高 纯度的产品，还要在运输、储存和使用过程中保持结构稳定。
[0004]目前已上市的Campath?制剂pH为7.1,组分为：抗CD52单抗、氯化钠、氯化钾、 磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、二水依地酸二钠、聚山梨醇酯80。本发明人发现，该制剂较不稳 定，在长期和加速试验条件下有显著的降解，特别是产生较多的杂质如多聚体(又称蛋白聚 合物)及不溶性微粒。而多聚体及不溶性微粒是生物制药安全性非常重要的质量参数，直接 影响到生物药物的用药安全，特别是它们的免疫原性。这对于长期用药的产品抗CD52单抗 尤为重要。另外，有些不溶性微粒在短期内很难用肉眼检查到，但在储存过程中很容易形成 大的多聚体而析出，或者成为其他蛋白聚集的成核点。
【发明内容】
[0005] 本发明解决的技术问题是，提供了一种更稳定的含有抗CD52单抗和保护剂的药 物组合物。
[0006] 本发明采用的技术方案为：
[0007] -种药物组合物，含有抗CD52单抗及保护剂，该保护剂为糖、多元醇或氨基酸。本 发明中，氨基酸均为本领域的宽泛含义，包括其可药用盐的形式。所述糖可选自果糖、葡萄 糖、蔗糖、海藻糖、甘露糖、乳糖、甘露糖、麦芽糖、果糖、山梨糖、葡聚糖、糊精、环糊精、羟乙 基淀粉或其组合；多元醇可选自甘露醇、甘油、山梨糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖 醇、丙二醇、聚乙二醇或其组合；氨基酸可选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨 酸、谷酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、 丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、或其组合。优选的，本发明所述的保护剂选自蔗 糖、甘露醇或精氨酸。
[0008] 优选的，所述保护剂浓度为l-200mg/ml，优选为10-100mg/ml，更优选20-92mg/ ml〇
[0009]优选的，所述组合物的pH为5. 0-8. 0,优选6. 2-7.I，更优选6. 2。
[0010] 优选的，所述抗CD52单抗浓度为0? 5-200mg/ml，优选1-lOOmg/ml，更优选l-30mg/ ml〇
[0011] 优选的，本发明所述的药物组合物不含有氯化钠。本发明人惊奇的发现，在加入了 上述的保护剂后，本发明的药物组合物在不含氯化钠的情况下，显示出更高的物理稳定性。
[0012] 本发明所述的药物组合物进一步含有缓冲液，选自磷酸缓冲液、tris缓冲液、乙酸 缓冲液、琥珀酸缓冲液、葡萄酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、抗坏血酸缓冲液、酒石酸缓冲液、顺 丁烯二酸缓冲液、乳酸缓冲液、碳酸缓冲液、苯甲酸缓冲液、咪唑缓冲液或氨基酸缓冲液。优 选的，所述氨基酸缓冲液为丙氨酸缓冲液、精氨酸缓冲液、天冬酰胺缓冲液、天冬氨酸缓冲 液、半胱氨酸缓冲液、谷酰胺缓冲液、谷氨酸缓冲液、甘氨酸缓冲液、组氨酸缓冲液、异亮氨 酸缓冲液、亮氨酸缓冲液、赖氨酸缓冲液、蛋氨酸缓冲液、苯丙氨酸缓冲液、脯氨酸缓冲液、 丝氨酸缓冲液、苏氨酸缓冲液、色氨酸缓冲液、酪氨酸缓冲液或缬氨酸缓冲液。
[0013] 本发明所述的药物组合物还包括抗氧化剂，该抗氧化剂选自自由氨基多羧酸、羟 基氨基羧酸、N-取代甘氨酸、柠檬酸、烟酰胺、去氧胆酸盐、乙二胺四乙酸（EDTA)、二乙三胺 五乙酸（DTPA)、次氮基三乙酸（NTA)、抗坏血酸、色氨酸、蛋氨酸、谷胱甘肽、硫代硫酸钠、过 氧化氢酶或其组合。抗氧化剂可以化合物或者相应盐的无水、水合或者其他溶剂化物的形 式存在。
[0014] 优选的，本发明所述的药物组合物还包括表面活性剂，该表面活性剂选自聚山梨 醇酯20、聚山梨醇酯21、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚 山梨醇酯80、聚山梨醇酯81、聚山梨醇酯85、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、月桂硫酸钠、辛基 糖苷钠、月桂基-磺基甜菜碱、聚乙二醇、聚丙二醇或其组合，优选聚山梨醇酯80。
[0015] 优选的，本发明所述的药物组合物还含有钾盐，如氯化钾和/或磷酸二氢钾。
[0016] 另外，本发明所述的药物组合物还可包括可药用的一种或多种防腐剂，如间甲酚、 苯酚、苯甲醇、苯扎氯铵、苯氧乙醇或对羟基苯甲酸甲酯。
[0017] 本发明所述的药物组合物可以是水针制剂、冻干制剂、或者同时含有冻干粉末和 注射用水的双腔卡氏瓶制剂形式。
[0018] 优选的，本发明所述的组合物含有如下组方：
[0019]
【主权项】
1. 一种含有抗CD52单抗的药物组合物，其特征在于，所述组合物含有保护剂，选自糖、 多元醇或氨基酸。
2. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物不含氯化钠。
3. 根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于：所述保护剂选自果糖、葡萄糖、蔗 糖、海藻糖、甘露糖、乳糖、甘露糖、麦芽糖、山梨糖、葡聚糖、糊精、环糊精、羟乙基淀粉、甘露 醇、甘油、山梨糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、丙二醇、聚乙二醇、丙氨酸、精氨酸、 天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨 酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸，或它们的组合，优 选蔗糖、甘露醇或精氨酸。
4. 根据权利要求1-3任一项所述的组合物，其特征在于：所述保护剂浓度为l-200mg/ ml,优选为 10-100mg/ml，更优选为 20_92mg/ml。
5. 根据权利要求1-4任一项所述的组合物，其特征在于：所述组合物pH为5. 0-8. 0,优 选6. 2-7. 1，更优选为6. 2。
6. 根据权利要求1-5任一项所述的组合物，其特征在于：所述抗CD52单抗浓度为 0· 5-200mg/ml，优选 l-100mg/ml，更优选 l_30mg/ml。
7. 根据权利要求1-6任一项所述的组合物，其特征在于：所述组合物进一步含有缓冲 液，选自磷酸缓冲液、tri s缓冲液、乙酸缓冲液、琥拍酸缓冲液、葡萄酸缓冲液、柠檬酸缓冲 液、抗坏血酸缓冲液、酒石酸缓冲液、顺丁烯二酸缓冲液、乳酸缓冲液、碳酸缓冲液、苯甲酸 缓冲液、咪唑缓冲液或氨基酸缓冲液。
8. 根据权利要求1-7任一项所述的组合物，其特征在于：所述组合物还包括抗氧化剂， 选自氨基多羧酸、羟基氨基羧酸、N-取代甘氨酸、柠檬酸、烟酰胺、去氧胆酸盐、乙二胺四乙 酸、二乙三胺五乙酸、次氮基三乙酸、抗坏血酸、色氨酸、蛋氨酸、谷胱甘肽、硫代硫酸钠、过 氧化氢酶或其组合，优选乙二胺四乙酸。
9. 根据权利要求1-8任一项所述的组合物，其特征在于：所述组合物还包括表面活性 剂，选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯21、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山 梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯81、聚山梨醇酯85、泊洛沙姆、triton、十二烷基硫酸 钠、月桂硫酸钠、辛基糖苷钠、月桂基-磺基甜菜碱、聚乙二醇、聚丙二醇或其组合，优选聚 山梨醇酯80。
10. 根据权利要求1-9任一项所述的组合物，其特征在于：所述组合物还含有钾盐，优 选氯化钾和/或磷酸二氢钾。
11. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物的PH为6. 2,由下述组分 组成：
所述保护剂为92mg/ml的鹿糖、49mg/ml的甘露醇或29mg/ml的盐酸精氨酸。
【专利摘要】本发明提供了一种含有抗CD52单抗的药物组合物，所述组合物还含有保护剂，选自糖、多元醇或氨基酸。本发明的药物组合物通过选用糖，多元醇或氨基酸作为保护剂，单体蛋白损失减少，蛋白聚合物含量降低，特别是在高温、振荡、光照和冻融等破坏时可起到保护作用，大大提高了病人使用该药物的安全性，相比已上市的制剂具有更优越的稳定性。
【IPC分类】A61K47-10, A61K47-40, A61K47-36, A61P35-02, A61K39-395, A61K47-34, A61K47-26, A61K47-18
【公开号】CN104740630
【申请号】CN201310724595
【发明人】方伟杰, 黄春辉, 王诏, 裘敏虹, 王海彬, 海岗, 白骅
【申请人】浙江海正药业股份有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年12月25日