使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍的制作方法

使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍的制作方法
【专利说明】使用PDE7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍
[0001] 关于序列表的声明 与本申请相关的序列表以文本格式代替纸质副本来提供并特此通过引用并入本说明 书。含有所述序列表的文本文件的名称是NE_l_0172_SequenceListingFinal_ST25,经由 EFS-Web在提交本说明书时递交。
[0002] I.发明领域 本发明涉及单独或联合其它治疗剂或成瘾剂，使用磷酸二酯酶7 (PDE7)抑制剂预防和 治疗物质和行为成瘾。
[0003] II.发明背景 世界卫生组织（WHO)将物质成瘾定义为反复地使用某种物质，尽管知道并经历其有害 作用。物质成瘾是慢性、复发性疾病，特征为失控的药物使用，强迫觅药和渴求物质，不管不 良后果坚持使用，以及对物质的身体和/或心理依赖。物质成瘾一般遵循忍耐、戒断、强迫 性用药行为、觅药行为、成瘾行为实施和复发的过程。由于在暴力犯罪和传染性疾病传播方 面起重要作用，物质滥用和成瘾是对成瘾者和社会都具有重大社会和经济影响的公共卫生 事件。成瘾物质包括酒精、咖啡因、尼古丁、大麻（cannabis或marijuana)和大麻衍生物、 阿片剂和其它吗啡样阿片类激动剂如海洛因、苯环利定和苯环利定样化合物、镇静催眠药 如苯并二氮杂罩类和巴比妥酸盐类以及精神兴奋药如可卡因、安非他明和安非他明相关药 物如右旋安非他明和甲基安非他明。
[0004] 酒精是全球最常见的滥用物质之一。此外，酒精中毒导致严重的肝和心血管疾病 并产生依赖，造成重度精神障碍、社会问题和不良后果，包括家庭解体、悲惨事故和工作效 能降低。根据WH0,酒精饮用导致了世界范围20-30%的食道癌和肝癌、肝硬化、杀人、癫痫和 机动车事故。酒精滥用在全球每年导致约180万人死亡。对酒精饮用的强迫性行为是这一 障碍的核心症状。近年来，已经研宄了几种手段来帮助酗酒患者不仅控制饮酒，还控制酒精 渴求和复发（Monti 等人，/ J/coAo/ 54:235-45(1993) ; Volpicelli 等人，ArcA Gem Psychiatry m·. 876-880(1992); ^PO' Brien, Science 278 :66-70 (1997)) 〇
[0005] 测试了药物如纳曲酮、阿坎酸、昂丹司琼、戒酒硫、Y-羟基丁酸（GHB)、和托吡酯对 酒精滥用的潜在治疗效果，这些药物属于不同类别（Volpicelli等人，1992; O'Brien等 人，1997)。这些药物治疗剂中的几种如纳曲酮、阿坎酸和戒酒硫被证实有一定功用并被批 准用于治疗酒精中毒。这些药物中，非选择性的阿片类拮抗剂纳曲酮目前被认为是药理学 最佳的选择。然而，尽管有一些有希望的结果，但是这些药物（包括纳曲酮）中没有一种在 酒精中毒方面足够有效并且预后仍较差。
[0006] 尼古丁是最广泛使用的成瘾药物之一，并且尼古丁滥用是物质滥用的最常见形 式。WHO估计，全球有12. 5亿吸烟者，代表了年龄超过15岁的全球人口的1/3。WHO还估 计，作为烟草使用的直接结果，全世界每年有5百万人死亡，使得尼古丁滥用成为全球最大 的单一可预防死因。在工业化国家，70-90%的肺癌、56-80%慢性呼吸系统疾病和22%的心 血管疾病病例都归因于尼古丁成瘾。吸烟仅在美国每年就与430, 000人死亡相关，并且估 计在卫生保健费用方面每年花费国家800亿美元。烟草使用对全部癌症的1/3负有责任， 包括肺癌、口腔癌、咽癌、喉癌、食道癌、宫颈癌、肾癌、输尿管癌和膀胱癌。吸烟者中癌症的 总体死亡率是不吸烟者的两倍高。吸烟还引起肺部疾病，如慢性支气管炎和肺气肿；恶化哮 喘症状；并增加心脏疾病风险，包括中风、心脏病发作、血管病和动脉瘤。估计20%心脏病死 亡可归因于吸烟。吸烟的怀孕妇女与不吸烟者相比有更大的早产、自然流产和婴儿出生重 量减小的风险。
[0007] 尼古丁使用导致神经递质多巴胺水平升高，它激活奖赏途径（reward pathways) 来调节愉悦感觉并介导消耗尼古丁的愿望。与尼古丁戒断相关的症状包括渴求、易怒、发 怒、敌意、攻击性、疲劳、抑郁和认知损伤，这导致滥用者寻求更多的尼古丁。环境条件因素 和暴露于心理应激代表了诱发吸烟者使用尼古丁的其它因素。反复的尼古丁使用导致出现 耐受，要求更高剂量的尼古丁来产生相同的初始刺激。
[0008] 针对尼古丁成瘾开发的大多数疗法在预防复发方面仅显示出一般的成功，导致戒 烟尝试的高失败率。治疗包括使用尼古丁替代产品、抗抑郁剂、抗过敏剂和行为疗法。
[0009] 国立药物滥用研宄所估计7200万美国人（约人口的1/3)尝试过大麻。使用大 麻的急性效果包括记忆和学习障碍、扭曲直觉、问题解决困难、丧失协调性和心率增加。长 期滥用会引起与在吸烟者中观察到的相同的呼吸问题，例如每天咳嗽、生痰、增加的肺感染 风险和出现头、颈和肺癌的风险增高。抑郁、焦虑和与工作相关的问题与大麻使用有关。长 期使用大麻会导致成瘾，其强迫性使用干扰日常活动。渴求和戒断症状如易怒、增加的攻击 性、失眠和焦虑使得成瘾者难以停止使用大麻。没有可用于治疗大麻成瘾和复发的药物疗 法。
[0010] 根据WH0,估计全球有1300万人滥用阿片类物质，包括900万海洛因成瘾者。高于 25%的阿片类滥用者在成瘾后10-20年内死于自杀、他杀或传染病，如HIV和肝炎。耐受和 身体依赖可在二至三天内出现。对阿片剂的滥用和成瘾是已知现象，近年来的新现象是该 问题日益恶化（Compton 和 Volkow, Drug Alcohol Depend^ suppll: S4-7 (2006A); 和 Compton 和 Volkow,价叹 /fe/7<9/?￡/81(2): 103_7(2006B))。2003 年在美国 青年中的流行病学调查显示，在中学生（高三学生）中阿片类镇痛剂在最频繁滥用的非 法药物中仅次于大麻（Delva 等人，/ Zfea/iA 95(4) :696-702(2005))。此 外，过去几年阿片类药物在美国的使用已显著增加，而与这种使用相关的问题甚至增加得 更快。阿片类药物的使用和问题的增长特别受到关注，因为其似乎表示阿片剂成瘾途径的 扩张 （Siegal 等人，67:942-945 (2003))。
[0011] 根据近来的流行病学数据，2002年12岁以上的美国家庭居民中4. 7%(即1100万 人）滥用阿片类药物，并且这些人群中13.7% (即150万人）符合DSM-IV阿片剂使用障碍 (American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,第四版（1994) ; Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Mortality Data from the Drug Abuse Warning Network, 2002,（2004))。如Compton和Volkow最近评估的，阿片类镇痛剂滥用的年度发生率从1990 年的 628, 000 名增加到 2001 年的 240 万名新成员（Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Overview of Findings from the 2002 National Survey on Drug Use and Health, (2003); Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Emergency Department Trends From the Drug Abuse Warning Network, Final Estimates 1995-2002，（2003))。促进阿片剂成瘾扩张的原因之一是辅 助处方药物的镇痛剂的增加使用。阿片类药物的短期使用几乎与成瘾无关。相反，长期使 用这些药物治疗则与高达18%的患者成瘾的发生有关。
[0012] 如同其它类型的物质成瘾一样，治疗阿片剂成瘾的目标是终止使用阿片剂，同时 将痛苦的戒断症状减至最小并预防复发。当前的治疗涉及以阿片类受体激动剂或混合型激 动剂/拮抗剂的替代品来代替成瘾性药物。其它的手段包括使用阿片类受体拮抗剂来阻断 激动剂的作用。拮抗剂不缓解疼痛或其它戒断症状；相反，其可促成戒断，并且它们的治疗 使用与意外阿片类激动剂用药过量增多和致死率增高有关。使用与受体亲和力较低的激动 剂导致的重度戒断症状最少，但是会引起对替代品阿片剂的依赖。还有，很多替代疗法耗时 3-6个月，为成瘾者中途停止治疗提供了时间。
[0013] 精神兴奋药如可卡因和安非他明能暂时使人欣快、增加机敏性并提高人的体能。 这些物质首先增加多巴胺传递，但是长期的药物使用导致多巴胺活性的降低，引起脑奖赏 系统的失调和心境恶劣。WHO估计全世界有3300万人滥用安非他明。
[0014] 长期可卡因滥用会导致过度刺激、心动过速、高血压、瞳孔扩大、肌颤搐、失眠、极 度神经紧张、幻觉、偏执狂、攻击性行为和抑郁。可卡因用药过量会引起震颤、惊厥、谵妄以 及由于心律失常和心血管衰竭导致的死亡。地昔帕明、金刚烷胺和溴隐亭已显示会减少可 卡因戒断症状。
[0015] 安非他明戒断症状包括EEG改变、疲劳和精神抑郁。随时间会产生耐受性，并可以 与心动过速、幻听和幻视、妄想、焦虑反应、偏执型精神病、虚脱、精神错乱、记忆丧失和具有 自杀倾向的长期抑郁相关。目前的安非他明成瘾的治疗包括用于幻觉的吩噻嗪类、氟哌啶 醇和氯丙嗪，但是这些药物的潜在副作用包括体位性低血压和重度锥体外系运动障碍。对 精神兴奋药成瘾者有时会通过心理戒断和生理戒断，使得潜在复发更有可能。
[0016] 过去，物质成瘾的治疗集中在行为疗法，但是对很多这些高度成瘾物质的依赖却 难以摆脱。特别是，对酒精、可卡因和海洛因的成瘾被认为是慢性、复发性障碍。另外，同时 滥用多种物质如尼古丁、海洛因、可卡因和酒精也是常见的。
[0017] 很多成瘾的长期、慢性性质和高再犯率对药物和酒精成瘾的治疗带来重大挑战， 以致了解复发的神经生物学基础成为成瘾研宄的中心课题。情绪和环境因素（条件刺激 物）位列复发的主因之中。例如，已知特定的应激条件如失业和经济困难，或先前与酒精使 用相关的预示其存在的刺激物如偏爱的酒的酒瓶和类似酒吧的环境，可以强烈促进戒酒的 早先酗酒者复饮。
[0018] 美国、欧洲和其他西方社会中肥胖的逐渐增长的发病率也表明食瘾类行为的流 行。与正常进食行为的区别在于，食瘾是适应不良性行为，使得因成瘾而非饥饿感而进食的 人们感觉越来越糟而不是越来越好。食瘾者的过度进食还是持久和习惯性的，经常进食过 量的食物，并且通常进食过量的不健康食物。食瘾不仅导致肥胖，还可能反常地导致营养不 良。食瘾和药物成瘾之间存在某些相似性，包括对情绪的影响、引起成瘾行为的外部诱因、 期待、克制、矛盾情绪和归因。
[0019] 存在两种主要的理论见解来解释成瘾行为的坚持和与药物和酒精成瘾相关的复 发的易患性：稳态假说和条件作用假说。
[0020] 稳态假说将复发风险与神经适应性变化和神经内分泌稳态的破坏联系起来，认为 它们是伴随急性戒断产生的焦虑、情绪失调和身体症状的原因，这些症状可在称为"稽延性 戒断（protracted withdrawal)"阶段期间持续相当长时期。因此，这种观点暗示改善不适 和负面情感是复发的动机基础。
[0021] 条件作用假说基于这样的观察结果：复发通常与暴露于药物相关环境刺激物有 关。这种观点主张，通过经典的条件作用而与药物的奖赏作用变得相关的特定的环境刺激 物可引起触发恢复药物使用的主观状态。稳态假说和条件作用假说并非相互排斥的。事实 上，稳态和条件作用因素很可能发挥累加效应，因为暴露于药物相关环境刺激物可以增强 稳态扰乱导致的复发易患性。
[0022] 显然，本领域需要治疗和预防成瘾和复发使用成瘾剂的新方法。本发明通过提供 可用于治疗和预防成瘾和再犯的方法和药物组合物满足了这些需求。
[0023] III.发明概沐 本发明提供一种治疗或预防成瘾的方法，该方法确定受试者患有成瘾或有发生成瘾的 危险，然后向该受试者施用对治疗或预防成瘾有效的磷酸二酯酶7 (PDE7)抑制剂。
[0024] 在本发明的一个方面，受试者对成瘾剂成瘾。成瘾剂的实例包括酒精、尼古丁、大 麻、大麻衍生物、阿片类激动剂、苯并二氮杂罩、巴比妥酸盐和精神兴奋药。在一项实施方案 中，成瘾剂是酒精。在另一实施方案中，成瘾剂是尼古丁。在又一实施方案中，成瘾剂是阿片 类物质，例如吗啡、美沙酮、芬太尼、舒芬太尼、可待因、羟可待因和海洛因。在另一实施方案 中，成瘾剂是精神兴奋药，例如，可卡因、安非他明或安非他明衍生物。在另一实施方案中， 成瘾剂是可卡因。
[0025] 在本发明的一个方面，受试者对成瘾或强迫行为成瘾，或患有冲动控制障碍。在本 发明的另一方面，受试者患有原发性冲动控制障碍，即，是其中该障碍是原发性障碍，而不 是医源性的（继发于医学治疗）或继发于其他原发性疾病或障碍的冲动控制障碍。属于原 发性冲动控制障碍的成瘾或强迫行为包括以下行为：暴食、病理性赌博、病理性使用电子设 备、病理性使用电子视频游戏、病理性使用电子通讯设备、病理性使用移动电话、对色情作 品成瘾、性成瘾、强迫性消费、厌食症、贪食症、间歇性暴发性障碍、盗窃癖、纵火癖、拔毛发 癖、强迫过度运动和强迫过度工作。在另一实施方案中，成瘾或强迫行为是食瘾。在另一实 施方案中，成瘾或强迫行为是暴食。在本发明的另一方面，成瘾或强迫障碍是强迫症。
[0026] 在本发明的一个方面，用于治疗成瘾的TOE7抑制剂选自本文公开的以下化合物： 式1A、式1B、式29、式30、式31、式32、式33、式34、式35、式36、式37、式38、式39、式40、 式 41、式 42、式 43A、式 43B、式 44、式 45、式 46、式 47、式 48、式 49、式 50、式 51、式 52、式 53、 式54、式6A、式6B、式6C、式6D、式6E、式6F、式6G、式6H、式16A、化合物1、化合物2、化合 物3和化合物4。
[0027] 在本发明的一个方面，该TOE7抑制剂抑制TOE7A和/或TOE7B活性的IC5tl小于 约1 μΜ。在一项实施方案中，PDE7抑制剂抑制PDE7A和/或PDE7B活性的IC5(/j、于约100 nM。在另一实施方案中，TOE7抑制剂抑制TOElB活性的IC5tl比抑制PDE7A活性的IC5tl和抑 制PDE7B活性的IC 5tl中的较小者的5倍更大。在另一实施方案中，TOE7抑制剂抑制TOElO 活性的IC5tl比抑制TOE7A活性的IC 5(|和抑制TOE7B活性的IC 5(|中的较小者的5倍更大。在 又一实施方案中，该TOE7抑制剂抑制TOE3活性的IC5tl比抑制TOE7A活性的IC 5(|和/或抑制 PDE7B活性的IC5tl中的较小者的10倍更大。在另一实施方案中，该TOE7抑制剂抑制TOE3 和TOE4活性的IC5tl比抑制PDE7A活性的IC 5(|和抑制PDE7B活性的IC 5(|中的较小者的10倍 更大。在又一实施方案中，该TOE7抑制剂抑制TOE4和TOE8活性的IC5tl比抑制TOE7A活性 的IC 5tl和抑制TOE7B活性的IC 5(|中的较小者的10倍更大。在另一实施方案中，该TOE7剂 抑制 PDE1、PDE2、PDE3、PDE4、PDE8、PDE10 和 PDEll 活性的 IC5tl比抑制 PDE7A 活性的 IC 5。和 抑制PDE7B活性的IC5tl中的较小者的10倍更大。在又一实施方案中，该TOE7抑制剂是选 择性TOE7抑制剂，其抑制PDE7A活性的IC 5tl和抑制PDE7B活性的IC 5(|中的较小者小于该试 剂抑制TOE1-6和TOE8-11酶家族中任何其它PDE酶活性的IC 5tl的十分之一。在另一实施 方案中，该TOE7抑制剂是高选择性TOE7抑制剂，其抑制TOE7A活性的IC 5tl和抑制TOE7B活 性的IC5tl中的较小者小于该试剂抑制TOE1-6和TOE8-11酶家族中任何其它PDE酶活性的 IC5tl的五十分之一。在另一实施方案中，该Η)Ε7抑制剂的分子量小于约450g/摩尔。在另 一实施方案中。该TOE7抑制剂能穿透血/脑屏障。
[0028] 本发明提供一种治疗或预防成瘾的方法，该方法确定受试者患有成瘾或有发生成 瘾的危险，然后施用抑制TOE7活性的化合物。该化合物具有以下特点：（i)抑制TOE7A和/ 或PDE7B活性的IC 5(/j、于约1 μ M ;和（ii)抑制PDE3的IC 5Q比抑制PDE7A活性的IC 5Q和/ 或抑制TOE7B活性的IC5tl中的较小者的10倍更大。
[0029] 在一项实施方案中，该化合物抑制TOE7A和/或TOE7B活性的IC5tl小于约100 nM。 在另一实施方案中，Η)Ε7抑制剂抑制TOElB活性的IC5tl比抑制TOE7A活性的IC 5(|和抑制 PDE7B活性的IC5tl中的较小者的5倍更大。在另一实施方案中，TOE7抑制剂抑制TOElO活 性的IC 5tl比抑制PDE7A活性的IC 5(|和抑制PDE7B活性的IC 5(|中的较小者的5倍更大。在又 一实施方案中，该TOE7抑制剂抑制TOE4活性的IC5tl比抑制TOE7A活性的IC 5(|和抑制TOE7B 活性的IC5tl中的较小者的10倍更大。在又一实施方案中，该TOE7抑制剂抑制TOE8活性的 IC5tl比抑制PDE7A活性的IC 5(|和抑制PDE7B活性的IC 5(|中的较小者的10倍更大。在另一 实施方案中，该 PDE7 剂抑制 PDE1、PDE2、PDE3、PDE4、PDE8、PDElO 和 PDEll 活性的 IC5tl比 抑制PDE7A活性的IC5tl和抑制PDE7B活性的IC 5(|中的较小者的10倍更大。在又一实施方 案中，该TOE7抑制剂是选择性TOE7抑制剂，其抑制TOE7A活性的IC 5tl和抑制TOE7B活性的 IC5tl中的较小者小于该试剂抑制TOE1-6和TOE8-11酶家族中任何其它PDE酶活性的IC5tl的 十分之一。在另一实施方案中，该TOE7抑制剂是高选择性TOE7抑制剂，其抑制TOE7A活性 的IC 5tl和抑制PDE7B活性的IC 5Q中的较小者小于该试剂抑制TOE1-6和PDE8-11酶家族中 任何其它PDE酶活性的IC5tl的五十分之一。在另一实施方案中，该TOE7抑制剂的分子量小 于约450g/摩尔。在另一实施方案中，该TOE7抑制剂能穿透血/脑屏障。
[0030] 在本发明的一个方面，受试者对成瘾剂成瘾。成瘾剂的实例包括酒精、尼古丁、大 麻、大麻衍生物、阿片类激动剂、苯并二氮杂罩、巴比妥酸盐和精神兴奋药。在一项实施方案 中，成瘾剂是酒精。在另一实施方案中，成瘾剂是尼古丁。在又一实施方案中，成瘾剂是阿片 类物质，例如吗啡、美沙酮、芬太尼、舒芬太尼、和海洛因。在另一实施方案中，成瘾剂是精神 兴奋药，例如，可卡因、安非他明或安非他明衍生物。在另一实施方案中，成瘾剂是可卡因。
[0031] 在本发明的一个方面，用TOE7抑制剂治疗的受试者对成瘾或强迫行为成瘾，或患 有冲动控制障碍。在本发明的另一方面，受试者患有原发性冲动控制障碍，即，是其中该障 碍是原发性障碍，而不是医源性的（继发于医学治疗）或继发于其他原发性疾病或障碍的 冲动控制障碍。属于原发性冲动控制障碍的成瘾或强迫行为包括以下行为：暴食、病理性赌 博、病理性使用电子设备、病理性使用电子视频游戏、病理性使用电子通讯设备、病理性使 用移动电话、对色情作品成瘾、性成瘾、强迫性消费、厌食症、贪食症、间歇性暴发性障碍、盗 窃癖、纵火癖、拔毛发癖、强迫过度运动和强迫过度工作。在另一实施方案中，受试者患有食 瘾。在另一实施方案中，成瘾或强迫行为是暴食。在本发明的另一方面，待根据本发明治疗 的受试者患有强迫症。
[0032] 本发明还提供一种治疗或预防成瘾的方法，包括向患有成瘾的受试者提供磷酸二 酯酶7 (PDE7)的抑制剂和一种其他治疗剂，其中所述TOE7抑制剂和其他治疗剂各自有助 于有效治疗或预防成瘾。所述的其他治疗剂包括，例如，阿片类拮抗剂、混合型阿片类部分 激动剂/拮抗剂、抗抑郁药、抗癫痫药、止吐药、促肾上腺皮质素释放因子-I (CRF-I)受体拮 抗剂、选择性5-羟色胺-3 (5-HT3)拮抗剂、5-HT2A/2C拮抗剂、大麻素 -I (CB-I)受体拮 抗剂和多巴胺受体激动剂或其他多巴胺能剂。
[0033] 阿片类拮抗剂的实例包括纳曲酮或纳美芬。抗抑郁药的实例包括氟西汀、米氮平 和安非他酮。抗癫痫药的实例包括托吡酯、左乙拉西坦和加巴喷丁。安他拉明（Antalarmin) 是CRF-I受体拮抗剂的一个实例。昂丹司琼是选择性5-羟色胺-3 (5-HT-3)拮抗剂的实 例。大麻素 -I (CBl)受体拮抗剂的实例是利莫那班和泰伦那班（tanarabant)。丁丙诺啡 是混合型阿片类激动剂/拮抗剂的实例。示例性的阿片类激动剂包括吗啡、美沙酮、芬太 尼、舒芬太尼和海洛因。
[0034] 示例性的多巴胺能剂包括，例如，左旋多巴（也称为"L-多巴")、卡比多巴，和多巴 胺受体激动剂和前体如溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林、阿扑吗啡、麦角 乙脲、罗替戈汀和喹高利特，以及非诺多泮，其对多巴胺受体Dl具有选择性。
[0035] 在一个方面，受试者对成瘾剂成瘾，例如酒精、尼古丁、大麻、大麻衍生物、阿片类 激动剂、苯并二氮杂罩、巴比妥酸盐和精神兴奋药。在一项实施方案中，成瘾剂是酒精，其他 治疗剂是阿片类拮抗剂，例如纳曲酮，或是混合型阿片类拮抗剂/部分激动剂，例如丁丙诺 啡。在另一实施方案中，受试者对精神兴奋药成瘾，例如可卡因、安非他明、安非他明衍生物 或去氧麻黄碱，而其他治疗剂是抗抑郁药，例