一种治疗卵巢早衰的药物组合物及其应用
【专利说明】一种治疗卵巢早衰的药物组合物及其应用 发明领域
[0001] 本发明涉及一种药物组合物，特别涉及一种治疗卵巢早衰的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 近年来卵巢早衰逐渐成为妇科门诊的常见病、多发病，并受到社会各界的广泛重 视。卵巢早衰的病因病机复杂，治疗难度极大。目前临床治疗中成药多为滋肾补阴，调经 药，如左归丸、定坤丸等，没有以卵巢早衰为适应症的药物；西药治疗以雌孕激素药为主，疗 效确切，但副作用大，容易引起子宫内膜癌和乳腺癌的发生。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种疗效确切、使用安全的治疗卵巢早衰的药物组合物， 克服了西药雌孕激素治疗带来的不良反应与依赖性，能够明显的调动整体功能，提高卵巢 对促性腺激素的反应性，进而恢复和改善卵巢功能，恢复性腺轴功能，改善性激素紊乱状 态，直接激发卵巢及其他受损组织修复。
[0004] 本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
[0005] 本发明药物组合物的原料药包括女贞子、北沙参、熟地黄、丹参、茜草；
[0006] 本发明药物组合物的原料药还包括梅花、菟丝子、金银花、月季花；
[0007] 本发明药物组合物的原料药进一步还包括甘草。
[0008] 本发明药物组合物的原料药配比为：
[0009]
[0010] 本发明药物组合物的原料药配比优选为：
[0011]
[0018] 本发明药物组合物具有滋阴补肾，凉血活血，解郁调经之功效，临床用于肾阴亏 损，瘀热内阻证的治疗，症见闭经、月经量少，性欲下降，阴道干涩或见潮热、多汗、烦躁失 目民、腰膝酸软；卵巢早衰见上述证候者。
[0019] 本发明根据其功能主治，从药物致卵巢早衰模型、自身免疫性卵巢早衰模型、补肾 试验等方面，进行了主要药效学试验，结果表明本发明药物组合物具有以下作用：
[0020] 一、对卵巢早衰的治疗作用
[0021] 1、对雷公藤多苷致大鼠卵巢早衰模型的影响
[0022] 实验采用雷公藤多苷灌胃后造成的大鼠卵巢早衰模型，造模后模型组动物性激素 出现紊乱，血清中FSH、LH水平较正常对照组显著增加，E 2A平较正常对照组明显降低；灌 胃给药后，本发明药物组合物高、中剂量可显著降低血清中FSH水平、显著升高E 2水平，高 剂量可显著降低LH水平，调节紊乱的性激素，使其趋向于正常水平。
[0023] 病理组织学检查显示，模型组卵泡表现为各期卵泡数量与正常对照组相比明显减 少，包括原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，黄体数量减少，部分被增生纤维及增生纤维细胞所 代替。增生纤维间质血管内有充血、瘀血现象,并有炎症细胞浸润，以淋巴细胞为主。部分 卵泡囊性变，颗粒层细胞大小不一，排列紊乱，排列不规则，细胞大小不均匀。阳性药组和给 药三个不同剂量组动物各级卵泡数量有不同程度增多，卵泡生长活跃，成熟卵泡增生多，颗 粒层细胞层次多，卵泡液含量增多，黄体数量增多，发育良好。卵巢间质炎症、纤维增生、充 血瘀血较模型组减轻。
[0024]2、对自身免疫性小鼠卵巢早衰模型的影响
[0025] 实验采用小鼠透明带3(ZP3)和弗氏完全佐剂（CFA)组成的免疫剂皮下注射造成 的小鼠自身免疫性卵巢早衰模型，造模后模型组动物性激素出现紊乱，血清中FSH、LH水平 较正常对照组显著增加，E 2A平较正常对照组明显降低；灌胃给药后，本发明药物组合物 高、中剂量可显著降低血清中FSH水平、LH水平，并显著升高E 2水平，调节紊乱的性激素，使 其趋向于正常水平。
[0026] 病理组织学检查显示，正常对照组小鼠卵巢内的原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡等 各级卵泡数目多见。模型组小鼠卵巢内原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡，黄体数量减少，卵泡 细胞有退行性变，血管内有瘀血，个别卵巢间质内有小片状炎症渗出。给药三个不同剂量组 和阳性药组小鼠卵巢内原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡、黄体数量与模型组相比，有不同程 度增多。
[0027] 二、补肾作用
[0028] 对氢化可的松致小鼠肾虚的影响
[0029] 采用大剂量氢化可的松注射液肌注造成小鼠肾阴虚模型，试验表明模型组小鼠体 重、自主活动、耐寒、耐疲劳能力较正常对照组明显下降，本发明药物组合物高、中剂量可明 显抑制小鼠体重下降，三个剂量组均可增加小鼠自主活动次数，延长低温游泳存活时间，表 明本发明药物组合物具有补肾作用。
[0030] 本发明药物组合物以中医药理论为指导，从整体出发，采用中医药治疗，通过多系 统、多环节的整体调节作用，能明显的调动整体功能，提高卵巢对促性腺激素的反应性，进 而恢复和改善卵巢功能，比单纯应用西药针对雌激素水平降低的干预措施有着明显优势， 并且能够避免性激素带来的不良反应与依赖性，恢复性腺轴功能，改善性激素紊乱状态，直 接激发卵巢及其他受损组织修复。
【具体实施方式】
[0031] 下述实施例用于进一步证明但不限于本发明。
[0032] 实施例1 :散剂
[0033] 女贞子516g北沙参207g熟地黄129g丹参 387g茜草387g
[0034] 梅花 52g 菟丝子129g金银花465g月季花258g甘草52g
[0035] 取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制成散剂。
[0036] 实施例2: 口服液
[0037] 女贞子207g北沙参516g热地黄387g丹参 129g茜草129g
[0038] 梅花 310g菟丝子361g金银花207g月季花26g 甘草310g
[0039] 取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制成口服液。
[0040] 实施例3 :丸剂
[0041] 女贞子646g北沙参129g熟地黄 52g丹参 387g茜草387g
[0042] 梅花 26g 菟丝子52g 金银花 594g月季花284g甘草26g
[0043] 取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制成丸剂。
[0044] 实施例4 :胶囊
[0045] 女贞子129g北沙参646g熟地黄465g丹参 52g茜草52g
[0046] 梅花 310g菟丝子465g金银花129g月季花26g甘草310g
[0047] 取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制成胶囊。
[0048] 实施例5 :片剂
[0049] 女贞子465g北沙参284g热地黄258g丹参 310g茜草310g
[0050] 梅花 103g菟丝子181g金银花387g月季花155g甘草129g
[0051] 取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制成片剂。
[0052] 实施例6 :颗粒
[0053] 女贞子336g北沙参336g熟地黄284g丹参 284g茜草284g
[0054] 梅花 155g菟丝子284g金银花336g月季花129g甘草155g
[0055] 取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制成颗粒。
[0056] 实施例7 :本发明药物组合物药效实验研究
[0057] 【试验材料】
[0058] 受试药物按实施例6制备本发明药物组合物，Ig膏粉相当于生药4. 54g，由亚宝 药业集团股份有限公司提供，批号=120201。
[0059] 剂量设计人临床用量为93g生药，成人体重按60公斤计算为I. 55g生药/kg，按 动物与人公斤等效剂量折算，小鼠用34. 10、17. 05、8. 53g生药/kg和大鼠用16. 74、8. 37、 4. 19g生药/kg三个剂量,中剂量相当于临床等效剂量。
[0060] 阳性对照药
[0061] 结合雌激素片，新疆新姿源生物制药有限责任公司生产，批号：20110902,规格： 每片含结合雌激素0. 625mg。成人临床用量为0. 625mg，大鼠用0. 06mg/kg，相当于临床等效 剂量。
[0062]戊酸雌二醇片，生产企业：法国DELPHARM Lille S. A. S.，分包装企业：拜耳医药 保健有限公司广州分公司，批号：〇34E，生产日期：2011-07-04,规格：lmg。成人临床用量为 lmg，小鼠用0? 18mg/kg，相当于临床等效剂量。
[0063] 左归丸，北京同仁堂科技发展股份有限公司制药厂生产，成人临床用量为18g，大 鼠用3. 24mg/kg，相当于临床等效剂量的两倍。
[0064] 给药量和给药途径灌胃给药，灌胃容积小鼠为20ml/kg和大鼠为10ml/kg。
[0065] 动物来源CD(SD) IGS大鼠、BALB/C小鼠和CD-I (ICR)小鼠，均由北京维通利华实 验动物技术有限公司提供，合格证号分别为SCXK (京）2012-0001。
[0066] 实验动物使用许可证许可证号：SYXK(京）2008-0023,屏障环境。适用范围：小鼠、 大鼠、豚鼠、兔，有效期为2008年11月17日至2013年11月17日。
[0067] 试剂雷公藤多苷片，黄石飞云制药有限公司产品，批号：20120101 ;
[0068] 造模剂：根据小鼠透明带3 (ZP3)的第330~342个氨基酸序列（NSSSSQFQIHGPR)， 合成透明带多肽，由北京中科亚光生物科技有限公司合成，其分析纯度为97. 72%，批号： C13136002。
[0069] 氢化可的松注射液，山西晋新双鹤药业有限责任公司，批号：201110085,规格： 5ml :25mg〇
[0070] 仪器 RT-6000酶标分析仪，深圳雷杜生命科学股份有限公司出品；电子天平， METTLER TOLEDO PL203型，梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司产品；ZH-LU0/D小鼠自 主活动仪，安徽淮北正华生物仪器有限公司生产。
[0071] 【试验方法和结果】
[0072] 1、对雷公藤多苷致卵巢早衰大鼠模型的影响
[0073] 试验方法
[0074] 选取健康SD大鼠