用于高精度医学植入物的吸收剂和反射性生物相容性染料的制作方法
【专利说明】用于高精度医学植入物的吸收剂和反射性生物相容性染料
[0001] 相关申请的夺叉引用
[0002] 本申请为2011年8月22日提交的国际专利申请PCT/US2011/048620的部分继续， 其要求2010年8月20日提交的美国临时专利申请第61/373, 353号和2011年5月29日提 交的美国临时专利申请第61/491，194号的权益，这些临时专利申请以引用方式并入本文。 本申请还要求2012年11月30日提交的美国临时专利申请第61/731，843号的优先权。
[0003] 联邦咨助通告
[0004] 本发明在来自美国国家卫生研究院（NationalInstitutesofHealth，NIH)的政 府支持下进行，批准号为R01-DE013740和R01-AR061460。政府对本发明享有一定权利。
【背景技术】
[0005] 组织工程努力在组织中再生缺陷，其比未受协助的（unaided)身体自身可再生的 更大。在大多数情况下，组织工程需要产生三种组分的技术：植入物（通常称为支架）、细 胞和生长因子。组织再生需要灌注不仅对器官而且对脉管系统和常常结缔组织的功能具有 特异性的细胞。生长因子可有助于浓缩的组织前体细胞的性能或修复宿主组织的复原。植 入物或支架常常需要为干细胞和/或侵入宿主组织、脉管系统和结缔组织提供引导。植入 物可设计为在患者的组织中匹配缺陷。植入物的形状可通过首先测量患者内的缺陷面积或 体积来确定。依据所测得的缺陷面积或体积，可然后通过例如计算机辅助设计（CAD)来设 计植入物。然后可制造植入物。
[0006] 在设计和制造植入物时，考虑的因素包括足够的几何结构以提供适当的配合：(a) 植入物的外表面在缺陷部位中的配合，和（b)植入物内的多孔空间，以引导组织、脉管系统 和结缔组织的初始灌注。如果在植入物或支架的多孔空间之间的壁太厚，则它们可能无法 吸收，从而变为重构的屏障。如果材料降解，则它们的副产物需要是无毒的并且容易代谢以 便它们不阻碍组织再生或重构。
[0007] 可设计支架的功能几何学特征以影响细胞附着、增殖或成熟。与细胞直接相互作 用的表面特征包括支架粗糙度和多孔性。粗糙的多孔结构可促进细胞负载、新组织生长和 宿主组织向内生长。设计者可运用多孔几何结构来控制整个植入物的机械性质以及孔隙空 间的多孔性、曲率、渗透性和总孔隙体积二者。许多组织工程支架可能需要具有不同表面特 征的200-1600微米范围的孔隙，例如50-500微米左右的孔隙开口形状。通常，可通过向制 造支架的树脂中引入颗粒如磷酸三钙晶体来得到这些特征。然而，可能需要关注所述晶体 在宿主身体中的吸收能力。
[0008] 另一个重要的几何特征可以是为了使宿主组织不遭遇支架中的壁或屏障而对孔 隙结构采取的倾斜取向，所述遭遇在当孔隙结构垂直构建时比当孔隙或通道朝向宿主组织 取向时更加可能。植入物设计者可能想在支架内定向孔隙通道使得它们朝向宿主的组织打 开，从而促进新组织向植入物内生长和植入物向宿主的组织中的有效结合。
[0009] 具有这些机械和几何特征的植入物或支架的增材制造（additive manufacturing)需要较高的精度水平。例如，精确的重构使得更加可能可产生复杂的内 部孔隙结构，如上面描述的那些等。立体光刻由PaulJacobs在RapidPrototyping&Man ufacturing:FundamentalsofStereoLithography,PaulF.Jacobs(1992 年 1 月 15 日） 和Stereolithography&0therRP&MTechnologies:FromRapidPrototypingtoRapid Tooling,PaulF.Jacobs(1996 年 1月 1 日）中描述。
[0010] 在设计和制造植入物或支架时考虑的其它因素有部件足够的强度和刚性，以处理 和传输机械应力。在一些情况下，强度和刚性必须与植入物或支架在宿主的身体中可吸收 或能够断裂的需要相权衡。聚合物分子量的操纵常常调节植入物的体外以及体内吸收水平 的速率和程度二者与强度的关系，其中较高的分子量常常对应较高的强度，而较低的分子 量常常更可吸收。然而，低分子量支架或植入物的后固化（post-curing)处理可能成问题， 因此理想的重构方法是最大限度地减少任何必要的后固化处理。
[0011] 虽然已经证实植入物和支架的立体光刻重构，但到目前为止市售装置中的限制已 造成较低的精度水平。
[0012] 例如，常规的立体光刻重构装置的精度和分辨率可能不允许装置产生支架或植入 物表面特征如在最佳几何尺度的下限的孔隙和孔隙开口。虽然常规的立体光刻重构装置能 够在植入物和支架中产生垂直取向的孔隙结构，但是它们可能不能够提供足够的分辨率以 产生倾斜取向的孔隙。此外，立体光刻重构在植入物或支架制造的情况下还可能具有各种 其它限制。例如，常规的立体光刻装置使用激光来聚合层。激光在一大桶液体聚合物的顶 部指向下方。升降机位于大桶内并随着部件被逐层重构而向下拉所述部件。牵引速度通常 快得不足以同时牵引层中的所有像素，随着植入物或支架被重构，这可能使得难以控制层 内的像素与像素交联和/或层之间的过固化或缝合。
[0013] 另外，常规的立体光刻装置可能不提供调节在层内一个点处相对于另一个点处的 能量的量的途径，从而例如控制聚合的深度和过固化的水平或强度。控制聚合的深度以及 固化的水平或强度是关键的。
[0014] 如在许多其它形式的光引发增材制造中，使用连续数字光处理（"cDLP"）来控 制链长依赖性增长的分辨率对于重构可用且精确的部件是必要的。允许高精度增材制造 的若干重要技术方面有：（i)精确的光传输，（ii)所述光的波长和能量的量的良好控制， 和（iii)可移至适宜的位置中的构建表面，以形成每一个层并且使之与先前构建的层粘合 (即，层合）。
[0015] 通常，在cDLP制造中，向聚合物混合物中引入光抑制剂，称为染料（也称光衰减 剂），以限制活化光引发剂的光的波长作为控制固化的深度或z-轴分辨率的手段。这些染 料为数众多，然而，生物相容性的染料的选择要少得多。此外，对于紫外透射和USP级有效 的染料甚至更难取得。满足这些要求的一种染料为二氧化钛。与许多陶瓷一样，其生物相 容、稳定且粒径小，这使得其理想地用于光引发的聚合物混合物中。然而，在其效力方面，存 在不可避免的劣势，虽然二氧化钛为强紫外吸收剂，但其还具有强散射性质，这将导致无意 的固化，从而在xy-平面和潜在地z-平面中降低分辨率。此现象被称为"暗-固化"。需 要确定与二氧化钛共同起作用以及靠其自身产生具有期望的物理、生物和化学性质的可吸 收、生物相容性的组织工程支架的染料或其它生物相容剂。
【发明内容】
[0016] 本文公开了用于3D制造可吸收支架和植入物（组织工程）的可光聚合树脂混合 物的组合物。本文使用的术语树脂指可光聚合的可流动材料（例如，液体），其含有聚合物 和其它组分如染料、光引发剂等，并且用于增材制造应用中。如本文所用，术语重量百分数 (% )或重量/重量（"w/w"）可互换使用。
[0017] 在可光聚合的树脂组合物中，通过在树脂组合物中使用第一物质、光引发剂和第 二物质来控制增材制造部件的分辨率，其中所述第一物质控制所制造部件的平面间（Z)分 辨率，而所述第二物质控制所制造部件的平面（χ-y)内分辨率。
[0018]用于可吸收的植入物的增材制造中的树脂组合物的染料-引发剂包（package) 包含限制活化光引发剂的光的透射的染料、光引发剂和吸收由第一染料反射的光的光吸收 剂。根据一个实施方案，第一染料为Ti02。根据一个单独的实施方案，光引发剂为酰基氧化 膦。根据一个单独的实施方案，光吸收剂为二苯甲酮。根据又一个实施方案，光引发剂为双 (2, 4, 6-三甲基苯甲酰基）_苯基氧化膦（ΒΑΡ0)。根据又一个实施方案，光吸收剂为羟苯甲 酮（2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮），也称为"HMB"。
[0019]用于可吸收的植入物的增材制造中的树脂组合物的染料-引发剂包包含限制活 化光引发剂的光的透射的第一染料、光引发剂和吸收由第一染料反射的光的光吸收剂。根 据一个实施方案，第一染料为双（.η. 5-2, 4-环戊二烯-1-基）-双（2, 6-二氟-3- (1H-吡 咯-1-基）-苯基）钛（丨rgacure? 784)。根据一个单独的实施方案，光引发剂为双 (2, 4, 6-三甲基苯甲酰基）-苯基氧化膦（ΒΑΡ0)。根据又一个实施方案，光吸收剂为羟苯 甲酮（2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮）、二苯甲酰基甲烷或其光稳定的衍生物（例如，阿伏苯 宗）、奥西诺酯（octinoxate)、奥克立林或帕地马酯0(padimate0)。
[0020] 用于可吸收的支架和植入物的制造中的液体可光聚合组合物的染料-引发剂包 包含染料、光引发剂和光吸收剂，其中所述染料为所述液体可光聚合组合物的约〇. 1至 约5. 0 % (重量/重量，w/w)的Ti02,光引发剂为约0· 1至约5. 0 % (w/w)的ΒΑΡ0,光吸 收剂为约25至约35% (w/w)的羟苯甲酮，其中分母为用于组合物或树脂中的液体可光聚 合聚合物和任何溶剂的重量。在另一个实施方案中，染料为约〇. 1至约5. 0重量％的双 (·η· 5-2, 4-环戊二稀-1-基）-双（2, 6-二氣_3_ (1H-吡略-1-基）-苯基）钦，光引发剂 为约0. 1至约5. 0重量％的ΒΑΡ0,光吸收剂为约0. 1至约5重量％的羟苯甲酮。
[0021] 用于制造可吸收的支架和植入物的树脂组合物的染料-引发剂包包含第一 染料和光引发剂，其中第一染料包含双（.n. 5-2, 4-环戊二烯-1-基）_双（2, 6-二 氟-3- (1H-吡咯-1-基）-苯基）钛，光引发剂包含双（2, 4, 6-三甲基苯甲酰基）-苯基氧化 膦（ΒΑΡ0)。根据一个实施方案，组合物包含约0. 1-5. 0% (w/w)的第一染料和约0. 1-5. 0% (w/w)的光引发剂，其中所述重量百分数基于用于树脂中的聚合物和任何溶剂的重量。其它 范围包括约〇· 1-1% (w/w)的第一染料和约1-3% (w/w)的光引发剂。
[0022] 用于组织工程应用中的液体可光聚合组合物的光引发剂包包含第一光引发剂和 第二光引发剂，其中当在增材制造装置中暴露于第一光源时，第一光引发剂固化所述组合 物，第二光引发剂限制在增材制造装置中活化第一光引发剂的光的透射，并且其中当暴露 于用于后固化所述组合物的第二光源时，所述第二光引发剂被活化。在一个实施方案中，第 一和第二光引发剂中的一者或全部二者为酰基氧化膦。根据又一个实施方案，第一光引发 剂为ΒΑΡ0,第二光引发剂为双（.n.5-2,4-环戊二烯-1-基）-双（2,6-二氟-3-(1!1-吡 咯-1-基）-苯基）钛。本文还涵盖提高3D打印的组织工程部件的强度的方法，所述方法 包括将可光聚合的聚合物与第一光引发剂和第二光引发剂混合，其中第二光引发剂限制活 化第一光引发剂的光的透射，将所述混合物暴露于局部光以固化所述聚合物，和在光浴中 后固化所述产物，其中在光浴中的光活化第二光引发剂以提高所制造部件的强度。
[0023]用于增材制造树脂的染料-引发剂包包含第一染料、光引发剂、光吸收剂和任选 地第二染料。所述染料可为二氧化钦和/或双（.Π. 5_2, 4-环戊二稀-1-基）-双（2, 6-二 氟-3_(1H-吡咯-1-基）-苯基）钛（Irgacure?784)。光引发剂可为双（2,4,6-三甲 基苯甲酰基）-苯基氧化膦（ΒΑΡ0)。光吸收剂可为羟苯甲酮（2-羟基-4-甲氧基二苯甲 酮）。在一个实施方案中，所述包包含约〇. 1-5% (w/w)的Ti02、约0. 1-5% (w/w)的ΒΑΡ0、 约0.1-5% (w/w)的Irgacure?784和约8-15% (w/w)的羟苯甲酮，其中所述重量百分数 基于用于树脂中的聚合物和任何溶剂的重量。
[0024] 用于可吸收的植入物的增材制造中的液体可光聚合组合物包含生物相容性聚合 物、溶剂和染料-引发剂包。根据一个实施方案，生物相容性聚合物包含聚富马酸丙二醇 酯，溶剂包含富马酸二乙酯，染料-引发剂包包含染料、光引发剂、光吸收剂和任选地第二 染料。
[0025] 用于生物相容性的、可吸收的支架的3D打印的液体可光聚合组合物包含生物相 容性聚合物、溶剂和染料-引发剂包，其中生物相容性聚合物包含聚富马酸丙二醇酯，溶剂 包含富马酸二乙酯，染料-引发剂包包含染料和光引发剂。所述组合物可包含比率为1:1、 1.5:1、2:1或3:1的重量比的聚富马酸丙二醇酯与溶剂，约0. 1-5. 0% (w/w)的染料（其中 所述染料的重量百分数基于组合物中的聚富马酸丙二醇酯和溶剂的重量）和约〇. 1-5. 0% (w/w)的光引发剂（其中所述光引发剂的重量百分数基于组合物中的聚富马酸丙二醇酯和 溶剂的重量）。所述组合物还包含在约10-35% (w/w)的范围内的光吸收剂，其中所述光吸 收剂的重量百分数基于组合物中的聚富马酸丙二醇酯和溶剂的重量。所述组合物还包含在 约0.1-5. 0% (w/w)的范围内的第二染料。
【附图说明】
[0026] 图1示意用于增材制造植入物的连续数字光处理（cDLP)装置。
[0027] 图2示意绘制对于引发剂、光源和染料，波长与光吸收/发射量级（magnitude)的 关系的不例性图。
[0028] 图3示意显示二氧化钛染料浓度对液体可光聚合树脂的层的固化深度的影响的 图。
[0029] 图4示意一种示例性的多孔结构支架。
[0030] 图5示意一种包含倾斜的孔隙的示例性多孔结构。
[0031] 图6示意与"生坯（green) "（未经后固化）支架相比经后固化的3D打印支架的 弹性。
[0032] 图7示意与"生坯"（未经后固化）支架相比经后固化的3D打印支架的强度。
[0033] 图8示意一种示例性支架的等距前视图和顶视图。
[0034] 图9示