一种用于治疗皮质醇增多症的药物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种中药，具体涉及一种用于治疗皮质醇增多症的药物。
【背景技术】
[0002] 皮质醇增多症又称库欣综合征或柯兴综合征，是由于肾上腺皮质瘤、垂体瘤，或异 位肿瘤等不同病因，导致肾上腺皮质分泌糖皮质激素(主要是皮质醇)过多而形成的临床综 合征。1912年，由他1^67<：11811；[1^首先报道。本症是由多种病因引起的以高皮质醇血症为特 征的临床综合征，此外，长期应用外源性糖皮质激素或饮用酒精饮料等也可以引起类似库 欣综合征的临床表现，此种类型称为类库欣综合征或药物性库欣综合征。以向心性肥胖，满 月脸，皮肤痤疮、紫纹、多毛，糖尿病倾向，高血压症候群，性功能障碍及女性男性化等为主 要临床特征。本病多见于女性，男女之比为1:2~1:3,以20~40岁年龄居多。本病预后因病 因不同而差异较大，肾上腺癌或异位肿瘤转移者，以及合并心衰、脑血管意外、尿毒症或严 重感染者，预后不良。
[0003] 皮质醇增多症属中医的"肝阳"、"痰湿"等范畴。
[0004] 病因
[0005] 临床上以下丘脑-垂体病变致Cushing综合征常见，一般按病因分类。皮质醇症按 其病因和垂体、肾上腺的病理改变不同可分成下列四种：
[0006] ①医源性皮质醇症
[0007] 长期大量使用糖皮质激素治疗某些疾病可出现皮质醇症的临床表现，这在临床上 十分常见。这是由外源性激素造成的，停药后可逐渐复原。但长期大量应用糖皮质激素可反 馈抑制垂体分泌ACTH，造成肾上腺皮质萎缩，一旦急骤停药，可导致一系列皮质功能不足的 表现，甚至发生危象，故应予注意。长期使用ACTH也可出现皮质醇症。
[0008] ②垂体性双侧肾上腺皮质增生
[0009] 双侧肾上腺皮质增生是由于垂体分泌ACTH过多引起。其原因：①垂体肿瘤。多见嗜 碱细胞瘤，也可见于嫌色细胞瘤;②垂体无明显肿瘤，但分泌ACTH增多。一般认为是由于下 丘脑分泌过量促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)所致。临床上能查到垂体有肿瘤的仅占 10%左右。这类病例由于垂体分泌ACTH已达一反常的高水平，血浆皮质醇的增高不足以引 起正常的反馈抑制，但口服大剂量氟美松仍可有抑制作用。
[0010] ③垂体外病变引起的双侧肾上腺皮质增生
[0011] 支气管肺癌(尤其是燕麦细胞癌）、甲状腺癌、胸腺癌、鼻咽癌及起源于神经嵴组织 的肿瘤有时可分泌一种类似ACTH的物质，具有类似ACTH的生物效应，从而引起双侧肾上腺 皮质增生，故称异源性ACTH综合征。这类患者还常有明显的肌萎缩和低血钾症。病灶分泌 ACTH类物质是自主的，口服大剂量氟美松无抑制作用。病灶切除或治愈后，病症即渐可消 退。
[0012] ④肾上腺皮质肿瘤
[0013] 大多为良性的肾上腺皮质腺瘤，少数为恶性的腺癌。肿瘤的生长和分泌肾上腺皮 质激素是自主性的，不受ACTH的控制。由於肿瘤分泌了大量的皮质激素，反馈抑制了垂体的 分泌功能，使血衆ACTH浓度降低，从而使非肿瘤部分的正常肾上腺皮质明显萎缩。此类患者 无论是给予ACTH兴奋或大剂量氟美松抑制，皮质醇的分泌量不会改变。肾上腺皮质肿瘤尤 其是恶性肿瘤时，尿中17酮类固醇常有显著增高。
[0014] 临床表现
[0015] 典型的皮质醇增多症的临床表现主要是由于皮质醇分泌的长期过多引起蛋白质、 脂肪、糖、电解质代谢的严重紊乱及干扰了多种其他激素的分泌。此外，ACTH分泌过多及其 他肾上腺皮质激素的过量分泌也会引起相应的临床表现。
[0016] ①向心性肥胖
[0017] 皮质醇增多症患者多数为轻至中度肥胖，极少有重度肥胖。有些脸部及躯干偏胖， 但体重在正常范围。典型的向心性肥胖指脸部及躯干部胖，但四肢包括臀部不胖。满月脸、 水牛背、悬垂腹和锁骨上窝脂肪垫是皮质醇增多症的特征性临床表现。少数患者尤其是儿 童可表现为均匀性肥胖。向心性肥胖的原因尚不清楚。一般认为，皮质醇增多症可使食欲增 加，易使病人肥胖。但皮质醇的作用是促进脂肪分解，因而在对皮质醇敏感的四肢，脂肪分 解占优势，皮下脂肪减少，加上肌肉萎缩，使四肢明显细小。皮质醇增多症时胰岛素的分泌 增加，胰岛素是促进脂肪合成的，结果在对胰岛素敏感的脸部和躯干，脂肪的合成占优势。 肾上腺素分泌异常也参与了脂肪分布的异常。
[0018] ②糖尿病和糖耐量低减
[0019] 皮质醇增多症约有半数患者有糖耐量低减，约20%有显性糖尿病。皮质醇增多症 使糖原异生作用加强，还可对抗胰岛素的作用，使细胞对葡萄糖的利用减少。于是血糖上 升，糖耐量低减，以致糖尿病。如果患者有潜在的糖尿病倾向，则糖尿病更易表现出来。很少 会出现酮症酸中毒。
[0020] ③负氮平衡引起的临床表现
[0021] 皮质醇增多症患者蛋白质分解加速，合成减少，因而机体长期处于负氮平衡状态。 长期负氮平衡可引起:肌肉萎缩无力，以肢带肌更为明显；因胶原蛋白减少而出现皮肤菲 薄、宽大紫纹、皮肤毛细血管脆性增加而易有瘀斑;骨基质减少，骨钙丢失而出现严重骨质 疏松，表现为腰背痛，易有病理性骨折，骨折的好发部位是肋骨和胸腰椎;伤口不易愈合。不 是每例皮质醇增多症患者都有典型的宽大呈火焰状的紫纹。单纯性肥胖患者常有细小紫 纹，在鉴别时应予注意。
[0022] ④高血压和低血钾
[0023] 皮质醇本身有潴钠排钾作用。皮质醇增多症时高水平的血皮质醇是高血压低血钾 的主要原因，加上有时脱氧皮质醇及皮质酮等弱盐皮质激素的分泌增加，使机体总钠量显 著增加，血容量扩大，血压上升并有轻度下肢水肿。尿钾排量增加，致低血钾和高尿钾，同时 因氢离子的排泄增加致碱中毒。皮质醇增多症的高血压一般为轻至中度，低血钾碱中毒的 程度也较轻，但异位ACTH综合征及肾上腺皮质癌患者由于皮质醇分泌量的大幅度上升，同 时弱盐皮质激素分泌也增加，因而低血钾碱中毒的程度常常比较严重。
[0024] ⑤生长发育障碍
[0025] 由于过量皮质醇会抑制生长激素的分泌及其作用，抑制性腺发育，因而对生长发 育会有严重影响。少年儿童时期发病的皮质醇增多症患者，生长停滞，青春期迟延。如再有 脊椎压缩性骨折，身材变得更矮。
[0026] ⑥性腺功能紊乱
[0027] 皮质醇增多症不仅直接影响性腺，还可对下丘脑-腺垂体的促性腺激素分泌有抑 制，因而皮质醇增多症患者性腺功能均明显低下。女性表现为月经紊乱，继发闭经，极少有 正常排卵。男性表现为性功能低下，阳痿。
[0028] 除肾上腺皮质腺瘤外，其他原因的皮质醇增多症均有不同程度的肾上腺弱雄激 素，如去氢表雄酮及雄烯二酮的分泌增加。这些激素本身雄性素作用不强，但可在外周组织 转化为睾酮。其结果是库欣综合征患者常有痤疮，女子多毛，甚至女子男性化的表现，脱发、 头皮多油很常见。这些弱雄激素还可抑制下丘脑-垂体-性腺轴，是性腺功能低下的另一原 因。
[0029] ⑦精神症状
[0030] 多数病人有精神症状，但一般较轻，表现为欣快感、失眠、注意力不集中、情绪不稳 定。少数病人会出现类似躁狂忧郁或精神分裂症样的表现。
[0031] ⑧易有感染
[0032] 皮质醇增多症患者免疫功能受到抑制，易有各种感染，如皮肤毛囊炎、牙周炎、泌 尿系感染、甲癣及体癣等等。原有的已经稳定的结核病灶有可能活动。
[0033]⑨高尿钙和肾结石
[0034]皮质醇增多症时小肠对钙的吸收受影响，但骨钙被动员，大量钙离子进入血液后 从尿中排出。因而，血钙虽在正常低限或低于正常，但尿钙排量增加，易出现泌尿系结石。有 人报道皮质醇增多症患者泌尿系结石的发病率为15%~19%。
[0035] ⑩眼部表现
[0036]皮质醇增多症患者常有结合膜水肿，有的还可能有轻度突眼。
[0037]药物治疗
[0038]①二氯二苯二氯乙烷可使肾上腺皮质网状带和束状带细胞坏死。适用于已转移和 无法根治的功能性或无功能性的皮质癌。但有严重的胃肠道和神经系统的副作用，并可导 致急性肾上腺皮质功能不足。从小剂量开始渐增到维持量，并根据患者忍受力和皮质功能 情况调节。
[0039] ②甲吡酮是11β-羟化酶抑制剂。可抑制11-去氧皮质醇转化为皮质醇、11-去氧皮 质酮转化为皮质酮，从而使皮质醇合成