一种治疗脂肪肝的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及药物领域，具体涉及一种治疗脂肪肝的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 脂肪肝是由多种疾病和病因引起的肝脏脂肪性变，流行病学所调查的主要为酒 精、肥胖等引起的慢性脂肪肝。临床上根据患者有无过量饮酒史，将脂肪肝(FLD)大致分为 酒精性脂肪肝(AFLD)和非酒精性脂肪肝(NAFLD)或两者并存。AFLD是指长期饮酒导致的脂 肪肝。NAFLD是指除酒精和其他明确的损肝因素外所致，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎 (NASH)和NASH相关肝硬化。我国的FLD发病率日益增高，FLD正成为我国最常见的慢性肝病 之一，并严重危害人们健康。
[0003] 乙醇在肝细胞内代谢产生的毒性代谢产物及引起的代谢紊乱是导致酒精性肝损 伤的主要原因。乙醇的代谢产物乙醛有肝脏毒性，乙醛通过削弱过氧化物酶体增殖物激活 受体α (PPAR-α)的功能和增加固醇调节元件结合蛋白-1 (SREBP-1)的表达促使肝脏脂肪堆 积。当脂肪酸的水平增加时，PPAR-a被激活，诱导脂肪酸代谢酶合成增加，调节脂肪酸到正 常水平。在乙醛的诱导下，PPAR-a功能降低，SREBP-1表达加强，与脂肪代谢相关的酶合成减 少，与脂肪合成相关的酶表达增加，脂肪合成增加。乙醇引起的内毒素血症可能与酒精性脂 肪肝的发病有关，内毒素(ET)可以刺激肝巨噬细胞(KC)释放肿瘤坏死因子(TNF-a)、白介 素-8 (IL-8)等细胞因子和炎症介质。TNF-a与细胞膜上的TNF-a受体结合，增加肝内活性氧 的形成，诱导肝细胞凋亡。IL-8是炎症趋化因子，使中性粒细胞聚集在炎性部位，加重肝细 胞损伤。TNF-a、IL-8对肝脏的损伤可能是AFLD发生的重要机制之一。
[0004] NAFLD的发病机制复杂"二次打击"学说已被大多数学者认可，其认为初次打击主 要为胰岛素抵抗（IR)，IR通过促外周脂肪分解和高胰岛素血症引起肝细胞脂肪变性，并启 动细胞适应程序，而脂肪变性的肝细胞活力相对不足为氧应激提供了足够的反应基质，结 果脂肪变性的肝细胞对内、外源性损害因子的敏感性增强;二次打击主要为随着反应性氧 化代谢产物增多，导致脂质过氧化伴细胞因子、线粒体解偶联蛋白2和fas配体被诱导活化， 进而引起脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死甚至纤维化。活性氧簇(R0S)被认为是NAFLD的 发生最为重要的因素。R0S产生在一次打击，在二次打击除通过调节线粒体膜通透性、诱导 细胞凋亡并产生一系列的细胞因子以及炎性黏附因子来引起肝组织的纤维化外，还可自身 攻击不饱和脂肪酸，产生大量过氧化产物，并在可能存在遗传性血色素沉积症基因突变、肾 素-血管紧张素-醛固酮系统和瘦素的作用下，激活肝星状细胞(HSC)，诱发自身免疫，使机 体抗氧化能力下降，并继续产生大量R0S，造成严重的恶性循环，促肝纤维化的发展。
[0005] 目前治疗脂肪肝的药物主要以西药为主，其按照作用机理可分为几种：
[0006] (1)胰岛素增敏剂:胰岛素抵抗引起的脂质代谢异常是FLD形成的第一次打击。因 此胰岛素增敏剂可能成为治疗FLD的有效方法。①双胍类药:代表药为二甲双胍，该药能明 显增强外周组织对胰岛素的敏感性，并有一定的减轻体重和高胰岛素血症的作用。②噻唑 烷二酮类药:降低脂肪细胞游离脂肪酸和肿瘤坏死因子的释放，增加葡萄糖利用，同时提高 胰岛素的敏感性，抑制脂质过氧化和TNF-α的活性，并能够选择性地将脂肪从内脏转移到皮 下组织。
[0007] (2)降脂药:①吉非罗齐:具有促进肝脏对脂肪酸的摄取、转运、氧化利用和保持细 胞内环境脂质平衡的作用。②氯贝特:主要是通过抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP含 量减少，抑制脂肪组织水解，使血中非醋化脂肪酸含量减少，导致肝脏极低密度脂蛋白 (VLDL)合成及分泌减少，同时其可使脂蛋白脂酶的活性增强，加速VLDL及甘油三酯(TG)的 分解代谢，使血低密度脂蛋白（LDL)、TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及总胆固醇(TC)的含 量减少。③奥利司他:奥利司他是胰脂肪酶的强效抑制剂，而胰脂肪酶是小肠中水解食物脂 肪并有利于脂肪吸收(作为单酸甘油酯）的重要酶。研究已证实抑制脂肪酶活性可限制饮食 中三酰甘油的吸收，从而抑制外源性脂肪的摄入。④弹性酶:正常人血液中弹性酶-弹性酶 抑制剂是一个平衡系统，补充弹性酶可调节该系统的平衡，能阻止胆固醇的合成及促进胆 固醇转化成胆酸，加速胆汁排泄，从而降低血中TG、TC含量，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，并能使运往肝脏的脂肪减少。
[0008] (3)抗氧化剂:维生素 E、甜菜碱、极大螺旋藻等:氧应激和脂质过氧化反应作为二 次打击在NASH形成过程中起重要作用，阻断氧应激和脂质过氧化反应可能对NASH有治疗作 用，因此抗氧化剂可能成为治疗NASH的有效方法。维生素 E具有一定的抗氧化作用，但要注 意维生素 E长期大量补充也可增加死亡率。在对NAFLD患者用极大螺旋藻治疗，通过B超和生 化检查发现极大螺旋藻确实对NAFLD患者有良好的治疗作用，可作为NAFLD的辅助治疗药 物。
[0009] (4)细胞色素 P45Q抑制剂：西咪替丁是H2受体拮抗药，同时也是细胞色素 P45Q抑制 剂。实验证实西咪替丁能抑制NAFLD大鼠肝微粒体CYP450及同工酶CYP2E1表达，降低血清中 透明质酸(HA)含量，改善肝功能，从而减轻NAFLD肝组织炎症。（5)益生菌：益生菌对干扰肠 肝轴的肠道菌群有调节作用。检索4个肝病研究中心数据，结果只有2个非随机实验研究的 初步资料提示益生菌有较好的耐受性，可改善肝功常规指标，降低脂质过氧化标记物。但因 缺少随机临床试验，还不能作出支持或反驳益生菌用于NAFLD或NASH的可能性。正常的肠道 菌群对高脂血症有重要的治疗作用。
[0010] 中医学认为引起FLD的病因多为过食肥甘厚味，或素体肥胖，或饮酒过度，或情志 失调，或感受湿热疫毒，或久病体虚以及食积、气滞、疫气等，从而引起肝失疏泄、脾失健运、 湿邪内生、痰浊内蕴、肾精亏损、痰浊不化等。对肝郁气滞型用柴胡疏肝散加减，痰湿困脾型 用平胃散加味，湿热内蕴型用加味柴胡汤，瘀血阻络型用复元活血汤加味，阴虚肝郁型用滋 水清肝饮加减。取脐周八穴（水分、阴交、滑肉门、外陵、天枢、肝俞、期门、足三里、丰隆、曲 池、三阴交)等穴治疗肥胖性FLD32例，施以提插捻转补泻手法，加以电针连续波，以患者能 耐受为度，留针30min，隔日1次，12次为1疗程，一般2-3个疗程。结果，临床治愈18例，显效8 例，有效4例，无效2例。将28例NAFLD患者随机分为2组。12例对照组进行基础护肝治疗，16例 治疗组在对照组基础上口服强肝胶囊。治疗6个月前后观察患者的临床症状、肝功能、血清 肝纤维化指标、氧化应激指标、活检肝脏病理变化情况。结果表明各项指标均有明显改善， 治疗组与对照组治疗后比较差异有统计学意义(P<〇.05)。强肝胶囊可以改善肝脏炎症、促 进肝内脂肪代谢、保护肝细胞并对逆转肝纤维化有一定作用。
[0011] 在治疗脂肪肝的常用药物中，西药虽然疗效显著，但长期服用易产生耐药性，中药 复方虽然低毒无耐药性，但治疗效果有限，因此科研人员将脂肪肝治疗的研究重点转向了 来源天然的药物，其中以谷胱甘肽和中药天然产物尤为引人关注。
[0012] 谷胱甘肽是人类细胞中自然合成的一种肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，遍 存在于动物组织细胞中。谷胱甘肽在体内以还原型(GSH)和氧化型(GSSG)两种形式存在。还 原型谷胱甘肽(GSH)是主要的活性状态，大约占95%;氧化型谷胱甘肽(GSSG)是非活性状 态，约占1 %。经研究，GSH含有的巯基(-SH)是其发挥主要作用的基团，在人体内，通过酶的 激活和自由基的清除发挥作用。当人体组织细胞发生衰老、感染、中毒、氧化应激时，都可以 使细胞内GSH生物合成能力降低、含量下降。适时补充外源性GSH可以预防、减轻、终止组织 细胞的损伤，改变病理生理过程。
[0013] GSH作为一种细胞内重要的调节代谢物质，其既是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，又是 乙二醛酶及丙糖脱氢酶的辅酶，参与体内三羧酸循环及糖代谢，并能激活多种酶，如巯基 (SH)酶-辅酶等，从而促进糖类、脂肪和蛋白质代谢。GSH分子特点是具有活性巯基(-SH)，是 最重要的功能基团，可参与机体多种重要的生化反应，保护体内重要酶蛋白巯基不被氧化、 灭活，保证能量代谢、细胞利用。同时，其通过巯基与体内的自由基结合，可直接使自由基还 原成酸性物质，从而加速自由基的排泄，并对抗自由基对重要脏器的损害。研究发现，GSH参 与