一种治疗和预防眼部疾病症状或体征的方法及组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种治疗和预防至少一种与眼部疾病有关的症状或体征的方法及组合物。优选组合物包括液体制剂，所述液体制剂包括雪叶莲和非甾体抗炎药(NASID)、肌肽、大麻素中的至少一种。
【专利说明】一种治疗和预防眼部疾病症状或体征的方法及组合物
[0001 ] 本申请要求如下申请的优先权:存档于2013年10月9日的序列号为61/888871的共同待审的美国临时申请，和存档于2013年10月10日的序列号为61/889343的共同待审的美国临时申请。如果每个单独的出版物或专利申请是具体地单独被参考，那么上述以及所有其他出版物合并引用相同的程度的参考。当前述合并引用或定义的术语与本发明涉及术语不一致或相悖的，采用本发明所述术语的定义，并且该术语不引用参考文献中的定义。
技术领域
[0002]本发明涉及眼部疾病症状或体征的治疗和预防技术领域，尤其涉及与白内障相关的症状或体征的治疗和预防。
【背景技术】
[0003]背景描述包括可用于理解本发明的信息。这并不表示此部分所提供的信息为现有技术或与本发明申请相关或任何出版物具体或含蓄地引用的现有技术。
[0004](替代医学的非支持者)普遍认为唯一有效的治疗白内障的方法是手术。尽管白内障手术通常被认为是安全的，但对许多人来说，它是一个非常可怕的场景。此外，白内障手术存在许多风险，包括感染，肿胀，出血，视网膜脱离和视力丧失。
[0005]在另一方面，顺势疗法的成果已经提出了以非手术方式替代白内障手术。这些成果包括含有顺势疗法活性成分的滴眼液，所述活性成分是被微量稀释和用于顺势疗法。
[0006]已知成果的案例可从如下美国专利申请公开号中找到:Schmidt等人的2003/0017216 ,Banks的2007/0275098，Bascomb等人的2008/0033027，Bascomb等人的2008/0033027 ,Bascomb等人的2009/0215852 ,Hughes等人的2010/0222587，和Hughes等人的2012/0142652。
[0007]不幸的是，这很显然在主流传统医学和顺势疗法的支持者之间存在明显的分派。而一些主流医学的支持者试图找到白内障手术的替代方法，他们显然不考虑使用顺势疗法的成分或制剂。例如，Shi,q1ng等人在Mol Vis.2009; 15:2129-2138(2009年10月21日)发表的大鼠链脲佐菌素诱导的糖尿病性白内障中肌肽和乙酰水杨酸滴眼液的组合效应(Effect οf a Combinat1n of Carnosine and Aspirin Eye Drops onStreptozotocin-1nduced Diabetic Cataracts in Rats)，可在如下网址查看http://www.ncb1.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc2773744。因此，人们并不知道结合顺势疗法和对症药物所获得的较优的组合物和方法。
[0008]因此，仍需要一种治疗和预防与眼部疾病相关的体征或症状的组合物和方法。
【发明内容】
[0009]本发明的主题是提供一种装置、系统和方法，所述装置、系统和方法中组合物(液体制剂、眼炎组合物、眼部插入剂等)与一个以上的非留体类炎症药物(NSAID)、肌肽和大麻素(如提取物，纯化提取物等)结合，所述组合物包含雪叶莲成分(草本/顺势疗法)。在某些实施例中，液体制剂可制作成滴眼剂。
[0010]在某些优选实施例中，存在于液体制剂中的雪叶莲具有不低于12X的效力。但雪叶莲所有合适的效力都被涉及，包括例如，IX，IX和2X之间，2X和6X之间，不少于8X，不少于6X，2X和14X之间，或甚至至少26X，至少30X，或更高。某些制剂可通过动态化或静态化用于顺势疗法的制备。需知，雪叶莲组分可与其它成分(例如，NSAID，肌肽，大麻素等)一起制备，或者先单独制备，其他成分后加入。因此，可知至少NSAID，肌肽或大麻素中的一种可添加到雪叶莲2X(或其他衰减剂)。在所述实施例中，最后的液体制剂中，雪叶莲组分的衰减剂可包括任一合适的体积百分比，包括例如，至少Ivol%，至少10vol%，至少15vol%，至少25vol%，至少35vol%，至少45vol%，至少50vol%，至少65vol%，至少75vol%，至少85vol%，至少90vol%，或甚至至少95vol%或更多。此余量可以包含一个或多个药物活性和非活性成分。
[0011]在本发明主题的某方面，所述NSAID包括水杨酸，如乙酰水杨酸，或羟乙酸(例如，苄达酸等)，大麻素可以是D-9-四氢大麻酚。需知，本发明主题中液体制剂中所含的其它活性或非活性成分可包括例如，酒精诸如乙二醇(例如，聚乙二醇，聚丙二醇，丙二醇等)，半合成的眼用润滑剂(例如，羟丙甲纤维素等)，酸(例如，硼酸，膦酸等)，或任何其它合适的成分。
[0012]因此，需知，在其他组合形式中，本发明主题的组合物可包括，雪叶莲和NSAID;雪叶莲和肌肽;雪叶莲和大麻素;雪叶莲，NSAID和肌肽;雪叶莲，NSAID和大麻;雪叶莲，肌肽和素;雪叶莲，NSAID，大麻素和肌肽;大麻素和NSAID ；大麻素和肌肽;或它们的任意组合。
[0013]从另一个角度看，本发明的主题还提供了一种用于制备治疗和预防眼科疾病的体征的组合物的方法。涉及的方法包括制备雪叶莲酊剂，所述雪叶莲酊剂的制备至少采用雪叶莲植物的干燥部分，新鲜汁液部分，新鲜乳化部分，和液化部分中的一种。在某些优选的实施例中，雪叶莲酊剂可使用至少两个，至少三个，或甚至雪叶莲植物的所有部分来制备。所述酊剂用于生产具有2X和14X之间的效力的衰减剂。至少一种NSAID，一个肌肽，和大麻素的人可被添加到衰减剂中以产生所述眼科组合物。在典型的实施例中，眼药组合物可分配成至少为多个滴管瓶，多个不含防腐剂的小瓶，以及多个眼部插入剂中的一种。
[0014]在另一个方面，本发明主题还提供了一种治疗或预防与白内障或其他眼部病症或疾病相关的至少一种体征或症状的方法。例如，本发明主题的方法(或组合物)可用于同时防止或治疗与白内障有关的症状(例如，视觉上清晰度降低等)和体征(例如，灰或白色的瞳孔等)。其他体征和症状包括视力下降，对比敏感度降低，色觉扭曲，眩光敏感度增加，视力模糊，视力混浊，视力朦胧，视觉变暗，或强光敏感性。用于治疗或预防症状或白内障相关体征或症状涉及的方法包括:制备组合物的步骤，所述组合物含有雪叶莲和至少一种NSAID、肌肽和大麻素。涉及的组合物优选制成滴眼液。应当指出的是制备该组合物可以包括一个或一个以上的子步骤，包括例如，雪叶莲单独或与其它活性成分一起的动态化或静态化过程。另外地或可替代地，涉及的方法可包括将组合物分配至多个滴管瓶以供消耗的步骤。
[0015]从另一个角度看，本发明主题还提供了一种制造含有雪叶莲成分的滴眼液的方法。涉及的方法包括液体制剂的生产步骤，所述液体制剂含有用于顺势疗法的含量或浓度的雪叶莲，所述液体制剂包括至少一种非顺势疗法含量的NSAID，肌肽和大麻素。另外或替代地，液体制剂可被包装为滴眼剂用于治疗或预防至少一种与白内障相关联的体征或症状(例如，在视觉浑浊，视力模糊，视觉变暗，光灵敏度等)，并且具有适合于一个或多个处方制剂和柜台制剂的效力。
[0016]本发明主题的另一个方面提供了一种组合物和方法，其中大麻素(如D-9-四氢大麻酚等)包含在液体制剂中，用于预防或治疗与白内障相关的体征或症状。需知大麻素可作为单活性成分，或可与一个或多个其他活性组分结合。
[0017]通过下述优选实施例及图框表示的图的详细描述，本发明的多个主题、特征、方面和优势更加显而易见。
【附图说明】
[0018]图1是生产用于治疗眼科疾病的眼用组合物的一个实施例的示意图。
【具体实施方式】
[0019]下述讨论提供了本发明主题的多种示例性实施例。尽管每一实施例代表本发明要素的单一组合，但可认为本发明主题包括所公开要素的所有可能组合。因此，如果一个实施例包括要素A，B和C，以及另一个实施例包括要素B和D，则即使没有明确地披露，也可认为本发明的主题也包括A，B，C或D的其他剩余的组合，。
[0020]本发明的主题一般涉及眼药制剂，所述眼药制剂含有雪叶莲和NSAID、肌肽和大麻素中的至少一种。优选地，眼药制剂以有效治疗浓度来生产用于治疗或预防与白内障相关的体征或症状。
[0021]在典型的实施例中，采用雪叶莲酊剂衰减剂和肌肽、大麻素和NSAID中的至少一种来生产适用于治疗或预防眼科疾病的组合物，所述雪叶莲酊剂衰减剂具有2X?14X之间的效力。所述组合物可被制成液体制剂(例如，悬浮在流体中的液体，凝胶或软膏)作为滴眼液使用，或者眼部插入剂以适用于放置在用户的眼睛里。另外地或替代地，根据本发明主题，所述组合物可采用各种途径给药，包括口服(例如，通过胶囊，片剂，水性混悬剂或溶液等)，肠胃外给药，吸入，外敷，直肠给药，经鼻，或经由植入容器给药，其中，此处所述的术语“肠胃外”包括皮下，静脉内，肌内，关节内，滑膜内，鞘内，肝内，病灶内和颅内施用(通常注射或输注)。
[0022]所述的数值范围仅旨在用作速记单独提及落在该范围内的每一独立值。除非本文另有说明，每个单独的值被结合到本说明书中，就好比其在本文中单独列举一样。除非在此另有说明或与上下文明显矛盾外，本范明所描述的所有方法可以任一合适的顺序执行。相对于特定实施例的任一和所有实例或示例性语言(例如“诸如”)，在这里仅仅是为了更好地阐明本发明，并不造成对本发明的范围的限制，除非特别申明。说明书中的任何语言不应被解释为表示本发明的实施中必要的任何非申明的要素。
[0023]在本发明主题的某些方面中，在不超过IX衰减剂的效力下，预期的制剂可包括雪叶莲的药理学上可接受的衍生物，优选为提取物，更优选为顺势疗法稀释酊剂。如前述所使用的，不大于IX包括2X，4X，8X....nX的效力，其中IX是指一种母酊剂，S卩I份天然植物材料和大约9份溶剂的混合物(所述溶剂为酒精，蒸馏水，或两者的组合)。如前述所使用的，术语“大约”表示差别在20 %以内。例如，约9份表示7.2份?10.8份之间，包含(例如，恰好9份或正好10份等)。
[0024]当雪叶莲描述为具有2X的效力时，其是将I份IX雪叶莲母酊剂与大约9份水、酒精、或两者的组合进行混合(随意振荡)来制备2X衰减剂。同样地，随后的衰减剂是通过将I份前一衰减剂和大约9份稀释剂混合(随意振荡)制备。例如，当雪叶莲描述为具有6X的效力时，I份雪叶莲母酊剂与大约9份水、酒精、或两者的组合进行混合来制备2X制剂，I份2X制剂与大约9份水、酒精、或两者的组合进行混合来制备3X制剂，I份32X制剂与大约9份水、酒精、或两者的组合进行混合来制备4X制剂，I份4X制剂与大约9份水、酒精、或两者的组合进行混合来制备5X制剂，I份5X制剂与大约9份水、酒精、或两者的组合进行混合来制备6X制剂。在某些实施例中，水，醇或它们的组合(溶剂)包括HPUS许可稀释剂，衰减剂与稀释剂的混合步骤包括振荡法(剧烈摇晃)。可预期的是，衰减剂的制备的涉及剧烈摇动(振荡)彻底分散雪叶莲。每一次稀释剂制备后，某些稀释剂制备后，都需进行所述剧烈摇晃，或者跳过所述剧烈摇晃。
[0025]需知，雪叶莲可以任一组分或浓度存在于本发明主题涉及的组合物中，也可包括非顺势疗法制剂。某些可行的方法可用于制备雪叶莲的提取物(例如，叶，茎，种子等)，所述提取物可与其它活性和非活性成分组合，所述可行的方法包括雪叶莲植物的干燥(例如，地上或地下部分等)，粉碎植物成粉(粗或细等)，然后用与乙醇或其它溶剂中萃取粉末，例如，使用Soxhlet抽提器。任一合适量的粉末(例如，约Ig，约5g，约1g，约25g，1-5g之间，4_8g之间，4-6g之间，5-10克之间等)可以与任一合适体积的稀释剂(例如，约50mL，大约75mL，大约lOOmL，大约150mL，大约200mL，大约500mL，50-150mL之间，100-150mL之间等)进行萃取。所得到的产物可任意地通过真空蒸馏浓缩至干重。一种雪叶莲提取物制备的实验方法可于下述文章找到:Anitha TS,A Anitha TS,Annadurai T,Thomas,PA等人(2010年 10月14日)，通过雪叶莲的乙醇提取物预防亚砸酸钠诱导性白内障:传统眼睛药物治疗的实验评估.生物学跟踪要素研究(2011) 143: 425-436。(Ani tha TS , Annadurai T , Thomas , PA et al(October 14,2010)Prevent1n of Selenite-1nduced Cataractogenesis by anEthanolic Extract of Cineraria maritima:An Experimental Evaluat1n of theTradit1nal Eye Medicat1n.B1l Trace Elem Res(2011)143:425-436.)
[0026]因此，以任一合适的方式，任一合适体积的任一合适稀释剂可用来提取任一合适部位的任一合适量的雪叶莲。
[0027]最典型地，预期的组合物将包含至少一种其它活性成分。可预期的是，当至少一种其它活性成分与雪叶莲组合时，协同效应出现(例如，雪叶莲和NSAID，雪叶莲和肌肽，雪叶莲和大麻素等)。例如，需知，雪叶莲与至少一种其它成分的组合可为至少5%，至少10%，至少25%，至少50%，或甚至至少100%或与单独使用两种或多种成分的组合总效应相比，能更有效地治疗或预防与白内障相关的体征或症状。还应当理解，当两个或更多的活性成分组合时协同作用也可出现(例如，NSAID和肌肽，NSAID和大麻素，肌肽和大麻素等)。
[0028]用于该组合物预期的成分(活性或非活性)是非留体抗炎药(或NSAID)。在一实施例中，组合物包含雪叶莲和NSAID，NSAID至少为水杨酸和羟乙酸中的一种。可用的NSAID的其他实例包括水杨酸盐，丙酸衍生物，乙酸衍生物，烯醇酸衍生物，酚那酸衍生物，昔布类，磺苯胺等。在一些优选实施例中，NSAID可以是乙酰水杨酸或苄达酸。
[0029]此外，或替代地，该组合物预期的成分(活性或非活性)是大麻素。在一实施例中，组合物包含雪叶莲和大麻素，所述大麻素是D-9-四氢大麻酚。然而，可使用的大麻素的其它实例包括大麻萜酚，大麻环萜酚，大麻环醇，CAS N0.33745-21-0，四氢大麻酚(例如，D-9-四氢大麻酚等)，CAS N0.24274-48-4，CAS N0.57130-04-8，CAS N0.55824-11-8，大麻萜酚单甲醚等。
[0030]此外，或替代地，该组合物预期的成分(活性或非活性)是肌肽(例如，N-乙酰肌肽等)。在一实施例中，组合物包含雪叶莲和肌肽，所述肌肽是N-乙酰肌肽。
[0031]每一活性成分(如雪叶莲、D-9-四氢大麻酚，乙酰水杨酸，和羟乙酸，苄达酸，肌肽等)可出现在滴眼液，眼部插入剂或任一合适量的其他制剂中，包括例如，小于0.00001%，小于0.001%,至少0.01%,至少0.05 %之间，0.01 %?0.05 %之间，至少0.1 %，至少0.2 %，0-0.2%之间，至少 0.25% ,0.00001-0.25%之间，至少 0.3%，至少 0.4%，至少 0.5%，0.3%-0.5%，至少1%，0-1%之间，至少2%，0-2%之间，1-2%之间，至少2.5%，至少5%，1%-5%之间，至少10%，5%-10%之间，至少25%，15-25%之间，至少50%，25%-50%之间，50%-60%之间，或甚至90%或更多。除非本申请另有规定，一般来说，所述的所有浓度可理解如下:(I)固体成分的重量/重量％ ; (2)液体中固体的重量/体积% ?’及⑶液体成分的体积/体积％。所述浓度有利且有效地防止或减轻至少一种与下列眼部疾病中的至少一个相关的体征或症状:(a)白内障(例如，视力浑浊或模糊，视力下降，对光敏感或眩光，对比敏感度下降，夜视能力下降，视线变暗，颜色视觉改变，灰色或白色瞳孔等)；(b)糖尿病视网膜病变(如视力模糊，失明，黄斑水肿，飞蚊症，视网膜和玻璃体出血，渗出等)；(c)青光眼(例如，视力模糊和视力下降，周边视力缺失，视野缺损，视神经损害，除高眼压(1P)，视网膜纤维缺陷等)；(d)黄斑变性(例如，视力模糊，视力直线失真，线型扭曲，黄斑水肿，黄斑玻璃膜疣，黄斑病变)(e)干眼综合征(例如，眼睛刺激，沙地或砂砾感，眼睛发红，有灼热感，视力差，泪液质量差，泪膜破裂时间降低，schrimer测试表现不佳，对风和热的眼睛灵敏度增加等)；(f)眼球突出(例如，干湿，眼痛，眼睛发红等)；(g)圆锥角膜(例如，视觉扭曲，重影，畏光，眼睛疲劳等)；(h)胬肉/结膜黄斑(例如，视觉扭曲，视力模糊，视敏度降低，炎症，不规则散光等)；(i)眼部过敏(如眼睛红肿，视力模糊，视敏度降低等)；或任何其他眼部疾病，体征或症状。
[0032]此外，需知该组合物可包含多于一种的活性成分。例如，所述组合物包括雪叶莲，肌肽，和大麻素或雪叶莲，肌肽，和NSAID或雪叶莲，NSAID，和大麻素或雪叶莲，肌肽，大麻素和NSAID。在某些实施例中，所述雪叶莲具有组分含量在2X-12X之间的效力，所述组合物还包括乙酰水杨酸，N-乙酰肌肽和D-9-四氢大麻酚。正如上所述，活性成分的量可在组合物中变化。例如，需知，在一些组合物中，乙酰水杨酸可为0.05-1 %的乙酰水杨酸，N-乙酰肌肽可为I %的N-乙酰肌肽，D-9-四氢大麻酚可为I %的大麻。
[0033]显而易见的是，所述组合物中活性成分的总浓度也可以变化。例如，0.05-1%乙酰水杨酸，I %N-乙酰肌肽和I %大麻可以0.0001 %?10%的体积/体积百分比(vol/vol % )存在于所述组合物。更普遍地是，相对于整个组合物。活性成分(肌肽，大麻素和NSAID)的总浓度可被控制至有效的治疗浓度来治疗或预防与性白内障相关的体征或症状。
[0034]在某些实施例中，本发明主题的组合物可额外地或选择性地包括润滑剂(例如，甘油，聚山梨醇酯，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素等)，红肿缓解剂(例如，萘甲唑啉，盐酸四氢唑啉，等)，收敛剂(例如，硫酸锌等)或各种非活性成分(例如，硼酸盐缓冲液，硫酸银防腐剂，苯扎氯铵，硼酸，氯丁醇，依地酸二钠，薄荷醇，硼酸钠，氯化钙，氯化镁，氯化钾，氯化钠，乳酸钠，PH调节剂(例如，盐酸，氢氧化钠等)，缓冲液等)。
[0035]除此之外，也应当考虑顺势疗法成分如颠前、小米草，Heparsulphyris，蜂属或者沙巴藜芦，每一种都可出现在顺势疗法稀释剂中，包括例如，至少IX，至少2X，至少6X，至少8X，至少12X，或甚至至少26X或更多。
[0036]需知，每种活性成分(例如，雪叶莲，肌肽，NSAID，大麻素等)可采用任一合适的方法制备。除此之外，所述合适的方法可从下述文献得知(I)Das S等人.基于纳米颗粒的蛋白质作为乙酰水杨酸的传递平台用于眼科应用.胶体表面B:生物界面93(2012) 161-168(DasS et al.Protein Based Nanoparticles as Platforms for Aspirin Delivery forOphthalmologic Applicat1ns.Colloids and Surfaces B:B1interfaces 93(2012)161-168) ；(2)Adams R等人.(1949年)千里光属生物碱:从千里光瓜叶菊分离千里光碱及千里光碱的某些观察结果.J化学会志 1949:71:1953-1956(Adams R et al.(1949)Senec1Alkaloids: The Isolat1n of Senec1nine From Senec1 Cineraria and SomeObservat1ns on the Structure of Senec1nine.J Am Chem Soc 1949；71；1953-1956);及(3)Girgih AT等人.HPLC保留相分离火麻仁(大麻L.)蛋白水解物生产具有强抗氧化能力的多肽组分。植物性人体营养(2013)68:39_46(Girgih AT et al.Reserve-phaseHPLC Separat1n of Hemp Seed(Cannabis sativa L.)Protein Hydrolysate ProducedPeptide Fract1ns with Enhanced Ant1xidant Capacity.Plant Foods Hum Nutr(2013)68:39-46.)0
[0037]在另一方面，
【发明人】研究一种生产眼药组合物的方法，所述组合物用于治疗或预防眼科疾病的体征症状。为了进一步说明，图1为采用示例性方法100制备眼药组合物的示意图。如步骤101所示，雪叶莲酊剂的制备至少采用雪叶莲植物的干燥部分，新鲜汁液部分，新鲜乳化部分，和液化部分中的一种。
[0038]所述方法包括使用雪叶莲植物的单个部分来生产雪叶莲酊剂，如仅使用干燥部分，新鲜汁液部分，新鲜乳化部分，和液化部分中的一种。在其它实施例中，可使用多种的雪叶莲植物的部分来来生产雪叶莲酊剂。例如，适用于制备雪叶莲酊剂的组合形式如下:干燥部分和新鲜汁液部分;干燥部分和新鲜乳化部分;干燥部分和液化部分;新鲜汁液部分和新鲜乳化部分;新鲜汁液部分和液化部分;干燥部分;新鲜汁液部分和新鲜乳化部分;雪叶莲植物的所有部分;和所有其他组合。
[0039]所述酊剂通常是新鲜或干燥的天然植物物质(例如，雪叶莲植物)通过酒精介质的溶解采用浸渍作用或过滤作用制备。实施例中，制备雪叶莲酊剂包括酒精溶剂(例如，乙醇)。酒精溶剂可以是不同浓度的。例如，酒精溶剂可指定美国顺势疗法药典(HPUS)的标准品(例如，65%)，或其他适用于生产雪叶莲酊剂的浓度。
[0040]显而易见的，雪叶莲酊剂可制备成具有各种体积的酊剂。除此之外，雪叶莲酊剂的体积可被至少一个如下因素影响:(i)用于浸渍/粉碎/乳化/液化的雪叶莲数量；(ii)需被生产的雪叶莲酊剂的数量。
[0041]不同的酊剂可通过本文公开的方法来生产。例如，C类酊剂可由一份重量的干燥原料于十份重量的完成溶液中制备。作为一个更具体的例子，雪叶莲酊剂可以1:10的强度制备，根据HPUS制定的雪叶莲标准，所述1:10强度为I份(干重)雪叶莲置于10份溶剂中。
[0042]如步骤103所示，雪叶莲酊剂可用于生产具有不大于IX效力的衰减剂，例如，2X和14X之间的效力。如上所述，母酊剂(例如，新鲜植物酊剂，雪叶莲酊剂)可包含约1/10(0.10±20%)的干燥的天然物质，即对应于IX衰减剂。1.0ml的母酊剂可与9.0ml的稀释剂振荡生成10.0ml的2X衰减剂。随后的衰减剂可通过将1.0ml的前一衰减剂与9.0ml(或约9.0ml)的稀释剂振荡制备，以生成10.0ml的后一衰减剂。需知稀释剂至少是纯净水、活性和非活性成分中的一种。
[0043]如步骤105所示，NSAID，肌肽和大麻素中一种或多种可添加至衰减剂以产生眼药组合物。所述眼药组合物可为用于步骤109所示的滴眼液的液体制剂(例如，凝胶，液体，悬浮软膏)，或所述眼药组合物可制成眼部插入剂等。如上所述，需知NSAID，肌肽和大麻素中的一种、两种或者三种可添加至衰减剂来生产所述眼药组合物。所述实施例包括NASIDJA肽和大麻素的所有组合形式(例如，NSAID和大麻素，NSAID和肌肽，肌肽和大麻素等)。
[0044]各种类型的NSAID，肌肽和大麻素可被添加至衰减剂中以生产眼药组合物。例如，步骤113表明，水杨酸(例如，乙酰水杨酸)和羟乙酸中的至少一种可被添加到衰减剂中。在另一个实例中，步骤115表明，N-乙酰肌肽可被添加到衰减剂中。在又一实例中，步骤117表明，D-9-四氢大麻酚可添加到衰减剂中。而单独讨论，可知，乙酰水杨酸，N-乙酰肌肽和D-9-四氢大麻酚都被添加到衰减剂中，或它们的组合(例如，乙酰水杨酸和N-乙酰肌肽，N-乙酰肌肽和D-9-四氢大麻酚等)也可添加到衰减剂中。此外，如步骤121所示，所述衰减剂中也可包括如下组分:0.05-1 %乙酰水杨酸，I % N-乙酰肌肽和I %大麻素。再者，如步骤123所示，每一0.05-1 %乙酰水杨酸，I % N-乙酰肌肽和I %大麻素可以0.001至10 %的重量/体积百分比(wt/vol % )存在于眼药组合物中。
[0045]除了所谓的活性组分的成分(例如，非活性成分)也可被添加到衰减剂中。例如，如步骤111所示，非活性成分可被添加到衰减剂中，所述非活性成分包括至少一种如下成分:缓冲剂，均化剂，防腐剂。所述缓冲剂包括预缓冲剂，如无菌水，氯化钠，氯化钾和等渗的硼酸钠溶液(如2.6%溶液)。所述缓冲剂也可包括生物缓冲剂，如环己基氨基丙磺酸(如2M溶液)和三羟丙基甲基氨基丙磺酸(如2M溶液)。合适均化剂包括羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素(如0.7%溶液)和瓜尔胶(如0.375%溶液)。合适的防腐剂包括不含防腐剂(PF)的一次性使用容器和聚山梨酯80(防腐剂瓶)。
[0046]此外，碱水/溶液可用于水解蛋白质(如，火麻仁蛋白质)。例如，已知试剂包括氢氧化钠和氢氧化钾。
[0047]需知，非活性成分的各种组合可被添加到衰减剂中。例如，可预见的是如下组合中一种可被添加到衰减剂中，缓冲剂和均化剂，缓冲剂和防腐剂，均化剂和防腐剂，缓冲剂、均化剂和防腐剂。因此，显而易见的，各种非活性成分的的组合可与上述各种活性成分的组合搭配，然后添加至衰减剂来生产各种眼药组合物。
[0048]一旦眼药组合物生产出来，步骤107表明，此外，该眼药组合物可分配至多个滴管瓶，多个不含防腐剂的小瓶，或多个眼部插入剂。眼部插入剂可以是低浓度注入和缓慢释放。
[0049]提供如下实施例以更好地阐述本发明所述的某些组合物和方法。应当指出的是，实施例和本文所提供的数据不应被解释为限制本发明主题的范围。
[0050]在所述说明性的实施例中，雪叶莲酊剂以1:10强度生产，所述1:10强度是I份重量的雪叶莲于10份重量的溶剂中。溶剂可以是约65 % (即63?67 % )的乙醇溶剂或任何其他合适的溶剂(如约35%，约45%，约55%，约75%，约85%，约95%，45-95%之间，45-75%之间，75-95%之间，75-85%之间等)。在所述实施例中，雪叶莲酊剂可被生产为5000ml (ml)体积。[0051 ]雪叶莲粉碎/乳化/液化的干重量约为500克，优选460克，更优选450克(或450ml液体体积)。此外，用来生产65%乙醇溶剂的100 %乙醇溶剂用量约为3000ml，优选2960ml，更优选2950ml。采用举例的方式，生产5000ml的具有IX衰减剂的雪叶莲酊剂可通过约450克的雪叶莲，约2960ml的100 %酒精和约1600ml的水制备(应指出的是，水和酒精的混合产生约65%的乙醇溶剂)。雪叶莲植物的地上部分(优选开花前)可与溶剂混合(如粉碎、乳化、液化等)，至少一个如下步骤进行任何时间量的操作(i)浸渍(浸泡)和(ii)过滤(慢煮)，所述时间量如，I天-10周，I周-7周，I周?5周，或更优选约3周(如17-25天)。
[0052]所述酊剂产品优选采用独特的配方进行生产，所述配方通过将干重图转换成液体体积来计算新鲜雪叶莲的湿重。这与传统新鲜雪叶莲植物酊剂配方所讲解的内容明显相反，所述传统配方通过倒转干重百分比倍增干重配方来计算新鲜雪叶莲的湿重，所述传统配方是有问题的，因为传统方式制造新鲜酊剂时，新鲜雪叶莲通常含有太多的水分。
[0053 ] 母酊剂，如雪叶莲酊剂，包含约I /10 (0.1 ± 20 % )的新鲜的天然植物物质，相当于IX衰减剂。然而，衰减剂可系列修改。例如，2X稀释剂通过以下步骤制备:采用1/10单位新鲜母酊剂(如雪叶莲酊剂)与9/10单位的稀释溶液(如纯净水或其他活性或非活性成分)混合。在另一案例中，3X稀释剂通过以下步骤制备:采用1/10单位2X酊剂与9/10单位的稀释溶液(如纯净水或最终药物中的其他活性或非活性成分)混合。
[0054]当生产合适的衰减剂后，眼药组合物采用肌肽、大麻素和NSAID中的至少一种来制备。例如，生产包括雪叶莲/乙酰水杨酸(1%)溶液的眼药组合物。雪叶莲/乙酰水杨酸(1%)溶液包括雪叶莲酊剂2X系列，10%乙酰水杨酸(I %)溶液，均质剂(0.1%羧甲基纤维素钠)，生物缓冲液(2M三羟丙基甲基氨基丙磺酸)和聚山梨酯80(防腐剂)。)
[0055]通过举例的方式，含有雪叶莲/乙酰水杨酸(I % )的1ml眼药组合物可由以下组分生产:1-3ml (优选Iml)的雪叶莲酊剂2X系列，l_3ml (优选Iml)的乙酰水杨酸(I V0)溶液，3-5ml (优选4ml)的均质剂(优选I %羧甲基纤维素钠)、3_5ml (优选4ml)生物缓冲液(优选2M三羟丙基甲基氨基丙磺酸)、聚山梨酯80(防腐剂)中的至少一种。需知乙酰水杨酸(1%)溶液是在高速混合器中，于强碱性(优选pH 12)过滤后的水(氢氧化钠+H20)中，通过结合乙酰水杨酸和白蛋白(纯蛋清粉)生产。
[0056]在另一案例中，生产含有雪叶莲/乙酰水杨酸(1%)的眼药组合物。通过举例的方式，含有雪叶莲/乙酰水杨酸(I % HOml体积的眼药组合物包括:l-3ml(优选Iml)的雪叶莲酊剂2X系列，1-3ml (优选Iml)的1 % N-乙酰肌肽溶液，3_5ml (优选4ml)的均质剂(优选I %羧甲基纤维素钠)、3_5ml(优选4ml)生物缓冲液(优选2M三羟丙基甲基氨基丙磺酸)、聚山梨酯80中的至少一种。10%N-乙酰肌肽溶液采用下述方式生产:将N-乙酰肌肽与过滤后的水结合并在高速混合器中混合。
[0057]在另一案例中，生产含有雪叶莲/D-9大麻溶液(1%)的眼药组合物。如前所述，D-9-四氢大麻酚(D-9)是指火麻仁(大麻)蛋白肽组分。举个例子，含有雪叶莲/D-9大麻溶液(I% )1ml体积的组合物包括:1-3ml(优选Iml)的雪叶莲酊剂2X系列，I_3ml(优选Iml)的D-9大麻溶液，3-5ml (优选4ml)的均质剂(优选I %羧甲基纤维素钠)、3_5ml (优选4ml)生物缓冲液(优选2M三羟丙基甲基氨基丙磺酸)、聚山梨酯80中的至少一种。10 % D-9大麻溶液采用下述方式生产:将火麻仁蛋白粉与强碱性(优选PH 12)过滤后的水结合，并在高速混合器中混合。
[0058]在另一案例中，生产含有雪叶莲/乙酰水杨酸(0.05-1%)作-乙酰肌肽(1%)/0-9大麻(1%)的眼药组合物。如前所述，D-9-四氢大麻酚(D-9)是指火麻仁(大麻)蛋白肽组分。举个例子，含有雪叶莲/乙酰水杨酸(0.05-1 % )/N-乙酰肌肽(I % )/D-9大麻(I % ) 1ml体积的组合物包括:l_3ml (优选Iml)的雪叶莲酊剂2X系列，l_3ml (优选Iml)的乙酰水杨酸(I % )溶液，1-3ml (优选Iml)的10 % N-乙酰肌肽溶液，I _3ml (优选Iml)的1 % D-9大麻溶液，3_5ml(优选4ml)的均质剂(优选1%羧甲基纤维素钠)、1?5ml(优选2ml)生物缓冲液(优选2M三羟丙基甲基氨基丙磺酸)、聚山梨酯80。
[0059]虽然上述公开部分是指适用于作为眼药的液体制剂，但需知公开的组合物可制成任一合适给药途径的任一合适剂型，所述眼药制剂含有雪叶莲和至少一种其他活性成分。此外，合适的剂型包括，眼部插入剂、片剂、胶囊、薄膜、液体溶液或悬浮液，粉末、颗粒、糊剂、乳剂、凝胶、皮肤药贴或不经肠道(如适用于输液、注射或植入)。所述液体制剂包括液态形式(如眼药水)、凝胶和悬浮软膏。所述眼部插入剂包括低浓度植入和缓慢释放。此外，目艮部插入剂可生物降解或非生物降解。还需知所述制剂可装载在单一用途或多用途的容器内。
[0060]此外，虽然上述公开的是雪叶莲和肌肽、大麻素和NSAID中的至少一种，但需知包含单一组分雪叶莲的组合物以有效的治疗浓度来治疗或预防与白内障有关的体征或症状。举个例子，1ml体积的眼药组合物的生产含有l-3ml (优选Iml)的雪叶莲酊剂2X系列，3-5ml(优选4ml)的均质剂(优选I %羧甲基纤维素钠)、3-7ml (优选5ml)生物缓冲液(优选2M三羟丙基甲基氨基丙磺酸)、聚山梨酯80中的至少一种。
[0061]在某些实施例中，用于描述和申明本发明实施例的表示成分、性能数量的数字，如浓度，反应条件等，在某些情况下可用术语“约”来理解修正。因此，在某些实施例中，在书面说明和权利要求中的数值参数是近似的，其可在特定的实施例中根据所需的性能进行变化。在某些实施例中，数值参数应被解释为根据所述有效位数的数字应用四舍五入。尽管本发明的某些实施例中数值范围和参数设置的广泛范围是近似的，但在具体的案例中所述的数值是准确可行的。在本发明的某些实施例中提及的数值可包含由各自测试手段中标准偏差引起的必然误差。
[0062]除非上下文另有明确规定，前述及权利要求中，“a，”“an，”and“the”的意思包括多个参考。同样，正如前述，除非上下文另有明确规定，“ in”的意思包括“in”和W’。
[0063]本发明前述公开的替代要素的分组或实施例不应解释为限制。每一分组元素可为单独或与前述的其他元素或其他要素的任何组合。分组一个或多个元素可因便利性和/或专利性被包含或被删除。当任何包含或删除时，前述说明视为包含分组作为改性从而实现满足权利要求所有分组的书面描述。
[0064]对于本技术领域人员来说，显而易见的是，在不脱离本发明的概念下，除了前述内容所做的任何改进都是可能的。因此，除了权利要求，本发明的主题是不受限制的。此外，在同时解释说明书和权利要求时，符合上下文的所有条款应尽可能广泛地解释。尤其是，术语“包括”和“包含”应被解释为指的是指要素，组分，或所述步骤，或者采用表与其他要素、组分的组合，或者未涉及的步骤。在本说明书权利要求所指的从组合A，B，C...和N中所选择的至少一个应被解释为只需要一个要素，而不是A加N，或B加N等。
【主权项】
1.一种适用于治疗或预防眼科疾病的组合物，其特征在于，包括具有2X?14X之间效力的雪叶莲酊剂衰减剂;和肌肽、大麻素和NSAID中的至少一种。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括适用于采用滴眼液形式的液体制剂。3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括适用于放置在用户眼睛里的眼部插入剂眼部插入剂。4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括NSAID，所述NSAID至少为水杨酸和羟乙酸中的一种。5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述NSAID为乙酰水杨酸。6.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述NSAID为苄达酸。7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括大麻素，所述大麻素为D-9-四氢大麻酚。8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括肌肽，所述肌肽为N-乙酰肌肽。9.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述雪叶莲在组合物中的效力为2X?14X之间，并且所述组合物包括乙酰水杨酸、N-乙酰肌肽和D-9-四氢大麻酚。10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述乙酰水杨酸为0.05?1%的乙酰水杨酸，所述N-乙酰肌肽为1%N-乙酰肌肽，和所述D-9-四氢大麻酚为1%大麻。11.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述0.05?I%的乙酰水杨酸、所述I % N-乙酰肌肽和所述I %大麻在组合物中均以0.0001?10%的体积/体积百分比(V01 /vol%)存在。12.—种生产用于治疗或预防眼科疾病体征症状的眼药组合物的方法，其特征在于，包括以下步骤: 制备雪叶莲酊剂，所述雪叶莲酊剂制备至少采用雪叶莲植物的干燥部分、新鲜汁液部分、新鲜乳化部分、和液化部分中的一种； 采用雪叶莲酊剂生产具有2X?14X之间效力的衰减剂； 至少添加肌肽、大麻素和NSAID中的一种至衰减剂用来生产眼药组合物;和 将眼药组合物分配成至少为多个滴管瓶，多个不含防腐剂的小瓶，以及多个眼部插入剂眼部插入剂中的一种。13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述眼药组合物包括适用于采用滴眼液形式的液体制剂。14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述步骤进一步包括至少将缓冲液、均化剂和防腐剂中的一种添加至衰减剂。15.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述至少添加肌肽、大麻素和NSAID中的一种的步骤包括至少添加水杨酸和羟乙酸中的一种。16.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述至少添加肌肽、大麻素和NSAID中的一种的步骤包括添加N-乙酰肌肽。17.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述至少添加肌肽、大麻素和NSAID中的一种的步骤包括添加D-9-四氢大麻酚。18.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述至少添加肌肽、大麻素和NSAID中的一种的步骤包括添加乙酰水杨酸、N-乙酰肌肽和D-9-四氢大麻酚。19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述乙酰水杨酸为0.05?I%的乙酰水杨酸，所述N-乙酰肌肽为1%N-乙酰肌肽，和所述D-9-四氢大麻酚为1%大麻。20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述0.05?I%的乙酰水杨酸、所述I %N-乙酰肌肽和所述I %大麻在组合物中均以0.0001?1 %的体积/体积百分比(V01 /Vo I % )存在。
【文档编号】A61P27/02GK106061490SQ201480067018
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2014年6月13日
【发明人】列奥尼达斯·A·约翰逊
【申请人】列奥尼达斯·A·约翰逊