包衣药物球状体及其用于消除或减少病症比如呕吐和腹泻的用图
【专利摘要】本发明提供包含激酶抑制剂比如来那替尼的包衣球状体的口服药物制剂，其配制用于减少或消除与现有激酶抑制剂的口服制剂相关的副作用。
【专利说明】包衣药物球状体及其用于消除或减少病症比如呕吐和腹泻的 用途
[00011 本申请是申请日为2010年11月01日、申请号为201080060547.0、名称为"包衣药物 球状体及其用于消除或减少病症比如呕吐和腹泻的用途"的发明申请的分案。 发明领域
[0002] 本发明涉及口服药物制剂，其设计用于减少或消除通常与副作用比如呕吐和腹泻 有关的药物的不利影响。特别地，本发明涉及包含药物比如(E)-N-(4_(3-氯-4-(吡啶-2-基 甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(也称为来 那替尼(neratinib))和其可药用盐的口服药物制剂。这样的制剂提供为包含具有肠溶衣的 球状体颗粒的胶囊及其它剂型。
[0003] 发明背景
[0004] 蛋白激酶在引发细胞复制的生物化学信号传递中很重要，其引发细胞复制。蛋白 激酶是催化磷酸基从ATP转移到蛋白上的氨基酸残基比如酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸 上的酶。这些蛋白激酶的调节对于控制多种细胞事件(包括增殖和迀移)是关键的。特定蛋 白激酶参与不利的病症，包括癌症[Traxler，P · M.，Exp .Opin. Ther. Patents ,8,1599 (1998); Bridges，A · J · ,Emerging Drugs ,3,279(1998)]、再狭窄[Mattsson，E ·，Trends Cardiovas .Med · 5，200( 1995); Shaw ,Trends Pharmacol .Sc i.16,401(1995)]、动脉粥样硬 化[Raines,E.W. ,Bioessays, 18,271(1996)]、血管生成[Shawver，L.K. ,Drug Discovery Today，2,50(1997) ;Folkman，J. ,Nature Medicine, 1,27(1995)]和骨质疏松症[Boyce, J.Clin. Invest. ,90,1622(1992)]。已知能够抑制受体酪氨酸激酶活性的化合物可用于治 疗哺乳动物中的癌症，包括但不限于例如非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、多囊性肾病、结肠 息肉和中风。
[0005] 具体的激酶抑制剂包括化合物比如(E)-N-(4_(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基 氨基）-3_氰基-7-乙氧基喹啉-6-基）-4-(二甲基氨基）丁-2-烯酰胺（来那替尼（来那替 尼））；4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙氧基] 喹啉-3-腈(伯舒替尼(bosutinib));N-[2-(二乙基氨基））乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1，2-二氢-2-氧代_3!1-吲哚-3-亚基（ 711(^116))甲基]-2,4-二甲基-1!1-吡咯-3甲酰胺（舒尼替尼 (sunitinib));4-[(4-甲基哌嗪-1-基）甲基]-N-[4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨 基]苯基]苯甲酰胺(伊马替尼）；4-[4-[[4_氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基甲酰基氨基]苯氧 基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(索拉菲尼（sorafinib));N-(3-乙炔基苯基)-6,7_二(2-甲氧基 乙氧基）喹唑啉-4-胺（厄洛替尼（erlotinib));4-甲基-N-[3-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3_[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺（尼罗替尼(nilotinib)); N-[3-氯-4-[(3-氟苯基）甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲基磺酰基乙基氨基）甲基]-2-呋喃基] 喹唑啉-4-胺(拉帕替尼（Iaratinib));等。已知许多激酶抑制剂具有抗肿瘤活性，因此，用 于治疗至少部分地由于该受体失调(deregulation)引起的某些疾病状态，比如癌症。
[0006] 激酶抑制剂来那替尼是一种弱碱，具有低生物利用度，且在水和醇中具有低溶解 度。一些来那替尼的片剂制剂，包括来那替尼的马来酸盐形式，提供可以填充到口服剂型中 的活性剂的量有限（<40重量％)。期望提供用于口服施用的来那替尼马来酸盐的制剂，其 允许在口服剂型中较大量的活性剂（>40重量％ )。
[0007] 特别地，腹泻和恶心(通常很严重)与现有激酶抑制剂的口服制剂比如来那替尼的 片剂和胶囊制剂有关。通过常规方法制备的这种口服制剂已经被使用，且目前正在用于来 那替尼的临床试验，在那些临床试验中已经发现其与严重的呕吐和腹泻有关。参见，例如A Phase I Study with neratinib(HKI_272)，an Irreversible Pan ErbB Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients with Solid Tumors ,Wong等人，Clinical Cancer Research April 1，200915,2552。对于其它激酶抑制剂的口服制剂，注意到类似的 副作用。因此，非常期望提供来那替尼及其它激酶抑制剂用于口服施用的制剂，该制剂可减 少或消除呕吐和腹泻的副作用。
[0008] 发明简述
[0009] 本发明涉及一种改善的含药口服肠包衣球状体，通常为胶囊形式，且通常包含来 那替尼或另外的激酶抑制剂，开发用于防止目前在临床研究中使用的现有来那替尼立即释 放片剂制剂观察到的不良事件(呕吐、腹泻、恶心）。口服施用立即释放片剂观察到的不良事 件被认为是由GI系统局部产生的。采用口服立即释放片剂制剂进行的递增单剂量(SAD)和 递增多剂量(MAD)研究也表明所述不良事件可以是由于局部作用引起的。通过利用肠包衣 制剂避免将药物暴露于胃中，据信可以避免这些不良事件。
[0010] 本发明提供适于口服施用的可药用固体组合物，所述组合物包含含有活性激酶抑 制剂例如来那替(包括来那替尼的马来酸盐形式）的包衣球状体。在某些实施方案中，提供 包含具有肠溶衣的来那替尼球状体的胶囊。在某些实施方案中，本发明提供呈胶囊、片剂或 其它剂型的单位剂型，其包含活性激酶抑制剂比如来那替尼的包衣球状体。
[0011] 本发明提供一种可药用组合物，其包括：（i)球状体颗粒，其包含：（a)30-70重量％ 的活性成分，选自：来那替尼、伯舒替尼、舒尼替尼、伊马替尼、索拉菲尼、厄洛替尼、尼罗替 尼和拉帕替尼（Iaratinib)、及其可药用盐；（b)20-30重量％的一种或多种填充剂；（c)5-15 重量％的一种或多种润湿剂，所述球状体颗粒占总组合物的70-83重量％; (ii)应用于所述 球状体颗粒的包底衣(sub-coating)，其进一步包含1-4重量％的一种或多种可药用纤维素 基聚合物，和（iii)16_30重量％的一种或多种可药用聚合物，作为肠溶衣应用于所述包底 衣上，所述包衣组分（i i)和（i i i) 一起占总组合物的17-30重量％。
[0012] 本发明提供一种可药用组合物，其包括：（i)球状体颗粒，其包含：（a)30-70重量％ 的来那替尼或可药用盐；（b)20-30重量％的一种或多种填充剂；（c)5-15重量％的一种或多 种润湿剂，所述球状体颗粒占总组合物的70-83重量％ ; (ii)应用于所述球状体颗粒的包底 衣，其进一步包含1-4重量％的一种或多种可药用纤维素基聚合物，和（iii)16-30重量％的 一种或多种可药用聚合物，作为肠溶衣应用于所述包底衣上，所述包衣组分（ii)和（iii) 一 起占总组合物的17-30重量％。
[0013] 本发明提供一种可药用组合物，其包括：（i)球状体颗粒，其包含：（a)30-70重量％ 的来那替尼马来酸盐形式；（b)20-30重量％的微晶纤维素；（c)5-15重量％的聚山梨酯，所 述球状体颗粒占总组合物的70-83重量％; (ii)应用于所述球状体颗粒的包底衣，其进一步 包含1-4重量％的羟丙基纤维素，和（i i i) 16-30重量％的甲基丙烯酸聚合物，作为肠溶衣应 用于所述包底衣上，所述包衣组分（i i)和（i i i) 一起占总组合物的17-30重量％。
[0014] 本发明还提供用于治疗癌症，同时减少或消除副作用比如呕吐和腹泻的方法，其 包括向对象施用有效量的包含来那替尼的这种球状体基可药用制剂。
【附图说明】
[0015] 图1概述了在口服施用之后，禁食雄性比格犬中各种来那替尼马来酸盐制剂的药 代动力学。
[0016] 图2概述了在健康对象中，在来那替尼马来酸盐制剂的递增单剂量研究中，胃肠不 良事件的频率和严重性的比较。
[0017] 本发明的某些实施方案的详细说明
[0018] 1.定义：
[0019] 如本文使用的化合物或可药用组合物的"有效量"可以获得期望的治疗和/或预防 效果。在某些实施方案中，"有效量"为化合物、包含化合物的组合物的至少最少量，其足够 治疗与蛋白酪氨酸激酶的调节相关的障碍或病症的一个或多个症状。在某些实施方案中， 化合物、包含化合物的组合物的"有效量"足够治疗与酪氨酸激酶受体异常相关的症状、疾 病(例如癌症，包括恶性或良性肿瘤生长）。
[0020] 如本文使用的术语"对象"指哺乳动物，包括人类和动物对象，比如家畜（例如马、 狗、猫等）。
[0021] 如本文使用的术语"患有"或"正患着"指患者已经诊断患有或疑似患有一种或多 种病症。
[0022] 如本文使用的术语"治疗"指部分或完全地缓解、抑制、延迟(发病）、预防、改善和/ 或减缓障碍或病症或障碍或病症的一个或多个症状。
[0023] "治疗活性剂"或"活性剂"指用于包括预防和治疗性治疗的治疗剂(例如，人类治 疗剂、兽医治疗剂）的物质，包括生物活性物质。治疗活性剂包括有机分子，即药物化合物、 肽类、蛋白质类、糖类、单糖类、低聚糖类、多糖类、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋 白、连接蛋白质的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡 核苷酸、脂质、激素和维生素。治疗活性剂包括用作治疗、预防、延迟、减轻或改善疾病、病症 或障碍的药品的任何物质。其中，用于本发明的制剂中的治疗活性剂是阿片类受体拮抗剂 化合物、阿片类镇痛药化合物、等。用作治疗活性剂的化合物的进一步详细说明提供如下。 治疗活性剂包括增加第二种化合物的效果或功效的化合物，例如通过提高第二种化合物的 效价或减少不利作用。
[0024] 如本文使用的"单位剂型"指适于待治疗对象的本发明制剂的物理分散单位。然 而，应当理解，本发明的组合物的总每日用量应当由主治医师在合理的医学判断范围内确 定。用于任何特定对象或生物体的具体有效剂量水平将取决于各种因素，包括待治疗的病 症和病症的严重性;施用的具体活性剂的活性;施用的具体组合物;对象的年龄、体重、一般 健康状况、性别和饮食;施用时间，施用的具体活性剂的排泄速率;治疗的持续时间；与施用 的具体化合物组合或同时使用的药物和/或另外的治疗剂，以及医学领域中熟知的其它因 素。·
[0025] 2.可药用组合物和制剂：
[0026] 在某些实施方案中，本发明提供用于口服施用的包含来那替尼或其可药用盐的可 药用组合物。来那替尼及其它已知起激酶抑制剂作用的化合物特别地公开在美国专利 No.6,002，008、6,288,082中。来那替尼结构为：
[0027]
[0028] 并作为游离碱分离或作为可药用盐制备，比如马来酸盐。来那替尼是一种具有固 有的低水溶解度的弱碱。
[0029] 在某些实施方案中，本发明的制剂包含具有肠溶衣的来那替尼马来酸盐的球状体 颗粒。来那替尼马来酸盐的球状体颗粒是通过挤压来那替尼马来酸盐的混合物、加入一种 或多种填充剂和一种或多种润湿剂制备的。该技术的一个优点是与通过常规湿法制粒制备 的来那替尼马来酸盐制剂相比，制备本发明的球状体颗粒需要相对少量的赋形剂。将包含 一种或多种纤维素基聚合物的包底衣应用于来那替尼马来酸盐的挤压球状体颗粒，然后， 将包含一种或多种可药用丙烯酸聚合物的肠溶衣进一步应用于来那替尼马来酸盐的包底 衣的球状体颗粒。本发明的另一个优点是与现有制剂和制剂技术相比，所述来那替尼马来 酸盐的包衣颗粒具有高活性成分来那替尼马来酸盐的填充量(40-70重量％，基于制剂的重 量计）。
[0030] 在某些实施方案中，本发明的制剂包括至少一种肠溶衣。任何肠溶衣都可以用于 本发明中，包括，但不限于甲基丙烯酸和异丁烯酸酯共聚物的溶液或分散液、醋酞纤维素、 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二 甲酸酯、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物USNF A型(Eudragit L?)、B型 (Eudragit S?)、C型（Eudragit L 100-55?)、Eudragit NE 30D、Eudragit E、Eudragit RL、Eudragi t RS、醋酸纤维素偏苯三酸酯、紫胶及其组合。另外，在本发明的制剂中使用的 肠溶衣可以形成单层或多层。包衣的厚度可以由本领域技术人员容易地确定，但是必须足 够在胃酸性环境中保护所述制剂。基于制剂的总重量计，肠溶衣的重量％为16_30重量％， 包括16-20重量％和约17重量％。在一个实施方案中，肠溶衣包括Acryl-Eze MP?(甲基丙烯 酸加其它成分）。
[0031] 在某些实施方案中，本发明的制剂包括至少一种含有一种或多种纤维素基聚合物 的包底衣。合适的纤维素基聚合物包括例如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。基于制剂 的总重量计，肠溶衣的重量％为1-4重量％，包括1-2重量％和约1重量％。在一个实施方案 中，包底衣包含羟丙基甲基纤维素。
[0032]合适的粘合剂(也称为"稀释剂"和/或"填充剂"）是本领域已知的。例如，合适的粘 合剂和填充剂包括，但不限于淀粉、糊精、蔗糖、山梨醇、糖精钠、乙酰泛舒钾、木糖醇、阿司 帕坦、甘露醇、淀粉、PVP(聚乙烯吡咯烷酮）低分子量HPC(羟丙基纤维素）、微晶纤维素 (MCC)、低分子量HPMC(羟丙基甲基纤维素）、低分子量羧甲基纤维素、乙基纤维素、海藻酸 盐、明胶、聚氧乙烯、阿拉伯胶、糊精、蔗糖、硅酸铝镁和聚甲基丙烯酸酯。填充剂包括选自下 述的试剂:微晶纤维素(MCC)、淀粉、拉克替醇、乳糖、合适的无机钙盐、蔗糖、葡萄糖、甘露 醇、硅酸或其组合。在某些实施方案中，基于制剂的总重量计，粘合剂和填充剂占约20重 量％至约30重量％，25-30重量％，包括约27.3重量％。在某些实施方案中，粘合剂为一种或 多种等级的微晶纤维素，包括但不限于Avicel PH101?和Avicel PH 102?。
[0033] 润湿剂是本领域熟知的，通常促进药物释放和吸收。示例性的润湿剂包括泊洛沙 姆、聚氧乙烯醚、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚 氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、聚山梨酯鲸蜡醇、脂肪酸甘油酯(例如三醋精、单硬脂 酸甘油酯等）、聚甲醛硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、脱水山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸蔗糖酯、苯 扎氯铵、聚乙氧基蓖麻油、和多库酯钠等，及其组合。在某些实施方案中，润湿剂包括，但不 限于例如聚山梨酯80?、甘油、吐温65?、聚山梨酯60? USP、聚山梨酯40? USP、聚山梨酯 20? USP、辛苯聚醇-9、壬苯醇醚-10? USP、泊洛沙姆235?、泊洛沙姆188? USP。在某些实施 方案中，基于制剂的总重量计，提供的润湿剂占约5重量％至约7重量％，约7重量％至约10 重量％，或约9重量％。
[0034] 加入一种或多种防腐剂对包括来那替尼马来酸盐的组合物可能特别有用，且可以 提供保护以防止降解和/或沉淀。合适的防腐剂是本领域技术人员已知的，包括任何可药用 防腐剂。常规防腐剂包括，但不限于苯甲酸钠、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、尼泊金丙酯、尼 泊金甲酯、丁基化羟基甲苯、丙酸酯、山梨酸钾、茚地那韦及其组合。在某些实施方案中，基 于制剂的总重量计，提供的防腐剂占约〇. 05重量％至约0.25重量％，或约0.1 %。
[0035] 根据一个实施方案，将活性成分配至成本领域普通技术人员熟知的单位剂型。在 某些实施方案中，本发明提供包含作为胶囊的固体剂型的制剂。在某些实施方案中，单位剂 型包含 50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、 350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、or 500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、 650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、 950mg、975mg、lOOOmg、1025mg、1050mg、1075mg、I100mg、I125mg、1150mg、I175mg、1200mg、 1225mg、1250mg、1275mg、1300mg、1325mg、1350mg、1375mg、1400mg、1425mg、1450mg、1475mg、 1500mg的来那替尼马来酸盐。在某些实施方案中，单位剂型包含5mg至500mg(包括端值），或 IOmg至450mg(包括端值）的来那替尼马来酸盐。在某些实施方案中，单位剂型包含40mg、 80mg、100mg、120mg、240mg、360mg或480mg。在某些实施方案中，单位剂型包含超过500mg的 来那替尼马来酸盐。
[0036] 在某些实施方案中，施用的来那替尼马来酸盐的有效剂量可以变化，取决于施用 的具体化合物、施用方式和待治疗病症的严重性。然而，通常，当按照每日剂量约0.5至约 1000mg/kg体重施用本发明的化合物，任选地每天分剂量两次至四次，或以缓释释放形式施 用时，获得令人满意的结果。总每日剂量设计为约1至lOOOmg，优选约2至500mg。适于内部使 用的剂型包括呈包衣球状体颗粒的约0.5至1000 mg的活性化合物。可以调节该剂量方案，以 提供最佳治疗反应。例如，可以每日施用几次分剂量，或者可以如按照治疗情形的紧迫性需 要相应地减少剂量。
[0037] 对于癌症的治疗，本发明的来那替尼马来酸盐制剂可以与其它抗肿瘤物质或放射 疗法组合施用。这些其它物质或放射治疗可以与本发明的化合物同时或不同时给予。这些 组合治疗可以产生协同作用，引起功效提高。例如，本发明的化合物可以与下述物质组合使 用:有丝分裂抑制剂比如紫杉酚或长春碱，烷化剂比如顺铂或环磷酰胺(cyclophosamide)， 抗代谢物比如5-氟尿嘧啶或羟基脲，DNA嵌入剂比如阿霉素或博来霉素，拓扑异构酶抑制剂 比如依托泊苷或喜树碱，抗血管生成剂比如血管他丁和抗雌激素药比如他莫昔芬。
[0038] 3.组合产品和组合施用：
[0039] 在某些实施方案中，本发明的组合物和其制剂可以单独施用，以治疗一种或多种 如本文描述的病症，或者可以与用于治疗一种或多种如本文描述的病症的其它活性剂组合 (无论同时或顺次)施用。因此，本发明的组合物或其制剂可以在施用一种或多种活性剂的 同时、之前、或之后施用。
[0040] 在某些实施方案中，本发明的组合物除了包括来那替尼马来酸盐之外，还包括一 种或多种其它活性剂。在某些实施方案中，本发明的制剂同时包括另一种抗癌化合物和来 那替尼马来酸盐。
[0041] 在本发明的组合物中存在的另外的治疗剂的量将典型地不超过通常在包含该活 性剂作为唯一治疗剂的组合物中施用的量。在本发明的某些实施方案中，另外的活性剂的 量将为在包含该化合物作为唯一活性剂的组合物中通常存在的量的约50%至100%。
[0042] 4.本发明的组合物的用途和试剂盒：
[0043] 提供的组合物及其制剂也可用于治疗包括癌症的病症。
[0044] 在更进一步的实施方案中，提供本发明的组合物及其制剂的兽医应用(例如，治疗 家畜，例如马、狗、猫等）。因此，预期提供的制剂在类似于上述讨论用于人类对象的那些的 兽医应用的用途。
[0045] 还应当理解，本发明的组合物及其制剂可以用于组合疗法中，即，本发明的本发明 的组合物或其制剂可以在应用一种或多种其它期望的治疗剂或医学方法的同时、之前或之 后施用。在组合方案中应用的具体组合疗法(治疗剂或方法)将考虑期望的治疗和/或方法 的相容性与期望获得的治疗效果。还应当理解，对于上述病症，施用的疗法可获得预期效果 (例如，制剂以与常用于治疗上述病症的另外的化合物同时施用），或者它们可以获得不同 的效果(例如，控制任何不利作用）。如本文使用的，通常施用以治疗或预防特定疾病或病症 的另外的治疗化合物被认为"适于待治疗的疾病或病症"。
[0046] 在其它的实施方案中，本发明的组合物及其制剂与单位剂量形式用于制备药物， 包括，但不限于用于治疗癌症的药物。
[0047] 本发明更进一步涵盖包含本发明的组合物及其制剂，和容器(例如，箱或塑料包 装，或其它合适的容器)的药物包装和/或试剂盒。任选地，在这样的试剂盒中另外提供使用 说明书。
[0048] 为了更充分地理解本文描述的本发明，列举下述实施例。应当理解，这些实施例仅 仅是用于示例的目的，而不应当被看作是以任何方式限制本发明。
[0049] 本发明的每个方面的所有特征都应用于全部其它方面，可在细节上作必要改动。 实施例
[0050] 实施例1.呈肠包衣的球状体颗粒的来那替尼马来酸盐的制备
[0051 ]步骤1.来那替尼马来酸盐球状体颗粒的制备(使用挤压/滚圆方法）：
[0052] 在塑料容器中，袋装混合(bag blended)来那替尼马来酸盐（HOg)和Avicel PH 101 (60g)三分钟，并转移到Hobart搅拌器中。将内容物干搅拌30秒。制备聚山梨酯-80?溶液 (0.25%w/w)。然后，将100g该溶液以少量递增法加入到Hobart搅拌器中，同时连续混合内 容物。获得湿物质。将湿物质以设定送料器速度40rpm和搅拌器速度80rpm挤压穿过Nica Extruder。得到小的挤出物。然后，在Nica Spheronizer中，将挤出物以设定的速度900rpm 球化3分钟。将球状体盘式干燥至最终水分含量2.5 % (范围：2-3 % )。将该球状体过筛至18-目（1000微米)和35目（500微米)筛的小块(cut)。在包底衣步骤中使用过筛的球状体物质 (保留在35目筛上）。
[0053]步骤2.用羟丙基甲基纤维素(HMPC)对来那替尼马来酸盐球状体包底衣:将球状体 装入具有底部Wuster喷雾器的流化床处理器中。制备羟丙基甲基纤维素的15%w/w溶液， 3cps。使用进口温度50±5°C应用羟丙基甲基纤维素(HMPC)溶液。进行该过程，直到重量增 加1 · 2 % (范围：卜4 % )。然后，将球状体在流化床中干燥15分钟。
[0054] 步骤3.用Acryl-Eze MP肠溶衣包底衣的来那替尼马来酸盐球状体颗粒：
[0055] 将HMPC包衣的球状体装入具有底部Wuster喷雾器的流化床处理器中。然后，制备 具有20 %固体含量的AcryI-Eze MP?溶液，并使用进口温度32 ± 3°C应用肠溶衣溶液。进行 该过程，直到获得重量增加16.9% (范围：16-30% )。将肠包衣的球状体在流化床中干燥15 分钟。然后，将球状体贮存在塑料容器中。
[0056] 步骤4.包衣的来那替尼马来酸盐球状体颗粒的胶囊制剂
[0057] 根据需要的强度，将肠包衣的球状体填充到HPMC胶囊中。肠包衣的球状体的效价 决定了填充到每个胶囊中的量。
[0058] 实施例2示例性的来那替尼马来酸盐制剂
[0060] 实施例3.来那替尼马来酸盐包衣的球状体制剂的药代动力学评价
[0061] 在六只禁食雄性比格犬（10.2-15.7kg)中评价用于口服施用的本发明来那替尼马 来酸盐制剂和两种其它来那替尼马来酸盐制剂，如在表1和图1中概括的。
[0063] a?值代表直到最后一次观察到的浓度-时间点的面积
[0064]表1.在单次口服剂量(80mg)之后，在禁食雄性比格犬中，个体和平均（土SD)血浆 来那替尼马来酸盐制剂药代动力学参数
[0065] 在剂量施用之后，在0(预剂量）、0.5、1、2、4、6、8、12、24和48小时抽取血样，分离血 浆，并测定来那替尼马来酸盐的含量。使口服片剂剂量施用之后个体狗血浆来那替尼马来 酸盐浓度-时间表进行非室药代动力学分析(WinNonl in ,Model 200)。对于每只犬，测定下 述药代动力学参数，并计算描述统计学^!^、(^!^、!:胃和^^通过将剂量标准化至个体动物 的体重计算剂量标准化的AUC值。在口服施用之后，观察到来那替尼马来酸盐C max和AUC值的 高可变性。类似于从临床试验中使用的来那替尼马来酸盐的其它片剂制剂观察到的那些， 定量来自肠溶包衣的球状体的来那替尼马来酸盐C majPAUC值。
[0066]胶囊制剂中的来那替尼马来酸盐肠包衣球状体的口服生物利用度(21%)稍高于 目前临床使用的其它HKI马来酸盐片剂制剂（17%)。除了肠包衣的球状体制剂的延迟时间 增加之后，与这样的来那替尼马来酸盐片剂制剂相比，C max和Tmax显著地较高。
[0067]实施例4.来那替尼马来酸盐制剂的不利作用的比较
[0068] 与临床来那替尼马来酸盐片剂制剂的湿法制粒片剂相比，本发明的肠包衣球状体 胶囊形式的来那替尼马来酸盐制剂防止了不良事件(呕吐、腹泻、恶心）的发生。将在实施例 3中概括的研究中的不良事件列在表2中。
[0069] 表2.在向禁食的雄性比格犬单次IV或口服施用来那替尼马来酸盐片剂之后，GI道 相关作用的事件发生
[0071]对于湿法备制粒的来那替尼马来酸盐片剂制剂，观察到呕吐/水样粪便，而施用本 发明的来那替尼马来酸盐制剂没有引起呕吐/水样粪便的事件发生。
[0072] 实施例5-在健康对象的单剂量来那替尼马来酸盐临床研究中观察到的胃肠不良 事件的概述
[0073] 在临床研究中，给予192名健康对象五次单剂量的来那替尼马来酸盐。观察不良事 件，并如下分类：
[0074] -1级胃肠不良事件(GI AEs)~25%-40%
[0075] -2级胃肠不良事件(GI AEs)~15%
[0076] 根据在健康对象的临床研究中观察到的不良事件，1级和2级胃肠不良事件占主要 的。在进一步的研究中，两个不同单剂量水平(400mg和800mg)的健康对象数据表明局部作 用产生胃肠不良事件，如图2中概括的。实际上，禁食下400mg至800mg之间的GI AEs的频率 和严重性受到剂量的影响最显著(不是Cmax或AUC)，观察到一致的（leveling)不良事件。结 果表明不良事件是由GI系统局部产生的。
[0077] 实施例6:在癌症患者的多剂量来那替尼马来酸盐临床研究中观察到胃肠不良事 件
[0078]在癌症患者（>400名患者）中，使用来那替尼马来酸盐（单一试剂和组合）的六个 不同多剂量临床研究还表明胃肠不良事件占主要的，如在癌症患者的临床研究中观察到的 不良事件。观察癌症患者的临床研究中的不良事件，并分类如下：
[0079]-恶心、呕吐、腹泻、脱水、食欲缺乏（~95 % )
[0080] -虚弱、疲劳（~30-60%)
[0081] -皮疹（~20-25%)
[0082] -ALT, AST 升高（〈10%)
[0083] 实施例7:同时施用酮康唑对GI耐受性的作用
[0084] 进行暴露研究以测定胃肠耐受性是否与来那替尼马来酸盐的全身暴露有关。结果 表明GI耐受性(腹泻)与全身暴露无关。
【主权项】
1. 含有如下的可药用组合物，（i)球状体颗粒，其包含(a)63.64重量％的江)4-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐；（b)27.27重量％的微晶纤维素;和(c)9.1重量％的聚山梨酯，所述球状体 颗粒占总组合物的85重量％; (ii)应用于所述球状体颗粒的包底衣，其包含使重量增加1.2 重量％的羟丙基甲基纤维素，和(iii)使重量增加16.9重量％的4(^ 71-Eze MP，作为肠溶衣 应用于所述包底衣上，所述包衣组分（i i)和（i i i)占总组合物的15.3重量％。2. 根据权利要求1的组合物，其为40mg的□服剂型形式。3. 根据权利要求1的组合物，其为80mg的□服剂型形式。4. 根据权利要求1的组合物，其为240mg的口服剂型形式。5. -种治疗癌症的方法，其包括施用有效量的根据权利要求1的组合物。6. 根据权利要求1的组合物，其中该组合物用于减少或消除与(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡 啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马 来酸盐的胃肠道副作用。7. 根据权利要求6的组合物，其中所述胃肠道副作用是呕吐。8. 根据权利要求6的组合物，其中所述胃肠道副作用是腹泻。9. 根据权利要求6的组合物，其中所述胃肠道副作用是恶心。
【文档编号】A61K47/38GK106074445SQ201610509189
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2010年11月1日
【发明人】斯里帕亚·文卡塔·拉马纳·拉奥, 赛义德·穆扎法·沙, 克里斯多佛·理查德·迪奥里奥, 玛加·文茨尔-约恩契奇, 尤金·墨菲
【申请人】惠氏有限责任公司