用感觉方案减轻与绝经有关的症状的方法

专利名称：用感觉方案减轻与绝经有关的症状的方法
背景技术：
绝经期是当月经永久停止时女性生命中的一个阶段。当女性向绝经期(围绝经期)转变时，她会经历许多症状包括但不限于潮热、盗汗、睡眠障碍、性功能障碍、阴道干燥和轻度压抑。这些症状被认为是卵巢激素波动的结果，特别是大多数围绝经期和绝经期症状都是由雌激素和孕酮水平的变化而引起的。
潮热是绝经期最普通的症状，潮热开始于当身体试图弥补这些感知热时经常伴随出汗和潮红紧接着冷颤的一种酷热的突然感觉。潮热被认为是影响大脑的恒温器的雌激素水平降低和后来的激素释放的结果。潮热偶尔出现但被认为是由许多例如焦虑、应激、环境高温、咖啡因和酒精等刺激引起的(Shaw，C.The peri-menopausal hot flashepidemiology，physiology and treatment，NursePractioner，22(3)，pgs.55-56+61-66，1997)。潮热经常出现在夜间并被称为盗汗，因为女性在潮热后经常会醒来，这是由于出汗引起的潮湿和不适。
睡眠障碍也是绝经期中的典型症状，睡眠障碍与潮热和盗汗同时出现，除了激素原因引起的睡眠外，研究人员怀疑许多绝经期睡眠问题是揭示女性生命这一时期压力增大的结果。许多绝经期的女性正面对着孩子离家的困惑并且经常负责照料年老的父母。
激素替代疗法(HRT)是对绝经期症状的一种普通治疗方案，HRT非常普遍地包括诸如雌激素的激素补充物。一种可选择的雌激素补充物是以醋酸甲地孕酮形式的孕酮。尽管HRT常常是有效的并且被认为可以降低女性患心血管疾病的危险，它仍有明显的缺点。因为与其它药物的禁忌症，许多女性不能服用激素补充物，并且HRT被认为增加了患子宫内膜癌和乳腺癌的危险。HRT不能缓解许多心理方面和例如与应激增加有关的绝经期症状的强度。
除激素补充物以外，建议其它可供选择的处方药物包括可乐定和甲基多巴用于减轻绝经期症状。这种药物通过抑制被认为是触发大脑体温调节中心的去甲肾上腺素的释放起作用的。这些药物在临床试验中已经取得了各式各样的成功且常常伴随诸如疲劳、虚弱、头晕、恶心等副作用(Shaw，C.1997)。
维生素和草药例如维生素E、人参、樱草油、当归、和黑升麻的使用据说有减轻绝经期症状的用途，但是没有临床数据支持它们的效果。
本领域技术人员都知道绝经期症状都与应激和心理问题有关，已知应激加重与绝经期有关的症状包括血管运动症状(潮热、盗汗)和睡眠障碍。一项研究证实了HRT联合心理治疗比单独HRT对失眠症更有效(Anarte MT，Cuadros JL，HerraraJ.Hormonal and psychological treatmentTherapeutic alternative formenopausal women？Maturitas 1998；20203)。
除了这些疗法，对于那些不希望或不能服用激素补充物或例如维生素或草药顺势疗法的药物的女性还需要一种可选择的非药物方法来减轻与绝经期有关的症状。本发明可以满足这种需要。
发明概述本发明涉及一种减轻处于围绝经期和绝经期女性与绝经期有关的一种和多种症状的方法，所述方法包括以下调所述女性的HPA轴活性的有效量施用感觉方案的步骤；其中所述HPA轴包括a)所述女性中作为时间的函数存在的肾上腺皮质激素水平；b)肾上腺皮质激素的日总量；c)肾上腺皮质激素早晨峰的综合量；和d)睡眠阈的启动，HPA轴的活性可以通过减少a)到d)中至少一种来下调。
感觉方案选自听觉刺激、视觉刺激、触觉刺激、味觉刺激、嗅觉刺激和它们的组合。
发明详述已发现与绝经期相关的一种或多种症状可以通过下调处于围绝经期或绝经期阶段女性的HPA轴的活性得以减轻，此处HPA轴包括a)所述女性中作为时间的函数存在的肾上腺皮质激素水平；b)肾上腺皮质激素的日总量；c)肾上腺皮质激素早晨峰的综合量；和d)睡眠阈的启动，HPA轴的活性可以通过减少a)到d)中至少一种来下调。
这里所用的“HPA轴”是指下丘脑—垂体—肾上腺轴，据George P.Chrousos和Philip W.Gold在”The Concepts of Stress and Stress SystemDisorders-Overview of Physical and Behavioral Homeostasis，”JAMA，March4，1992，Volume 267，Number 9.中记载它是影响许多生理功能的内分泌系统。包括皮质醇在内的肾上腺皮质激素在24小时内的觉醒期和睡眠期遵循昼夜节律。参见，例如2001年12月7日递交的申请号为10/012627的美国专利未决申请，其披露的内容在此一并引入作为参考。白天曲线下的区域被认为有两个完全相反的区域，早晨峰(此处是指，“肾上腺皮质激素早晨峰的综合量”)(典型地出现在醒后30到45分钟)和曲线下的剩余区域。曲线下的区域(此处是指“肾上腺皮质激素的日总量”)减去峰区域(肾上腺皮质激素早晨峰的综合量)就是HPA轴活性的有用指标。而且，醒后4到8小时肾上腺皮质激素的水平；前述睡觉时间阶段的肾上腺皮质激素的水平；和睡眠阈启动时的肾上腺皮质激素的水平都是HPA轴活性的有用指标。
如上面讨论的那样，本发明涉及一种减轻处于围绝经期或绝经期阶段女性与绝经相关的一种或多种症状的方法，该方法包括以下调所述女性的HPA轴活性的有效量施用感觉方案的步骤；所述HPA轴包括a)作为时间的函数存在的肾上腺皮质激素水平b)24小时期间内的肾上腺皮质激素的日总量c)肾上腺皮质激素早晨峰的综合量；和d)睡眠阈启动此处所用“有效量”是指在治疗中足以明显产生确实的减轻，而且足够低以避免严重的副作用(在一个合理的有益/危险比率)的感觉方案的频率、水平和持续时间。有效量可以随着治疗的特殊情况、病人的年龄和身体状况、情况的严重程度、治疗的频率、水平和持续时间，同时治疗的特性，采取的特殊方案等，因素而变化。多种感觉方案的使用可以影响产生所需反应需要的持续时间。
此处所用“与绝经期相关的症状”包括血管运动性症状，如潮热和/或盗汗、睡眠障碍、轻度压抑、头痛、阴道干燥、情绪波动、应激和/或易激惹。睡眠困难包括包括失眠、醒夜，白天疲劳和/或睡眠相关的呼吸紊乱。
感觉方案选自听觉刺激、视觉刺激、触觉刺激、味觉刺激、嗅觉刺激和它们的组合。
HPA轴的活性可以通过减少下述至少一种来下调a.所述女性24小时期间内的肾上腺皮质激素的平均日总量；
b.所述女性肾上腺皮质激素平均日总量减去肾上腺皮质激素早晨峰的综合量；c.所述女性醒后4到8小时肾上腺皮质激素的水平；d.所述女性睡眠时间阶段中的肾上腺皮质激素的水平；和e.所述女性在睡眠阈启动下的肾上腺皮质激素的水平。
优选地，基于方案开始时所述女性存在的肾上腺皮质激素日总量，24小时内肾上腺皮质激素的平均日总量减少至少约5％到约50％，更优选至少约10％到约40％，和最优选至少约15％到约30％。
优选地，基于方案开始时所述女性存在的肾上腺皮质激素日总量减去痛上腺素晨峰的综合量，24小时期间女性中的肾上腺皮质激素的平均日总量减去肾上腺皮质激素早晨峰的综合量至少减少约5％到约70％，更优选至少约10％到约60％，最优选至少约20％到约50％。
优选地，基于方案开始时同一时间阶段内女性中的肾上腺皮质激素水平，在醒后4到8小时女性中的肾上腺皮质激素水平至少减少约5％到约70％，更优选至少约10％到约60％，最优选至少约20％到约50％。
优选地，基于方案开始时同一时间阶段内女性中的肾上腺皮质激素水平，女性睡眠期间的肾上腺皮质激素水平至少减少约3％到约50％，更优选至少约5％到约30％，最优选至少约5％到约20％，上述睡眠时间优选约4小时。优选地，上述睡眠期间的肾上腺皮质激素水平降低小于0.3毫克/分升，更优选小于0.2毫克/分升，最优选小于0.15毫克/分升。
本发明的方法，感觉方案进一步还包括选自以下组成的至少一种步骤；a、练习放松的呼吸方法；b、激素替代治疗；或c、给予维生素、草药补充物、和/或天然提取物，例如，维生素E、人参、樱草油，当归，黑升麻和大豆提取物。
本发明使用的合适的放松呼吸方法包括但不限于1999年SoundsTrue，Boulder，CO(www.soundstrue.com)出版的作者为Dr.Andrew Weil的“BreathingThe Master Key to Self Healing”文章中叙述的放松呼吸方法。一个例子包括3秒钟以上的吸气带缓慢深呼吸，吸气和呼气间2秒钟以上的暂停，和4秒钟以上的呼气至少重复两次。
联合使用感觉方案和激素替代疗法或给予维生素，草药补充物和/或诸如可乐定、甲基多巴及其混合物等体温调节药物提供了更有效的治疗和尽可能允许这些治疗的较低剂量。
优选地，根据本发明从感觉方案开始2到14天期间内下调HPA轴的活性。
为了测量HPA轴的活性，可以检测体内的皮质醇水平包括血清、唾液、尿液中的皮质醇水平。优选地，检测唾液中的皮质醇水平，因为(1)收集唾液是最小应激，最少痛苦和最低侵入性的；(2)唾液中的皮质醇水平是女性正常反应的代表；(3)唾液中的皮质醇是未结合的，因此是生理效果更准确的预示；和(4)与例如尿液的其它体液相比，唾液中的皮质醇测量更即时(较少累积)。
正如2001年12月7日递交的美国专利申请号为10/012626未决申请所述，其披露的内容在此一并引入作为参考，一种酶联免疫测定(ELISA)方法对一般发现于哺乳动物唾液中皮质醇浓度的测定是有用的。
本发明方法中使用的感觉方案是对使使用者放松的任何方案。刺激用于提供给那些一般倾向于实施本发明以寻求乐趣的个体以感觉经验。通常，感觉方案选自下听觉刺激、视觉刺激、触觉刺激、味觉刺激和嗅觉刺激及其它们的组合。
在本发明方法中使用的听觉刺激包括，但不限于对使用者安慰和放松的音乐和大自然的声音。此处所用的术语音乐包括乐器的和抒情的乐曲、曲调、旋律、和谐、歌曲、打击乐和来自诸如节拍器、音叉、铃、击打器的击打声、钟声、诗和韵。音乐可以是各种形式，包括但不限于古典、轻摇滚乐、轻松的流行乐、现代乐(progressive)、乡村音乐和流行曲调(show tune)。自然的声音包括但不限于动物的声音，例如鲸鱼的鸣叫和鸟的唧喳声、昆虫的鸣叫，例如蟋蟀、和环境的声音，例如奔流的小溪或瀑布。具有最小限度的旋律和谐调可变性的轻微动力学的，少有或者没有习惯打击音调，少有或者没有声、慢节拍、少有或者没有打击或强节奏的声乐在放松或安慰使用者中尤其有效。使用两种单纯(通常每只耳朵中一种)的频率产生的立体声节拍对提高使用者的情绪是有用的。在δ、θ和α大脑电波频率范围内的双声道节拍对放松使用者有用，且在β波活动的频率范围中的节拍对提高使用者的思维机敏是有用的。听觉刺激可以包括但不限于磁带、录像带、光盘、交互式玩具和游戏、网站和电脑音频文件。合适的放松音乐的一个例子可以是“Night Music 2，HNH international Ltd.，1999”。
本发明方法使用的视觉刺激包括但不限于，可以安慰和放松使用者的柔光、烛光、录像、电影、图画、壁画、书、风景画、交互式玩具和游戏、网站和电脑图象文件。弱光可以是任何颜色，例如蓝色、绿色、粉红色、紫色等。例如蓝色、绿色的冷色优选用于安慰使用者和帮助放松；诸如橙色、红色等暖色优选用于振奋使用者。低饱和度色调的蜡笔画对安慰使用者是有用的。光可以由一套在家可以安装到照明器内的灯泡形式或可以由一套灯具的形式提供。利用纤维光学的灯也用于本发明的工具中。本领域已知的纤维光学的灯可以间歇地改变颜色。大约500勒克斯的柔光尤其在夜间睡眠时有助于放松使用者，在白天觉醒期间例如在觉醒或睡觉期间的几个小时之前的其它白天时间，大约2000勒克斯或更强的高光有助于提高使用者的情绪。
联合应用在δ、θ和α大脑波频率范围的频率模式的光和声音对放松使用者有好处，且在β波活动频率范围的模式有助于提高使用者的思维机敏。
本发明方法中使用的触觉刺激包括但不限于电脑软件、交互式玩具和游戏、泡沫浴、洗液和个人护理组合物。
电脑软件可以是交互式的种类，以便消费者在使用软件时得到放松。这些软件包括视频游戏、纵横填字游戏等。
本发明方法中使用的味觉刺激包括食物和饮料，例如，但不限于水果、糖果、薄脆饼干、干酪、茶等。
本发明方法中使用的嗅觉刺激包括感觉体验，例如香味。能使使用者找到乐趣和拥有平静和放松情绪的香料对实施本发明是有用的。合适的香料包括可察觉的取悦和放松使用者的香料，包括但不限于描述于国际专利申请号WO02/49600 A1和可从Quest international获得的香水组合物。描述于2000年9月29日递交的题为“Method For Calming Human Beings Using Personal Care Compositions”美国专利申请号09/676876的未决申请中的香料也是合适的。其披露的内容在此一并引入作为参考。尤其合适的香料例子包括获得自Quest international的香料，例如PD1981，Q-30032和SG1443A。
递送感觉刺激的优选方法是以个人护理组合物的方式。个人护理组合物尤其用于递送嗅觉刺激。例如，用于本发明方法的个人护理组合物可以通过使用个人护理产品制造领域中通常知道的装置和方法混合具有适当香味的所需成分制得的。为了提高香料在个人护理组合物中的溶解度，香料可以用一种和多种非离子表面活性剂预先混合。
个人护理组合物包括个人化妆品、盥洗用品、和保健产品，例如干巾纸和湿巾纸、洗涤剂、浴液、香波、凝胶、香皂、胶粘剂、香膏、摩丝、喷剂、洗剂、乳霜、清洁组合物、粉、油、浴油和沐浴中添加的其它沐浴组合物。前述的巾纸、洗涤剂、浴液、香波、凝胶、香皂、胶粘剂、香膏、摩丝、喷剂、洗剂、乳霜、清洁组合物、油和浴油对于拥有制备个人护理组合物知识的人在商业上是已知的。合适的个人护理组合物包括但不限于Johnson’s Bedtime Bath产品。为了在哺乳动物中取得预期的响应，个人护理组合物可根据个人护理组合物的处方指导剂量使用。
尽管多种刺激一起使用一般可以获得更大的效果，但是单一刺激也可以是有效的，因此也包括在本发明中。
为了说明本发明的方法，下述实施例包括在内。这些实施例不限制本发明，它们仅仅提出一种实施本发明的方法。那些在使人平静方面有知识的人和其他专家可以发现实施本发明的其它方法。那些方法被认为包含在本发明的范围内。
实施例1下调处于绝经期和围绝经期女性HPA轴的活性招募8名40-60岁之间的绝经期和围绝经期的女性参加两天的学习来评估感觉方案的放松效果。感觉方案，也是此后提及的“方案”，包括一边听音乐(CD-Night Music 2，HNH international Ltd.，1999)一边闻带有获自于Questinternational的放松型香料Q-30030或SG1443A的香棒，15分钟的放松呼吸技巧(3秒钟以上的吸气带缓慢深呼吸，吸气和呼气间2秒钟以上的暂停，和4秒钟以上的呼气至少重复两次以上)练习。提供给参与者关于香料的以下使用方法“在指定的时间阶段用鼻吸闻香味并且思考该香味和它带来的情绪。试着描述香味的组成，你一忘记或需要更新香味在头脑中的形象就再用鼻吸香味。”方案与包含15分钟的在一个典型办公室环境下安静坐着读书的控制期(此后称为“控制期”)相比较，受试者被随机分组以便一半在第1天完成方案，在第2天完成控制期。另一半在第1天完成控制期，在第2天完成方案。通过问卷和唾液测量方案显示出具有显著的放松效果。控制期没有发现有显著的放松效果。
这项研究中使用的问卷评定了女性感觉放松到何种程度。这项调查是这样写的“圈出你的选择在1-7级内，你的感觉如何？1＝极度压抑，2＝很压抑，3＝轻度压抑，4＝既不压抑又不放松，5＝轻度放松，6＝非常放松，7＝极度放松。”调查问题在方案和控制期前后都被问及。下表1显示了此项研究中的调查数据。
表1感觉方案和控制期调查数据的概要(受试者A1-A8)

如表1所示，受试者显示出在感觉方案后比之前平均放松2.3个点。相反，在控制期后受试者仅更放松了1.1个点。P值小于0.05的双尾t检验表明这种差异有显著的统计学意义。
感觉方案也显示出明显减少了唾液中皮质醇的浓度，因此说明了HPA轴的下调。下表2显示了此项研究中唾液皮质醇的数据。
表2感觉方案和控制期唾液皮质醇的数据的概要(受试者A1＝A8)

实施例2感觉方案对绝经期症状的效果如实施例1所示，给予根据本发明的感觉方案引起HPA轴活性的下调。在这个实施例中，招募4名遭受每天多于一次潮热的绝经期和围绝经期女性(B1-B4)参与3周的研究来评价一系列放松的感觉方案对一种和多种绝经期症状的效果。这一系列的感觉方案此后称为“感觉系列”，包括每天两个(上午和下午)5分钟的听放松的音乐和闻香料(Q-30032或SG1443A)和如实施例1中描述的晚上15分钟一边听音乐(CD-Night Music 2，HNH international Ltd.，1999)一边闻香料(Q-30032或SG1443A Quest international Fragrance)的练习放松呼吸技巧。为了控制有香味的清洁产品的使用，整个研究过程女性使用被给予的Johnson公司的Bedtime Bath和Johnson公司的PH值5.5的沐浴乳。第5位受试者(B5)没有坚持感觉方案，她的数据在下面例出作为一个比较的例子。
女性被要求用日记记录她们的潮热，需要她们用秒表测量潮热的持续时间。日记的首页也包括用于评估潮热包括热的强度、与先前潮热比较的持续时间、出汗的程度和部位、潮热的总体强度(结果参见下表3)不同感觉特征的问卷。“潮热的记录”页也给予女性以便她们可以记录她们每天潮热的总量(结果参见下表5)以及是否经历盗汗(结果参见下表6)。在研究的第一周，受试者建立了一个潮热数据的基线。感觉方案系列的材料(香味棒和CD)在第二周的周一被分发，受试者在剩余的14天每天练习感觉方案系列。
表3感觉方案对B1-B4受试者潮热特征的效果的概括

* p＜0.05表4比较例子感觉方案系列对潮热特征的效果的概括(受试者B5)

*p＜0.05
表5平均每日潮热数据总量的概括(受试者B1-B5)

如表4所示，通过每天练习感觉方案系列受试者(B1-B4)平均每日潮热的平均数量降低了。感觉方案5天后和10-14天后，受试者每日平均潮热数量分别降低了24.3％和36.4％。相反，如表5所示，由于受试者B5没有完成方案，因此她的潮热病状没有得到任何显著的降低。
表6夜间盗汗百分率的概括(受试者B1-B5)

*受试者B2表明即使在感觉方案阶段她继续盗汗，盗汗减轻很多并且比练习感觉方案以前更快入睡。并且表明她醒后感觉休息得更好。
如表6所示，受试者B1-B4在经历感觉方案10-14天后夜间盗汗百分率平均减少了61.7％。相反，B5夜间盗汗发生率没有减少。
实施例3感觉方案对绝经期症状的感知效果上述实施例2中的受试者B1-B5被要求回答一个书面调查结果列于下表7和表8。
表7书面调查结果的概括(受试者B1-B4)

表8比较数据受试者B5书面调查反应的概括

总之，受试者B1-B4感觉该方案对放松和减轻她们的绝经期症状是有效的。这种积极的反应与她们记录的每天潮热和盗汗发生量的减少是相关的。相反，如表8所示，受试者B5没有察觉到有益的效果。
权利要求
1.一种减轻处于围绝经期或绝经期女性与绝经期相关的一种和多种症状的方法，所述方法包括以下调所述女性的HPA轴活性的有效量施用感觉方案的步骤；所述HPA轴包括a)所述女性中作为时间的函数存在的肾上腺皮质激素水平；b)肾上腺皮质激素的日总量；c)肾上腺皮质激素早晨峰的综合量；和d)睡眠阈的启动，其中所述的感觉方案选自听觉刺激、视觉刺激、触觉刺激、味觉刺激、嗅觉刺激和它们的联合。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述感觉方案还包括练习放松呼吸技巧的步骤。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述感觉方案包括通过闻有效量的放松香料提供的嗅觉刺激。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述感觉方案包括由柔光提供的视觉刺激。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述感觉方案包括通过听放松音乐提供的听觉刺激。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述感觉方案是给予至少一周每天两次，且包含闻放松香料提供的嗅觉刺激配合听放松音乐提供的听觉刺激。
7.根据权利要求9的方法，其特征在于，所述感觉方案更还包括练习放松呼吸技巧的步骤。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述肾上腺皮质激素是皮质醇。
9.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述下调HPA轴的活性是通过减少以下至少一种获得的a、所述女性中肾上腺皮质激素的平均日总量；b、所述女性中肾上腺皮质激素的平均日总量减去肾上腺皮质激素早晨峰的综合量；c、所述女性中醒后4小时到8小时肾上腺皮质激素的水平；d、所述女性睡眠期间的肾上腺皮质激素水平；和e、所述女性在所述睡眠阈启动的情况下肾上腺皮质激素的水平。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于，所述肾上腺皮质激素是皮质醇。
全文摘要
本发明涉及一种减轻处于围绝经期或绝经期女性与绝经期相关的一种和多种症状的方法，所述方法包括以下调所述女性的HPA轴活性的有效量施用感觉方案的步骤；所述HPA轴包括a)所述女性中作为时间的函数存在的肾上腺皮质激素水平；b)肾上腺皮质激素的日总量；c)肾上腺皮质激素早晨峰的综合量；和d)睡眠阈的启动，其中所述的感觉方案选自听觉刺激、视觉刺激、触觉刺激、味觉刺激、嗅觉刺激和它们的联合。
文档编号A61Q13/00GK1539520SQ20041003302
公开日2004年10月27日 申请日期2004年3月3日 优先权日2003年3月3日
发明者B·维甘德, K·迪恩, B 维甘德 申请人:强生消费者公司