专利名称：：用于治疗头发生长病症比如女性型脱发的方法及可用于此的组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及治疗病症比如脱发、尤其是型脱发(patternhairloss)(脱发症)的方法。本发明还涉及增加毛嚢中NAD的含量，由此增加这些组织中可用的能量，这进而导致头发生长、丰度、密度以及整体质量的增加。甚至更具体地，本发明涉及治疗女性中的这些病症。
背景技术：
：女性型脱发(脱发症)影响约2千万的女性。脱发开始于青春期并终生发展。不幸地是，该病症的早期检测很困难，因为早期诊断和治疗对获得最佳治疗很重要。虽然脱发的模式变化相当大，但通常出现在整个头皮顶部头发数的减少。女性型脱发的良好指示l义分线(partline)变宽和马尾辫变稀。通常，每日脱发数不超过100-125根头发；然而，iiyV毛发生长终期的毛嚢不会再ii^毛发生长初期，这导致活性毛嚢緩慢的净损失。对于此病症的治疗选择是有限的，所述治疗选择包括头发移植、激素补充和米诺地尔，后者是一种影响钙内环境稳定的药物。参见Li等人的JInvestDermatoll爆):1594-1600(2001)。局部应用2%的米诺地尔是唯一批准用于此病症的药物疗法。可获得的用于女性脱发有限的治疗选择导致寻求可提供有益于此病症的其它药剂。用于促进头发生长的潜在候选物是烟酸(尼克酸)。研究已确认了表明烟酸可有益于这些病症的几种可能的机理。烟酸的主要生物活性形式尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)在细胞能量代谢中起重要作用，并且毛嚢具有高能量需求(Jacobson等人,JPhotochemPhotobiolB63(l-3):141-7(2001))。NAD也是参与保持基因组完整性(Jacobson等人，TrendsBiochemSci,24(11):415-417(1999))和钓内环境稳定(Lee,Curr.Mol.Med.,4f3):227-237(2004))的酶的底物。另夕卜，皮肤已经显示出包含刺激瘦蛋白释放的烟酸受体(Kim等人,J.Invest.Dermatol.,119:347(2002))并且瘦蛋白途径中的下游调节因子(downstreamregulators)参与皮肤内环境稳定(Komuves等人，JInvestDermatol,115(3):361-367(2000))和毛嚢循环(Sano等人，EMBOJ"18(17):4657-4668(1999))。虽然烟酸或其另外的维生素形式尼克酰胺具有转变成NAD的潜力，但烟酸受体仅对烟酸有反应(Tunaru等人，Nat.Med.,9(3):352-355(2003))。虽然烟酸具有提供对皮肤和头皮的益处的潜能，但烟酸本身以适当量递送是不可行的，因为它引起应用部位强烈的血管扩张，并且其物理特性不允许它在皮肤中长时间停留。这导致了开发烟酸肉豆蔻酯，其为一种实现向皮肤细胞递送而没有血管扩张并且停留时间允许转化成NAD(Jacobson等人，J.Invest.Dermatol"114:849(2000)和美国专利No.6,337,065，将这两者均通过参考引入本文)和刺激烟酸受体(Tunaru等人，见前面)停留时间的烟酸衍生物。烟酸肉豆蔻酯已经显示出促ii^皮分化，导致皮肤屏障完整性的大大增强(Jacobson等人，在Alberts等人编著的FundamentalsofCancerPrevention(Springer,2005,第139-160页)。另一种烟酸衍生物烟酸辛基酯刺激血流和向组织递送氧气。参见例如美国专利No.6,924,299，将其整体通过参考引入本文。然而，所述'299专利未提及关于本文中所描述的化合物在头发生长、或治疗头发生长的病症、或任意相关病症中的用途。因此，本发明的一个特征涉及经由施用一种或多种烟酸烷基酯来治疗头发生长病症比如女性型脱发、秃发或脱发症的方法。在某些情况下，施用这些化合物中的一种将^L够的，而在其它情况下，施用在组合物或制剂中的两种或多种的混合物将是期望的。当这些烟酸烷基酯中的两种或多种以组合物形式使用时，这样的组合物也是本发明的一个特征。本发明的其它特征及其实施将通过随后的讨论变得清楚。
发明内容本发明涉及可用于刺激毛嚢的组合物，所述组合物具有治疗头发生长病症比如脱发(尤其是在女性中的脱发)的益处。治疗相关群体的方法也是本发明的一个特征。所述组合物在其最广泛的方面包括至少两种烟酸烷基酯。这些中的第一种是递送烟酸至细胞，特别是毛嚢细胞而没有血管扩张的烟^基酯，其中所述烟酸烷基酯具有转变成烟酸而没有血管扩张副作用的足够停留时间。第二烟酸烷基酯为刺激血流并由此刺激将氧递送至细胞的烟酸烷基酯。第一烟酸烷基酯优选地为其中烷基部分包含至少11个碳残基并可多达22个碳残基的烟酸烷基酯，即Cll、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21和C22烷基酯。第二种烟酸烷基酯是其中烷基比第一种化合物中的烷基短的烟酸烷基酯，并优选为C6、C7、C8、C9或C10烷基酯。更优选地，所述组合物包含其中烷基部分含有11至16个碳原子的第一烟酸烷基酯，和其中烷基部分含有8至10个碳原子的第二烟i^基酯。最优选地，所述组合物包括C14烟酸烷基酯和C8烟酸烷基酯。任选地，可以将比如在美国专利No.6,337,065、美国专利No.6,464,942和/或美国专利No.6,924,299中列出的那些组分包括在所述组合物中，将所有这些专利通过参考引入本文。如上所述的第一和第二烟酸烷基酯的任一种均可以单独使用，或者将它们组合成如上所述的组合物。当单独使用时，可以使用任意具有烷基部分为约8个碳至约16个碳的烟酸烷基酯，特别优选使用C8和/或C14烟酸烷基酯。当按组合例如两种或多种烟酸烷基酯的组合物使用时，优选的制剂为如上所述的制剂。图1A和1B为显示本发明的制剂对毛发生长作用"之前和之后"的照片。图2以图表的形式显示了表2的数据。具体实施方式实施例1六十名年龄为20-80岁的患有LudwigI-III型女性型脱发(Ludwig等人,Br.J.De函tol.,97(3):247-254(1977))的完成了知情同意手续的女性受试者参与了6个月的初步研究，该研究使用双盲、安慰剂对照的设计。将受试者随机分配到安慰剂组(20名，仅给予赋形剂)或活性剂组(40名，给予包含0.5%烟酸辛基酯和5.0%的烟酸肉豆蔻酯的赋形剂)。将配好的产品包装在相同的容器中。三硅氧烷(Trisiloxane)和二甲基聚珪氧烷(dimethicone)是该制剂的主要组分。因为活性剂为维生素衍生的物质，所以安慰剂和研究的活性制剂在目前FDA指导原则下被归类为化妆品。在基线时，向受试者分配一个月的指定研究产品的供给量。由研究护士在研究中心施用第一次剂量。指导受试者在晚上以下述方式将6种计量剂量的制剂施用到头皮上分别在右前头皮、左前头皮、头部的右中顶部、头部的左中顶部、右后头皮和左后头皮中每处一滴滴。如果清洗了头发，则在清洗头发后施用所述研究药物。对所有的受试者提供相同的洗发剂。自主选择洗发的频率。要求受试者在整个研究过程中保持进入时他们头发的发型、颜色和巻曲。受试者按每月间隔返回以评价头发丰度的增加、头皮刺激或其它不良事件及配发产品。要求他们在研究访视的早晨洗发并避免应用定型产品。还要求受试者估计他们头发的外观。使用标准的照相来评价头发的丰度，因为在6个月研究期间头发丰度的增加通常不是研究者或受试者所能察觉的。在基线、3个月和6个月，照片显示出，对头顶(其中头发像车轮的辐条状梳离头顶)和中心发分线(其中头发光滑地梳至头的两侧)照相。采集这些图像一式两份，一份提供给受试者用于个人比较，而另一份保留在研究中心。在基线、2、4和6个月按以下进行标准的35mm照相头发梳离顶部的头顶视像，头发在中间分开的上方视像，具有发带外露前部发缘线(hairline)的前方视像。以特别设计用于脱发照相的3点装置采集受试者头部的图像。在6个月照相的^上完成评价，因为这代表检测头发丰度变化的最小时间。在参与该研究的所有受试者中，40名活性剂组受试者中的32名和20名安慰剂组受试者中的12名完成了该研究。对于头发丰^L/生长研究而言退出率通常相对高，但是有意思地是注意到在安慰剂组中退出该研究的受试者是成比例地两倍。局部制剂的整体耐受性非常好。没有严重的不良事件报道，轻微的不良事件包括有9例头皮刺痛的报告，2例头皮烧伤的报告，12例头皮搔痒的报告、4例头皮发红的报告和7例眼刺激的报告。这些事件在安慰剂组和活性剂组均出现，ii^明挥发性赋形剂而不是活性成分是刺激的来源。该研究取得了研究者的评价、受试者的评价和照相评价。统计学的Polaroid照片和受试者评价表明阳性趋势，但是没有达到p值为0.05的显著性，对于6个月的研究而言，这不是预想不到的。关键性的评价是基于标准化的35mm照相，其由用于评价头发丰度改善的盲蔽的研究者来评价。按如下方式给每组图像评级头发丰度降低为负1，无变化为0，或头发丰度增加为正l。这些数据归纳于表l中。当通过用于非^t数据的单侧MannWhi加ey检验来分析时，比较安慰剂组和活性剂组的数据证实了活性剂组的益处增加，具有0.04的p值。在该研究中观察到的安慰剂效应对于头发丰度研究而言并非罕见。烟酸衍生物对稀薄头发的效果的实例显示在图1中，这在基线和应用6个月时通过35mm照相来记录。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>*参与研究的受试者数1完成该研究的受试者数#单侧MannWhitney检验显示与安慰剂相比有活性，活性剂包含0.5%的烟酸辛酯和5.0%的烟酸肉豆蔻酯实施例2该实施例描述了施用本发明的烟酸烷基酯如何通过增加其中的NAD含量而改善毛嚢的能量状态。釆集用实施例1的制剂治疗的受试者的头发样品，并4吏用本领域^^人的方法检验NAD含量和DNA含量。结果列在以下表2和图2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>这些结果清楚地表明本发明的烟酸烷基酯增加毛嚢中NAD的量。换句话说，毛嚢的能量含量增加，并且从中可以看出这种增加是相当显著的。上述公开的内容列出了本发明的各种特征，其涉及用于治疗头发生长病症比如型脱发的组合物及这些组合物的用途。所述组合物包含第一烟酸烷基酯，其中所述酯的烷基链可以为支链或直链，包含10至22个CH2基。特别优选的是其中烷基包含14个CH2基的烟B基酯，即烟酸肉豆蔻酯。第二烟,基酯是其中烷基(其也可以是支链的或直链的)包含1至10个CH2基，优选6至10个CH2基的烟皿基酯。特别优选的是直链烟,基酯烟酸辛基酯。将所述两种烟,基酯、并任选地与载体混合成制剂，所述载体可以是水、皂、去污剂或可用于应用到头皮的任意其它标准载体。本发明的制剂可以是适于将物质施用至头皮的任何形式。这样的形式的示例性但决非限制性的实例为局部溶液香波(shampoo)、冲洗剂、气雾剂、乳剂、骨剂、喷雾剂、洗剂、皿等。通过将所述组合物施用至头皮，比如通过洗涤、按摩等等来使用它们。优选的是至少一天一次施用所述制剂，优选对于每种组分以每天约0.01%至约10%w/v的剂量，更优选对于每种组分以每天约0.1%至约5%w/v的剂量施用。也可使用不同的给药方案。本发明进一步的特征是通it^用足以緩解、减少或治疗脱发的量的烟酸烷基酯治疗脱发病症的方法，所述烟B基酯具有约6至约22个、优选约8至约16个碳原子的直链烷基。如上述所示，这些烟g基酯引起毛嚢内NAD+含量的增加，这一点由NAD+/DNA比例的增加而显现。因此，这进而导致毛嚢内能量含量的增加，其可能A^发緩解的原因。可以这样使用一种或多种烟酸烷基酯，特别优选具有C8和C14烷基链的酯。本发明的一部分也是通过4吏用本发明的组合物增加现存头发的密度或丰度的方法。已经观察到，如这些数据所显示的，使用这些制剂除了緩解脱发之外，还导致头发丰度和/或密度的增加。本发明的其它方面对本领域技术人员而言将是清楚的，在此不必重申。已经使用的术语和表述是作为说明性而非限制性术语使用，并不意味着在使用这样的术语和表述中排除了显示的和描述的特征的任何等同物或其部分，应i^识到在本发明的范围内多种改变均有可能。权利要求1.一种用于治疗脱发病症的组合物，所述组合物包含(i)第一烟酸烷基酯，其烷基部分包含11至22个直链或支链的CH2基，和(ii)第二烟酸烷基酯，其烷基部分包含1至10个直链或支链的CH2基。2.权利要求l的组合物，还包含药学可接受的载体。3.权利要求l的组合物，其为局部用溶液香波、冲洗剂、气雾剂、乳剂、洗剂、骨剂或凝胶的形式。4.权利要求l的组合物，其中所述第二烟,基酯包含6至10个CH2基的烷基部分。5.权利要求l的组合物，其中所述第二烟^基酯为烟酸辛基酯。6.权利要求l的组合物，其中所述第一烟酸烷基酯为烟酸肉豆蔻酯。7.权利要求l的组合物，其中所述第一烟酸烷基酯为烟酸肉豆蔻酯，第二烟酸烷基酯为烟酸辛基酯。8.用于治疗脱发病症的方法，所述方法包括给需要该治疗的对象施用一定量的具有约6至约22个碳原子的直链烷基的烟酸烷基酯，其量足以緩解或终止所述对象的脱发。9.权利要求8的方法，其中所述烟酸烷基酯为烟酸辛基酯。10.权利要求8的方法，其中所述烟酸烷基酯为烟酸肉豆蔻酯。11.权利要求8的方法，所述方法包括给所^j"象施用足以提高其毛嚢中嚢泡内NAD+水平的量的所述烟^基酯。12.权利要求8的方法，包括施用(i)第一烟酸烷基酯，其烷基部分包含11至22个直链或支链的CH2基，和(ii)第二烟舰基酯，其烷基部分包含1至10个直链或支链的CH2基。13.权利要求12的方法，其中(i)为烟酸肉豆蔻酯，和(ii)为烟酸辛基酯。14.权利要求8的方法，其中所述对象为女性。15.权利要求8的方法，其中所M象患有脱发。16.用于增加现有毛发密度或丰度的方法，所述方法包括向有此需要的对象的头皮应用一定量的权利要求1所述制剂，以足以增加现存头发的密度或丰度的量应用至有此需要的对象的头皮头发上。17.用于增加毛嚢中烟酸含量的方法，所述方法包括给有此需要的对象施用一定量的权利要求l中的烟酸烷基酯，其量足以增加所述毛嚢的烟酸含量。全文摘要本发明涉及用于治疗头发病症、改善头发健康、增加头发生长和增加毛囊烟酸含量的制剂。可以单独或组合使用具有1至22个亚甲基单元，优选6至16个亚甲基单元，最优选8至14个亚甲基单元的直链烷基的烟酸烷基酯类用于治疗这些病症。文档编号A61Q5/00GK101355986SQ200680022291公开日2009年1月28日申请日期2006年6月26日优先权日2005年6月24日发明者伊莱恩·L·雅各布森,休达·基姆,唐娜·L·科伊尔,威廉·拉塞尔·科伊尔,迈伦·K·雅各布森申请人:代表亚利桑那大学的亚利桑那校董会;肯塔基大学研究基金会