专利名称：组织填充材料、其制法及含其的复合物的制作方法
技术领域：
本发明关于一种组织填充材料，尤指一种由陶瓷材料所组成的组织填充材料。
背景技术：
当人体骨骼因外力或老化而有所损伤时，除了外科手术的治疗之外，通常也需要植入骨填充材料以协助维持骨骼的正常作动，并促进组织复原。这些填充材料可分为金属材料、高分子材料、陶瓷材料、复合材料和天然材料等。金属材料及高分子材料是最早广泛运用于临床上的填充材料，而在20世纪后期，生物兼容性优异的生医陶瓷逐渐被开发，并因为其能与人体组织形成稳定化学键结而越来越受到重视。动物骨骼主要由体I丐(body calcium)及体磷(body phosphate)所构成。据此,领域中习用于作为组织填充材料的陶瓷材料的成分以磷酸钙盐为主，并具有多孔洞的结构；其中，氢氧基磷灰石的组成成分和结构皆与骨骼的无机质相似，并且易于与生物组织形成化学键结，因此是最常见的陶瓷材料成分。其它常见用于组成该陶瓷材料的成分尚有磷酸三钙、焦磷酸钙、磷酸四钙、氟磷灰石等。研究指出，这些陶瓷材料不仅具高生物兼容性，更有助于受损骨组织的再生。除了骨组织的填充及修补之外，前述陶瓷材料也利被用于作为整型外科手术的填充物，其可刺激人体体内的胶原蛋白新生，领域中惯称为微晶瓷(Radiance)。由这些资讯可知，由磷酸钙盐所组成的填充材料的运用广泛，具有很高的价值。然而，产业间于前述陶瓷材料的制法尚难谓完美，为因应越来越多的市场需求及不同领域的运用，开发一种简单且实用的陶瓷型组织填充材料的制备方法，确有其必要。
发明内容
本发明的一目的为提供一种组织填充材料的制备方法，其步骤简单，有利于产业间的利用。本发明的又一目的为提供一种组织填充材料及含其的复合物，其有利于填补组织中细小的缺陷处，且与生物组织之间有更好的交互作用，而因此有助于引导组织新生。为达到上述目的，本发明提供一种组织填充材料的制备方法，其包含以下步骤:提供一含钙离子溶液及一磷酸盐溶液；将前述含钙离子溶液及前述磷酸盐溶液混合为一混合液；加热并搅拌前述混合液；过滤前述混合液以取得一沉淀物；干燥前述沉淀物；使干燥之前述沉淀物进行锻烧后；及研磨经锻烧之前述沉淀物，以取得前述组织填充材料。较佳地，前述混合液中，磷酸根离子与钙离子的摩尔浓度比值为0.5 1.2。较佳地，前述含钙离子溶液为硝酸钙溶液、氢氧化钙、碳酸钙、硫酸钙、硅酸钙或其组合。较佳地，其前述磷酸盐溶液为磷酸氢二氨溶液、磷酸二氢钾、磷酸二氢氨、磷酸钠或其组合。较佳地，前述锻烧为两段式锻烧。较佳地，前述两段式锻烧的第一阶段的温度为550^790°C，第二阶段的温度为 121(Tl500°C。较佳地，前述含钙离子溶液的pH值为扩12。较佳地，前述磷酸盐溶液的pH值为扩12。较佳地，将前述含钙离子溶液及前述磷酸盐溶液混合的方法为将前述含钙离子溶液滴定入前述磷酸盐溶液。较佳地，前述滴定的流速为15 18毫升/分钟。较佳地，前述加热并搅拌前述混合液的温度为8(Tl00°C。较佳地，于过滤前述混合液之前，先使前述混合液静置。较佳地，前述静置的时间为20 36小时。较佳地，前述过滤前述混合液的方法为离心法。较佳地，前述干燥前述沉淀物的方法为喷雾干燥、真空干燥、冷冻干燥、过热蒸气干燥或其组合。较佳地，其进一步包含一步骤，以将前述研磨经锻烧之前述沉淀物所得的粉末过筛。本发明又提供一种组织填充材料，其包含:60 70被％的氢氧基磷灰石:及40 30wt%的磷酸三钙。本发明再提供一种组织填充复合物，其包含:4(T60 wt%的前述组织填充材料；及6(T40 wt%的医药可接受的 赋形剂。较佳地，前述组织填充材料的粒径不大于15微米。较佳地，前述组织填充材料的粒径为5 15微米。较佳地，前述组织填充材料为无孔洞组织填充材料。较佳地，前述组织填充材料为由前述方法所制得。较佳地，前述赋形剂包含淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、甘油、羧甲基纤维素钠、水或其组合。较佳地，前述赋形剂包含:1广17 wt%的甘油；0.9^1.3wt%的羧甲基纤维素钠；R 81.7 88.1 wt% 的水。综上所述，本发明的方法采化学法，并配合两段式锻烧，具有简单及实用的优点。此外，本发明的组织填充材料具有合适的成分比例，并有利于与组织的交互作用的粒径，因此有助于刺激组织新生。
图1为本发明实施例一的组织填充材料的电子显微镜影像，(A) 1000倍，(B)4000倍。图2为本发明实施例一的组织填充材料的X光绕射分析图。
具体实施例方式本发明并关于一种组织填充材料及含其的组织填充复合物。前述组织填充材料复合物包含适当比例的氢氧基磷灰石及磷酸三钙。氢氧基磷灰石已知适用于作为填充材料，而磷酸三钙是另一种受到重视的物质。由于磷酸三钙在生物组织内较不稳定，因此一旦与生物组织接触之后，便会缓慢地分解而使钙离子和磷离子释放至组织中，有助于引导组织新生。据此，本发明的组织填充材料的制备方法，组合化学法及两段式锻烧制备出兼具氢氧基磷灰石与三钙磷酸盐优点的陶瓷材料，其步骤包含。首先提供一含钙离子溶液及一磷酸盐溶液。前述含钙离子溶液及前述磷酸盐溶液为用以进行化学反应以生成磷酸钙盐。前述含钙离子溶液包含，但不限于硝酸钙溶液、氢氧化钙、碳酸钙、硫酸钙、硅酸钙或其组合。前述磷酸盐溶液包含，但不限于磷酸氢二氨溶液、磷酸二氢钾、磷酸二氢氨、磷酸钠或其组合。较佳地，将前述含钙离子溶液及/或前述磷酸盐溶液的pH值调整为9 12。所属领域具有通常知识者当可在不影响后续化学反应进行的情况下，选择调整PH值的方式，例如，于前述含钙离子溶液及/或前述磷酸盐溶液中添加氨水，直至所欲的PH值。接着，将前述含钙离子溶液及前述磷酸盐溶液混合为一混合液。更明确地，利用滴定管将前述含韩离子溶液加入前述磷酸盐溶液。较佳地，滴定的速度为每分钟15 18毫升。同时，于滴定的过程需充分搅拌以使前述含钙离子溶液及前述磷酸盐溶液充分的混合。更明确地，使前述混合液于转速90(Tl200 RPM下摇晃，以达到确实反应的目的。较佳地，于混合之后，在前述混合液中，磷酸根离子与钙离子溶液的摩尔浓度比值为0.5^1.2。当前述含钙离子溶液及前述磷酸盐溶液于前述混合液中充分混合及反应后，会生成白色糊状沉淀物。接着，持续于80 100°C下搅拌前述混合液I 2个小时。然后，使前述混合液静置20 36小时；较佳地，静置I天以上。其后，过滤前述混合物以取得前述沉淀物。较佳地，可采用离心法，在转速20(T500 RPM的条件下，将前述沉淀物与未反应的离子分离。其它所属领域中习知的过滤方法，若能达到一样的效果，亦可选用于本发明的方法中。接着，使前述沉淀物干燥。干燥前述沉淀物的方法包括，但不限于:喷雾干燥、真空干燥、冷冻干燥、过热蒸气干燥或其组合。然后，使经干燥之前述沉淀物进行锻烧。更明确地，前述锻烧为两段式锻烧，其第一阶段的温度为55(T790°C，第二阶段的温度为121(T150(TC。较佳地，前述锻烧的升温速度为每分钟5 15°C。较佳地，前述第一阶段及/或前述第二阶段的时间为2 4小时。于两段式锻烧完成之后，使经锻烧的前述沉淀物自然冷却至室温。最后，研磨前述沉淀物，并使其过筛，以取得具本发明所欲的粒径的组织填充材料。前述研磨的方式无须限制，可采用所属领域中习用的研磨机具来执行。前述过筛的方式无须限制，可采用所属领域中习用的摇筛机来执行。较佳地，前述摇筛机所使用的筛网的孔洞为25 40微米。本发明的组织填充材料的粒径为不大于15微米；较佳地，为5 15微米。据此，本发明的组织填充材料具有较小的粒径，因此特别适合填补于组织中微小的缺陷。更甚之，粒径较小的组织填充材料，将有助于与生物组织的交互作用，进一步刺激组织新生。为了临床上的使用，使制得的前述组织填充材料与医药可接受的赋形剂混合为一组织填充复合物；更明确地，前述组织填充材料占整体复合物的4(T60 wt%，而前述赋形剂占整体复合物的6(T40 wt%。前述 赋形剂包括，但不限于淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、甘油、羧甲基纤维素钠、水或其组合。较佳地，前述赋形剂包含甘油、羧甲基纤维素钠及水；更明确地，包含11 17 wt%的甘油、0.9 1.3 wt%的羧甲基纤维素钠及81.7 88.1 wt%的水。
以下实施例仅以文字并搭配图式说明实际进行的制程及实验，以使所属领域中具有通常知识者更明确地了解本发明的特点与精神。惟需注意的是，以下实施例仅用于示范性地说明本发明，而不应用以限制本发明的权利范围。实施例一:制备本发明的组织填充材料及含其的复合物。于本实施例中，使用硝酸钙溶液及磷酸氢二氨溶液做为原料，并且，以氨水将前述硝酸钙溶液及前述磷酸氢二氨溶液的PH值调整为11。采用滴定的方式，以17 ml/min的流速，将前述硝酸钙溶液加入前述磷酸氢二氨溶液中形成一混合液，并持续激烈地搅拌(1000RPM)。混合后，在前述混合液中，磷酸根离子与钙离子的摩尔浓度比为0.8:1。接着将逐渐析出沉淀物的前述混合液的温度提高至100°C。维持此温度并持续搅拌至少I个小时。之后，静置前述混合液至少I天。然后，以转速200 RPM离心前述混合液，以使其中的沉淀物及未反应的离子分离。接着，再以喷雾干燥方式，使前述沉淀物于25°C下干燥。其后，再使经干燥之前述沉淀物进行两段式锻烧，其第一阶段的温度为750°C，第二阶段的温度为1250°C。前述第一阶段的锻烧和前述第二阶段的锻烧皆持续2小时。接着，以研磨机研磨经锻烧的前述沉淀物后，以摇筛机(筛网孔洞为40微米)过筛，取得本实施例的组织填充材料。最后，进一步使前述组织填充材料与赋形剂(15#%的甘油、1.lwt%的羧甲基纤维素钠及83.9wt%的水)充分混合，即可获得本实施例的组织填充复合物。实施例二:实施例一的组织填充材料的性质分析。于本实施例中检测实施例一中依本发明的方法所制得的组织填充材料的性质。首先请 参图1，其显示实施例一的组织填充材料的SEM影像，其中(A)图为1000倍放大的影像，而(B)图为4000倍放大的影像。由SEM影像可知，本发明的组织填充材料为无孔洞陶瓷材料。此外，简单地藉由比例尺可判断本发明的组织填充材料的粒径为在5 15微米，属微米等级的陶瓷材料。再请参图2，其显示实施例一的组织填充材料的X光绕射分析图(XRD)。由X光绕射分析仪(X-ray Diffractometer)分析的结果可知，实施例一的组织填充材料的成分主要以氢氧基磷灰石为主，并含有微量的磷酸三钙。进一步以X光绕射分析后得知实施例一的组织填充材料含有70 wt%的氢氧基磷灰石及30 wt%的磷酸三钙。
权利要求
1.一种组织填充材料的制备方法，其特征在于，其包含以下步骤: 提供一含钙离子溶液及一磷酸盐溶液； 将前述含钙离子溶液及前述磷酸盐溶液混合为一混合液； 加热并搅拌前述混合液； 过滤前述混合液以取得一沉淀物； 干燥前述沉淀物； 使干燥的前述沉淀物进行锻烧后；及 研磨经锻烧的前述沉淀物，以取得前述组织填充材料。
2.如权利要求1所述的方法，其中前述混合液中，磷酸根离子与钙离子的摩尔浓度比值为 0.5^1.2。
3.如权利要求1所述的方法，其中前述含钙离子溶液为硝酸钙溶液、氢氧化钙、碳酸钙、硫酸钙、硅酸钙或其组合。
4.如权利要求1所述的方法，其中前述磷酸盐溶液为磷酸氢二氨溶液、磷酸二氢钾、磷酸二氢氨、磷酸钠或其组合。
5.如权利要求1所述的方法，其中前述锻烧为两段式锻烧。
6.如权利要求5所述的方法，其中前述两段式锻烧的第一阶段的温度为55(T790°C，第二阶段的温度为121(Tl500°C。`
7.如权利要求1所述的方法，其中前述含钙离子溶液及磷酸盐溶液的PH值为扩12。
8.如权利要求1所述的方法，其中将前述含钙离子溶液及前述磷酸盐溶液混合的方法为将前述含钙离子溶液滴定入前述磷酸盐溶液。
9.如权利要求8所述的方法，其中前述滴定的流速为15 18毫升/分钟。
10.如权利要求1所述的方法，其中前述加热并搅拌前述混合液的温度为SCTlOCTC。
11.如权利要求1所述的方法，其中于过滤前述混合液之前，先使前述混合液静置20 36小时。
12.如权利要求1所述的方法，其中前述干燥前述沉淀物的方法为喷雾干燥、真空干燥、冷冻干燥、过热蒸气干燥或其组合。
13.如权利要求1所述的方法，其进一步包含一步骤，以将前述研磨经锻烧之前述沉淀物所得的粉末过筛。
14.一种组织填充材料，其包含: 60 70wt%的氣氧基憐灰石；及 30 40wt%的磷酸三钙。
15.如权利要求14所述的组织填充材料，其粒径为5 15微米。
16.如权利要求14所述的组织填充材料，其为无孔洞组织填充材料。
17.如权利要求14所述的组织填充材料，其由权利要求1所述的方法所制得。
18.—种组织填充复合物，其包含: 4(T60 wt%的如权利要求14所述的组织填充材料；及 6(T40 wt%的医药可接受的赋形剂。
19.如权利要求18所述的复合物，其中前述赋形剂包含淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、甘油、羧甲基纤维素钠、水或其组合。
20.如权利要求19所述的复合物，其中前述赋形剂包含:.11 17 wt%的甘油；.0.9 1.3wt%的羧甲基纤维素钠；及.81.7 88.1 wt% 的水。
全文摘要
本发明关于一种组织填充材料、其制法及含其的复合物。本发明的方法包含以下步骤提供一含钙离子溶液及一磷酸盐溶液；将前述含钙离子溶液及前述磷酸盐溶液混合为一混合液；加热并搅拌前述混合液；过滤前述混合液以取得一沉淀物；干燥前述沉淀物；使干燥的前述沉淀物进行锻烧后；及研磨经锻烧的前述沉淀物，以取得前述组织填充材料。本发明的方法简单且实用，而所制得的组织填充材料为无孔洞的陶瓷材料，并具有较小的粒径，有助于与生物组织交互作用。
文档编号C04B35/622GK103110978SQ20111036278
公开日2013年5月22日 申请日期2011年11月16日 优先权日2011年11月16日
发明者黄美月 申请人:玛旺干细胞医学生物科技股份有限公司