粘稠性药物锆珠研磨方法
【专利摘要】本发明公开了一种粘稠性药物锆珠研磨方法；所述方法包括如下步骤：制备直径为1.0～2.0毫米的圆形锆珠；将所述锆珠放入装有旋转盘的不锈钢容器内，加入粘稠性药物后，启动旋转盘带动锆珠上下翻滚式研磨，研磨转速为800～2800转/分钟。所述锆珠是采用Y2O3-ZrO2粉体滚制，烧结而成的氧化钇稳定氧化锆微珠。本发明采用高硬度锆珠结合的相应技术，解决粘稠性药物的研磨分散问题，使药物达到超细稳定，并确保药物安全性。
【专利说明】粘稠性药物锆珠研磨方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物研磨分散技术，具体涉及一种粘稠性药物锆珠研磨方法。
【背景技术】
[0002]研磨介质按材料的不同可分为玻璃珠，陶瓷珠(包括硅酸锆珠、二氧化锆珠，二氧化铝珠)等。由于化学组成及制造工艺的差异决定了研磨珠的晶体结构，致密的晶体结构保证了珠子的高强度，高耐磨性和低吸油等。各种成份的百分比含量的不同决定了研磨珠的比重高比重为研磨高效率提供了保证；研磨珠的化学组成在研磨过程中的自然磨损对浆料的性能会有一定的影响，所以除了考虑低磨损率外，化学元素也是要考虑的因素。目如研磨磁带粉或其他电子元件衆料，金属Fe、Cu等元素应避免,含有Fe2O3或CuSO4等成份的研磨珠就不在选择之列，故选择锆珠往往是此行业的普遍选择；如研磨农药、医药和生化方面，重金属为顾忌元素，而PbO为最常见的成分。珠子的化学组成所决定的一些物理性能(硬度、密度、耐磨性)和本身的磨耗对浆料的污染情况是选择研磨介质要考虑的因素。
[0003]目前常用药物研磨方法有高压冲击、均质切割等；但应用于粘稠性药物时，研磨细度都不理想，而且还影响药物的稳定性。而采用研磨珠研磨时，当药物浆料过稠，容易造成研磨珠的堆积和直接接触研磨机的磨损件而加快珠子的磨损和破碎，进而影响研磨质量和药物的稳定性。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于克服上述现有技术存在的不足，提供一种粘稠性药物锆珠研磨方法。本发明采用高硬度锆珠结合的相应技术，解决粘稠性药物的研磨分散问题，使药物达到超细稳定，并确保药物安全性。
[0005]本发明的目的是通过以下技术方案来实现的:
[0006]本发明涉及一种粘稠性药物锆珠研磨方法，所述方法包括如下步骤:
[0007]A、制备直径为1.0?2.0毫米的圆形锆珠；
[0008]B、将所述锆珠放入装有旋转盘的不锈钢容器内，加入粘稠性药物后，启动旋转盘带动锆珠上下翻滚式研磨，研磨转速为800?2800转/分钟。
[0009]优选的，所述研磨时间根据粘稠性药物的粘度进行调节。
[0010]优选的，所述锆珠为氧化钇稳定氧化锆微球。
[0011]优选的，所述锆珠的制备包括如下步骤:
[0012]a、采用Y2O3-ZrO2粉体滚制法制备氧化钇稳定氧化锆微球坯体；
[0013]b、对所述微球坯体进行阶梯式烧结，保温I?3h后随炉冷却，得所述锆珠；所述阶梯式烧结工艺制度为:室温至1000°c，升温速率为100°C /h ;1000°C至1500°C，升温速率为50 0C /h。
[0014]优选的，所述粉体滚制法中使用的喷雾水含有0.3wt% PVA粘结剂。
[0015]优选的，所述Y2O3-ZrO2粉体的制备包括如下步骤:
[0016]a、按Y2O3含量为3mol%的比例，配置ZrO(NO3)2.2H20和Y(NO3)3.6H20混合溶液为母液；所述混合母液中ZrO(NO3)2的浓度为0.25?1.5mol/L ；
[0017]b、在80°C下，加入壳聚糖和果胶，调节pH值为I?3，陈化聚合形成凝胶，干燥，得前驱体；
[0018]C、对前驱体进行热处理，得所述Y2O3-ZrO2粉体。
[0019]优选的，所述热处理温度为600?800°C，热处理时间为I?3h。
[0020]与现有技术相比，本发明具有如下有益效果:
[0021]1、本发明的锆珠硬度超强，与药物接触时无磨耗现象，能确保药物安全性。
[0022]2、本发明的锆珠在高速旋转中能将药物研磨成超微细度，使粘稠性药物的稳定性提闻，并有利于人体吸收。
[0023]3、氧化钇稳定氧化锆微珠比重是普通氧化锆珠的1.6倍，同等条件下具有更高的研磨效率。
[0024]4、氧化钇稳定氧化锆微珠韧性好，磨耗只有硅酸锆珠的1/2。
[0025]5、采用粉体滚制法直接制备氧化钇稳定氧化锆微球，设备投资小，生产成本低。
【专利附图】
【附图说明】
[0026]通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显:
[0027]图1为氧化钇稳定氧化锆前驱体的红外图谱；其中，I为前驱体的红外图谱，2为果胶的红外图谱，3为壳聚糖的红外图谱；
[0028]图2为不同浓度条件下制备的氧化钇稳定氧化锆粉体的XRD图；
[0029]图3为硝苯地平原料药、两种研磨混合物的XRD比较示意图；其中，4为95锆珠研磨后的混合物，5为氧化钇稳定氧化锆珠研磨后的混合物，6为硝苯地平原料药。
【具体实施方式】
[0030]下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
[0031]实施例1
[0032]本实施例涉及粘稠性药物锆珠研磨方法中使用的锆珠(直径为1.0?2.0毫米的氧化钇稳定氧化锆微球)的制备；所述方法具体包括如下步骤:
[0033]a、按Y2O3含量为3mol %的比例，配置ZrO (NO3) 2.2H20和Y (NO3) 3.6H20混合溶液为母液；取混合母液中ZrO(NO3)2的浓度分别为0.25mol/L,0.75mol/L, 1.5mol/L ；
[0034]b、在80°C下，加入壳聚糖和果胶，调节pH值为1，陈化聚合形成凝胶，干燥，得前驱体；
[0035]ZrO(NO3)2的浓度为0.75mol/L时对应的前驱体的红外光谱如图1所示，在波数3410/cm附件是凝胶体中O-H的伸缩振动峰，在1630/cm处的-COOH的伸缩振动峰与壳聚糖和果胶相比有所增强，并且在1422CHT1处的伸缩振动峰与壳聚糖和果胶相比发生了频移，说明Zr、Y离子与壳聚糖和果胶形成了稳定的聚合物。
[0036]C、对前驱体进行热处理，得3mol % Y2O3-ZrO2粉体；热处理温度为600?800°C，热处理时间为I?3h。
[0037]图2为不同浓度条件下制备的氧化钇稳定氧化锆粉体的XRD图，由图2可知，在
0.25?1.5mol/L浓度条件下得到的样品在XRD表征中都得到了明显的立方相特征图谱，说明该方法可以获得稳定的氧化钇稳定氧化锆的立方相。
[0038]进一步研究锆盐浓度为2.0mol/L,3.0moI/L时制得的Y2O3-ZrO2粉体，发现在
2.0mol/L、3.0mol/L仍旧能得到稳定的立方相，但透射电镜发现，溶液浓度越大，产生的团聚越多。这是由于锆盐浓度大于1.5mol/L，造成水解得到的产物浓度增大，引起了粒子的聚集或沉淀。团聚多，将不利于后续的粉体滚制工艺；锆盐浓度2m0l/L、3m0l/L制得的Y2O3-ZrO2粉体在后面粉体滚制操作未能成功。
[0039]d、将3mol % Y2O3-ZrO2粉体滚制法制备氧化钇稳定氧化锆微球坯体；
[0040]粉体滚制法的原理同氧化铝陶瓷滚制，使用简单的旋转滚球机，先加入预制的球坯晶种，然后边旋转喷水雾边添加陶瓷粉体，粉体不断粘附于晶种表面逐渐长大，最终得到所需尺寸的球坯。具体工艺为:冷等静压粉体坯料一破碎一过筛预制晶种一加入滚球机滚动一喷水雾一添加粉料一喷水雾一添加粉料一滚动长大至预定尺寸一滚动表面抛光一干燥一球坯。本实施例中使用的喷雾水含有0.3wt% PVA粘结剂。目前通常认为氧化锆球难以滚制成型，其主要原因是对粉体的要求不清所致；水热共沉淀制备的氧化锆粉体，其粉体过于膨松，比表面积很大，因而不适用于粉体滚制法制备球坯；本发明能够适用于粉体滚制成型的原因可能在于制得的氧化钇稳定氧化锆粉体具有稳定的立方相，团聚少。
[0041]e、对所述微球坯体进行阶梯式烧结，保温I?3h后随炉冷却，得所述锆珠；所述阶梯式烧结工艺制度为:室温至1000°c，升温速率为100°C /h ;1000°C至1500°C，升温速率为50 0C /h。
[0042]对制得的直径3mm的氧化钇稳定氧化锆微珠进行性能测试，测得的性能如表1:
[0043]体积密度测定:将烧结后的微珠在万分之一精度天枰分别测定其干重和在水中的重量，用阿基米德法计算微珠的体积密度。
[0044]自磨损率测定:取微珠1kg，记为ml (精密度0.0lg)，装入IL球形氧化铝陶瓷罐，加入500ml去离子水，在振磨机上振磨5h，取出样品清洗干净，于80°C烘干称重，记为m2，自磨损率=1000 (ml_m2)/5ml。
[0045]压碎强度测定:在10kN万能材料试验机的上下压头处衬垫1mm厚的氧化铝陶瓷板，将待测微珠放置其间，以0.5mm/min的加载速率施加压力直至破碎，记录最大压力为压碎强度，各测三个试样，取平均值作为平均压碎强度。
[0046]表I
[0047]^^ 体积密度 ^ 自磨损率平均压碎强度
(g/cm )(g/kg.h)(kg)
销雛度~^
0.2Bmo1/L.________灿氧化钇稳定锆盐浓度β,QO?
氧化锆微珠 0.75腿1几6.04__^__325
6.031.10313
1.5mol/L
95i告珠6.PO2.15298
[0048]实施例2
[0049]本实施例涉及粘稠性药物锆珠研磨方法，具体为采用实施例1制得的直径为2mm氧化钇稳定氧化锆微珠进行研磨，具体为:将所述锆珠放入装有旋转盘的不锈钢容器内，加入粘稠性药物后，启动旋转盘带动锆珠上下翻滚式研磨，研磨转速为800?2800转/分钟；研磨时间根据粘稠性药物的粘度进行调节。
[0050]以硝苯地平为例，进行研磨实验。硝苯地平属于难溶性药物，受溶解特性限制，存在溶出度低，生物利用率低的问题。为提高生物利用度，通过采用研磨来减小粒径，增加药物的有效溶出面积，进而提高药物的溶出度。研磨效率以及研磨后药物的稳定性是衡量粘稠药物研磨方案的重要依据。本发明的氧化钇稳定氧化锆微珠较95锆珠更低的自磨损率和更好的硬度，因而研磨效率更佳。
[0051 ] 分别以直径为2mm的95锆珠，锆盐浓度为0.75mol/L制得的氧化钇稳定氧化锆微珠对硝苯地平进行研磨。具体为:取硝苯地平原料药50g，加入质量分数为20%的HPMC辅料溶液100g，混均；将锆珠或氧化钇稳定氧化锆微珠放入装有旋转盘的不锈钢容器内，力口入混均的粘稠性药物，启动旋转盘带动锆珠上下翻滚式研磨，研磨转速为2000转/分钟；研磨时间lh。
[0052]分别对硝苯地平原料药、两种研磨混合物进行XRD测定，实验条件=CuKa靶石墨单色器器衍射束单色化，高压40KV，单流40mA，扫描2 Θ角度为5?60°，扫描速度为2° ^mirT1单位。扫描结果如图3。由图可见，硝苯地平为典型的晶体化合物，在8.086°、10.392。,11.746° ,14.637° ,16.208° ,17.010° ,19.550° ,24.597° 处均存在明显的晶体衍射峰。两种研磨混合物中药物的结晶峰都存在，且与未处理的原料药一致，因此可以确定研磨过程并未造成晶型转化。在95锆珠研磨物中，药物的衍射峰被削弱；因而可认为本发明的氧化钇稳定氧化锆微珠研磨后药物的稳定性更佳。
[0053]以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
【权利要求】
1.一种粘稠性药物锆珠研磨方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤: A、制备直径为1.0?2.0毫米的圆形错珠； B、将所述锆珠放入装有旋转盘的不锈钢容器内，加入粘稠性药物后，启动旋转盘带动锆珠上下翻滚式研磨，研磨转速为800?2800转/分钟。
2.根据权利要求1所述的粘稠性药物锆珠研磨方法，其特征在于，所述研磨时间根据粘稠性药物的粘度进行调节。
3.根据权利要求1所述的粘稠性药物锆珠研磨方法，其特征在于，所述锆珠为氧化钇稳定氧化错微球。
4.根据权利要求3所述的粘稠性药物锆珠研磨方法，其特征在于，所述锆珠的制备包括如下步骤: a、采用Y2O3-ZrO2粉体滚制法制备氧化钇稳定氧化锆微球坯体； b、对所述微球坯体进行阶梯式烧结，保温I?3h后随炉冷却，得所述锆珠；所述阶梯式烧结工艺制度为:室温至1000°C，升温速率为100°C /h ;1000°C至1500°C，升温速率为50 0C /h。
5.根据权利要求4所述的粘稠性药物锆珠研磨方法，其特征在于，所述粉体滚制法中使用的喷雾水含有0.3wt% PVA粘结剂。
6.根据权利要求4所述的粘稠性药物锆珠研磨方法，其特征在于，所述Y2O3-ZrO2粉体的制备包括如下步骤: a、按Y2O3含量为3mol%的比例，配置ZrO (NO3) 2.2H20和Y (NO3) 3.6H20混合溶液为母液；所述混合母液中ZrO(NO3)2的浓度为0.25?1.5mol/L ； b、在80°C下，加入壳聚糖和果胶，调节pH值为I?3，陈化聚合形成凝胶，干燥，得前驱体； C、对前驱体进行热处理，得所述Y2O3-ZrO2粉体。
7.根据权利要求6所述的粘稠性药物锆珠研磨方法，其特征在于，所述热处理温度为600?800°C，热处理时间为I?3h。
【文档编号】C04B35/622GK104174468SQ201410428007
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2014年8月27日 优先权日:2014年8月27日
【发明者】王学亮 申请人:上海延安药业有限公司