用于对存储在低至‑200℃的温度的小瓶或安瓿加标签的装置和方法与流程

与其他申请的交叉引用

本申请要求于2014年10月30日提交的美国临时专利申请62/072,695的优先权，其通过引用整体并入本文。

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发明领域

本发明涉及一种用于标记(imprint)小瓶或安瓿的装置和方法，小瓶或安瓿保持在液氮的温度附近的温度。更具体但不限于，本发明涉及一种用于在小瓶或安瓿上打印的激光打印系统和方法，小瓶或安瓿在标准大气压下处于与液态n2以上的气相或液态n2的液相一样低的温度。

发明背景

在小瓶或安瓿含有兽药和药物(例如免疫组合物，包括疫苗)的情况下，必须在每个小瓶上清楚地标记某些信息，例如药物类型、剂量、制造商、有效期等，以保持符合各种监管机构的规定。此外，填充的小瓶或安瓿的数量以及材料来源的批次也是标记和跟踪的非常重要的数据点。现有技术的加标签技术包括打印到标签上，然后将标签放置到小瓶上。更近的努力包括直接打印在小瓶上(参见byron的us7,647,867)。在另一个例子中，us20140048066a1(holitaslimited)描述了通过在膜上激光标记或激光雕刻数据以产生数据膜并使用非迁移性粘合剂将膜贴附在雾化器安瓿上来给雾化器安瓿加标签。迄今为止，申请人知道没有使得冷冻小瓶或安瓿被加标签同时仍然保持其中所含的生物材料的完整性和功效的方法。

对于同一产品需要不同标签的多国制药公司(即由于不同的语言和不同的监管要求)，给填充的冷冻小瓶加标签的能力将是非常需要的。供应链的优势是明显的(例如更快的交货时间、更少的浪费、增加的灵活性等)。不幸的是，众所周知，将冷冻小瓶的温度提高到通常与标签施加和/或打印相关的温度是不可接受地降低小瓶内容物的生物活性。因此，如us20080178988a1(ambarsoumian)所公开的加热标签的施加将使敏感的生物材料受到不可接受的加热。此外，使用激光或其他工具直接标记小瓶或安瓿玻璃的任何努力几乎肯定会使冷冻的生物材料受到不可接受的热应激。

因此，仍然存在开发一种给含有冷冻药物(包括疫苗)的小瓶加标签同时保留所需的生物活性(包括免疫活性)的方法的长期需要。本公开提供了对这种长期需要的解决方案。

发明概述

本发明的实施方案提供了在标签或其它合适的基材上形成文字和图形的方法，标签保持在低温冷冻温度，例如至少低至液氮(即约-196℃，或标准大气压下液氮的沸点)以上的气相的温度。根据本发明的一个方面，在标签或基材上形成图形的方法包括将激光束施加到制品表面上的激光活性涂层以标记激光活性涂层中的文字或图形。

激光活性涂层可以包含聚合物粘合剂和颜料，并且任选地可以含有另外的成分。涂层制剂可以含有在通过激光束活化制剂时提供期望的效果的至少一种具有玻璃化转变温度的聚合物粘合剂以及在通过激光束活化制剂时提供期望的效果的具有耐热性并且以一定浓度存在的颜料。

“空白标签”适用的材料包括但不限于：塑料、丙烯酸类、乙烯基类、聚对苯二甲酸乙二醇酯(例如)、聚碳酸酯(例如)等，“空白标签”准备被激光束的作用而烧蚀以露出期望的文字或图形。

在广义上，本公开提供了用于向低温冷冻小瓶或安瓿施加文字、图形和/或标记同时保持小瓶或安瓿中包含的生物内容物的完整性(包括其效力或功效)的方法，该方法包括以下步骤(参见图6，其呈现了该过程的流程图)：

1.将空白的激光活性标签施加于存储小瓶或安瓿；

2.对空白标签的小瓶或安瓿去热原/灭菌；

3.用待低温存储/冷冻的产品/材料填充小瓶或安瓿；

4.将填充的小瓶或安瓿放入存储装置(例如将安瓿放置在铝棒(aluminumcanes)中)；

5.将小瓶或安瓿冷冻至低至在标准大气压液下液氮的温度的温度(或约-196℃)；

6.将冷冻小瓶或安瓿转移到低至约-196℃长期和/或永久存储；

7.测试冷冻材料的完整性，包括效力或功效；

8.基于活性测试确定剂量呈现/产品规格；其中在令人满意的测试和释放之后，满足所需规格的容器将从长期或永久控制的存储区域中取回并放置在中间存储区域中，同时保持约-196℃的低温，以保证生物材料的完整性；

9.根据测试、客户规格和监管治理定义的产品规格/信息/批准标签，使用激光将文字或图形施加于空白标签的安瓿或小瓶。

构成本发明一部分的本发明的其它方面，包括装置、系统、方法等将在阅读下面对示例性实施方案的详细描述和查看附图后变得更加明显。

附图简要说明

图1呈现了本发明标记过程的流程图；

图2显示了安瓿，在冷冻前标记；

图3显示了用激光活性空白标签预先标记的安瓿；

图4a显示了在将标签施加于安瓿之前使用旧标记方法印在标签上产生的标签；

图4b显示了由白色背景上的黑色的激光标记(datalasing)产生的新标签；

图5a显示了通过激光烧蚀最外面的黑色层露出白色层而产生的新标签；

图5b显示了通过激光烧蚀最外面的黄色层露出白色层而产生的标签；

图5c显示了通过激光烧蚀最外面的红色层露出白色层而产生的标签；

图6是完整加标签过程的流程图。空白首先施加于安瓿(1)，然后灭菌(2)和填充(3)。接下来，将安瓿放置在存储装置(4)中并使用合适的冷却操作方案(5)冷冻。在这个阶段，必须取出一部分安瓿来进行测试(6)，而余量的安瓿则存储在液氮中。然后根据测试结果、业务需求和合规性要求，将存储的安瓿计数(8)并加标签(9)，同时使用液态n2保持在足够冷的温度。最后，将加标签的安瓿放置在适当的运输容器(10)中。

发明详述

在本发明的一个方面，本公开提供了一种将文字、图形和/或标记施加于空白标签的方法，该标签贴附在安瓿或小瓶上，并保持在低至约-196℃的温度(即大约在标准大气压下液氮的温度)。

在实施方案中，该方法通常包括以下步骤：将空白标签施加于未填充的安瓿，用生物材料填充安瓿，冷冻安瓿，测试安瓿，存储安瓿，从存储处取出安瓿用于标记，去除阻挡激光的蒸气，使用第一激光从空白标签顶部除去霜层，并使用第二激光施加文字、图形和/或标记。

在有利的实施方案中，整个方法在冷却干燥的氮气中进行，以消除去除水蒸气或霜的需要。在这样的实施方案中，本公开提供了一种用于向冷冻小瓶或安瓿施加文字、图形和/或其他标记同时保持冷冻小瓶或安瓿中包含的生物材料的完整性的方法，该方法包括以下步骤：

a.提供保持在约-70℃至约-196℃的多个生物材料填充的小瓶，并且先前已经向小瓶施加了空白可激光烧蚀标签；

b.将多个小瓶装载到温度控制的标记外壳(enclosure)中，所述外壳基本上填充有干燥的氮气以减少或消除外壳内存在的湿气；

c.将小瓶传送到标记激光下方；

d.将激光施加到可激光烧蚀标签上；

e.确定小瓶是否已被标记在所需规格内，从而向冷冻小瓶施加文字、图形和/或其他标记同时保持冷冻小瓶中包含的生物材料的完整性。

在一个实施方案中，如果生物材料能够在靶动物中引发免疫应答，则可以确认生物材料的完整性得到维持。引发的应答统计学上类似于在进行激光标记方法之前由多个小瓶中包含的生物材料引发的应答。

在实施方案中，如果生物材料通过elisa、病毒中和抗体(vna)或任何其它合适的免疫测量测试确定为生物材料的产品规格要求的规格范围内，则可以确认生物材料的完整性得到保持。

在具体实施方案中，小瓶沿传送带传送。在有利的实施方案中，在标记激光下方传送两行或更多行小瓶以增加标记小瓶的速度。

在另一个实施方案中，该方法还可以包括将标记的小瓶转移到含液氮的运输杜瓦瓶(dewar)的步骤。有利地，杜瓦瓶包含用于可逆地连接到标记外壳的工具，使得标记的小瓶可以经由用于将小瓶转移到存储/运输杜瓦瓶的工具进行转移，而不将小瓶暴露于外壳以外的空气。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种向保持在约-70℃至约-196℃的温度的小瓶施加文字、图形和/或其他标记同时保持小瓶中包含的生物材料的完整性的方法，该方法包括以下步骤：

a.将空白可激光烧蚀标签施加于多个低温存储小瓶；

b.对小瓶进行去热原/灭菌；

c.用生物材料填充小瓶；

d.将填充的小瓶放入存储工具中；

e.将小瓶转移到用激光标记小瓶的工具；

f.使用激光将文字、图形和/或其他标记工具于小瓶，从而向冷冻小瓶施加文字、图形和/或其他标记同时保持小瓶中包含的生物材料的完整性。

在实施方案中，该方法还可以包括以下步骤：

a.在将小瓶放入存储工具之前，以受控的冷却速度冷冻小瓶；

b.将冷冻小瓶转移到低至气相或液相n2(约-196℃)的温度长期和/或永久存储；

c.测试冷冻材料的活性；

d.基于活性测试确定剂量呈现/产品规格；其中在令人满意的测试和释放之后，满足所需规格的容器将从长期或永久控制的存储区域中取回并放置在中间存储区域中以促进(j)中所述的步骤，所有这些步骤均在气相n2中进行以保证产品的完整性；

e.计数容器以确保客户要求/订单的充分调节；

f.根据测试、客户规格和监管治理定义的产品规格/信息/批准标签，使用激光将文字、图形和/或其他标记施加于安瓿或小瓶。

在一个实施方案中，施加文字和标记步骤包括：如果存在阻挡激光的蒸气，则在将激光施加到先前贴附的空白标签之前，通过施加一小串干燥空气来去除阻挡激光的蒸气。

在有利的实施方案中，施加文字和标记步骤在含有干燥氮气的温度控制的外壳中进行，该气体保持在低于-70℃或低于约-80℃的温度。

在实施方案中，该方法包括将标记的小瓶放入一个或多个低温运送容器中的步骤。

在一些实施方案中，小瓶中的材料是疫苗，包括细胞相关活疫苗。

在有利的实施方案中，疫苗在加标签操作过程中失去小于约0.2log的滴度。在甚至更有利的实施方案中，疫苗在加标签操作过程中失去小于约0.1log的滴度。

在替代实施方案中，该方法包括以下步骤：

1.将空白的激光活性标签施加于存储小瓶或安瓿；

2.对空白标记的小瓶或安瓿去热原/灭菌；

3.用待低温存储/冷冻的产品/材料填充小瓶或安瓿；

4.将填充的小瓶或安瓿放入存储装置(例如将安瓿放置在铝棒中)；

5.将小瓶或安瓿冷冻至低至在标准大气压液下液氮的温度的温度(或约-196℃)；

6.将冷冻小瓶或安瓿转移到低至约-196℃长期和/或永久存储；

7.测试冷冻材料的完整性，包括效力或功效；

8.基于活性测试确定剂量呈现/产品规格；其中在令人满意的测试和释放之后，满足所需规格的容器将从长期或永久控制的存储区域中取回并放置在中间存储区域中，同时保持约-196℃的低温，以保证生物材料的完整性；

9.根据测试、客户规格和监管治理定义的产品规格/信息/批准标签，使用激光将文字、图形和/或标记施加于空白标签的安瓿或小瓶；从而将文字、图形和/或标记施加于低温冷冻的安瓿或小瓶。

在又一个实施方案中，整个方法可以在小于约-70℃、-80℃、-90℃、-100℃、-110℃、-120℃、-130℃、-140℃、-150℃、-160℃、-170℃、-180℃、-190℃或小于约200℃进行。通常，在所公开的方法的实践中可以使用小于约-80℃的温度。然而，应避免温度高于约-60℃，特别是对于给含有细胞相关活疫苗(例如merial的marek's疫苗)的安瓿加标签，因为较高的温度可能危及生物材料的完整性。

因此，在一个实施方案中，可以使用以下步骤进行施加文字、图形和/或标记步骤，每个步骤在小于约-80℃进行：

1.定位安瓿或小瓶使其位于第一激光的范围内；

2.施加适当冷却的压缩空气以去除阻挡激光的蒸气(即“云状”的冷凝物，这些冷凝物在温度接近液氮沸点时积聚在空气中)；

3.将足够量的来自第一激光的激光能量施加到霜层，以从安瓿的空白标签的表面除去所述霜层；

4.定位安瓿或小瓶使其位于第二激光的范围内；

5.向空白标签的外层施加足够量的能量以烧蚀外层的部分；从而使得标签的内层变得可见。

在这样的实施方案中，第二激光用于烧蚀多层空白标签的外层的具体部分，使得通过激光烧蚀技术显示文字、图形和/或标记。图4a显示了使用现有方法产生的标签(即，在施加到安瓿之前打印标签)，图4b显示了使用本发明方法产生的标签(即使用激光烧蚀将文字施加于低温冷冻安瓿上的标签)。

使用这样的激光烧蚀技术允许根据需要包括额外的标签层，例如，以防止除霜或激光烧蚀步骤期间的热传递。必须在整个过程中保持低温冷冻生物材料的完整性/功效/效力。

在替代实施方案中，温度可以以避免阻挡激光的蒸气积聚的方式保持，从而避免了使用压缩空气去除所述蒸气的需要。在特别有用的实施方案中，激光加标签方法可以在基本上或完全封闭的环境中进行。例如，该方法可以在包括真空夹套壁的外壳中进行，类似于在低温杜瓦瓶构造中使用的那些。

在具体实施方案中，该方法在封闭的环境中进行，并且温度保持在小于约-80℃。为了最小化或消除霜在安瓿上的沉积，向外壳连续供应干燥的氮气。为了在实施该方法期间保持期望的温度，可以使用本领域中的任何常规方法来监测和调整外壳的压力。

标签材料的性质没有特别限制。标签基材必须能够在大约室温粘附到安瓿或小瓶，并且保持粘附直到随后的灭菌和低温冷冻过程。可以使用的标签材料的代表性类别和实例包括但不一定限于塑料、丙烯酸类、乙烯基类、聚对苯二甲酸乙二醇酯(例如，)、聚碳酸酯(例如)等。

在实施方案中，产品测试包括效力测试，其可以包括滴度或斑块形成单位(pfu)的测定。

在实施方案中，标签可以包括多层。多层可以包括主(内)层，其可以是例如深色或黑色，或者是浅色或白色。如果内层是浅色或白色，标记可以是深色或黑色。相反，如果内部颜色是深色或黑色，标记颜色可能是浅色或白色。

在实施方案中，辅助(外)层可以基于营销偏好进行着色编码。可变着色允许容器内容物或材料规格的视觉区分。

可以添加另外的层以允许材料/容器的进一步区分。在实施方案中，一个或多个主层或内层是聚酯面材。辅助/附加层可以是有色聚酯面材。

在实施方案中，激光烧蚀方法为不同类型的生物产品提供颜色编码。例如，所有马立克氏病疫苗都可以有带有黑色印字的橙色标签。背景和前景颜色的所有组合都被设想为例如但不限于黑色背景上的白色印字、蓝色背景上的白色印字、紫色背景上的白色印字等等。

在另一个实施方案中，可以使用“datalase”(datalaseinc.)标签。该技术使用变色化学和低功率激光的组合。在这样的实施方案中，所有其他步骤将是相同的(例如吹掉阻挡激光的云状物并使用激光从标签的表面去除霜层)。改变的唯一步骤是使用“datalasing”代替激光烧蚀。

在实施方案中，激光可以选自idtechnology的“macsa”系列激光之一，包括但不限于k1010plus激光。在另一个实施方案中，可以使用超高速(ultrahighspeed，uhs)激光。在又一个实施方案中，可以使用非常强大的80w激光。现在申请人已经作出本公开，本领域技术人员可以使用任何数量的合适的激光来实施本发明。co2和yag泵浦二极管激光是许多可能的选择之一。

在具体实施方案中，激光可以具有以下特征：

·能够以每分钟16,000个单位打印两(2)行文本的能力；

·数字电路板驱动快速镜跟踪系统；

·一致、高质量、永久的标记；

·能够在标签、纸板、pet、玻璃、涂层和木材上标记的能力；

·能够用手持终端、触摸屏或pc操作的能力；

·在30瓦和60瓦功率可用。

例如，idt激光系统“shs”激光编码器利用数字电路板来控制其镜，使激光以超高速度进行标记。快速有效地施加激光能量可以减少在除霜和激光标记步骤期间冷冻安瓿必须经受的热量。

在一些实施方案中，可以使用多个激光。例如，更强大的激光可以除霜，而较不强大的激光可以烧蚀外部标签以产生标记。或者，相同的激光可以起到除霜和标签层烧蚀二者的功能。

通过以下实施例进一步描述本发明。

实施例

实施例1.加标签和模拟冷冻安瓿的处理，以确保激光烧蚀过程不会不可接受地影响生物材料

监管机构对生产和鉴定生物材料的方法有严格的要求。例如，疫苗制造商必须具有评估生物样品功效的操作方案，并且必须向监管机构提供“保留样品”。因此，一些安瓿流入商业，一些安瓿去向监管机构。本实施例的目的是模拟冷冻安瓿的差异处理，以确保所公开的激光烧蚀加标签过程不仅能够有效地向低温冷冻安瓿上施加文字和标记，而且这样做以保持严格符合所有监管标准。

实施例2.自动激光烧蚀冷冻安瓿

如图6中总体示意的那样，设计了温度控制的外壳，以执行上述详细的激光加标签方法。最初，用生物材料填充多个空白标签的安瓿并冷冻至约-70℃至约-196℃。此后，将冷冻的安瓿通过装载工具(例如，料斗)装载到外壳中，该装载工具能够将冷冻小瓶转移到外壳的激光加标签区域。然后，传送工具传送安瓿，使得它们在激光下方通过，其将所需的标记施加于先前施加的空白标签。然后通过多个照相机扫描加标签的安瓿，并且然后用于处理图像的工具确定所施加的标记是否在所需规格内。可以自动取出标签不正确的安瓿，并且可以指示控制激光的处理器来修改激光参数以校正图像处理工具所注意到的缺陷。标记的冷冻安瓿最终转移到杜瓦瓶进行存储/运输。

为了保证生物材料的完整性，在整个激光加标签过程中，冷冻安瓿保持在低于约-70℃，直到并包括最终将安瓿转移到存储/运输杜瓦瓶。整个激光加标签外壳可以在步入式冷藏室内操作，以减少外壳遭受的温度损失。或者或另外，外壳可以包括气锁，以防止可能含有湿气的外部空气进入外壳的其中使用激光将标记施加到冷冻安瓿的区域。防止水分进入干燥氮气充填的外壳消除蒸气或霜的形成，否则会阻碍激光在安瓿上产生所需的标记。