用于模拟吸入药物在肺部上的沉积的方法和系统与流程

本公开总体上涉及药物代谢动力学，并且更具体地涉及模拟吸入药物在个体的肺部上的沉积。

背景技术：

众所周知，通过吸入药物施加已成为呼吸障碍(诸如哮喘和慢性阻塞性肺部疾病)的广泛应用的治疗方法。例如，已将抗生素和其他药物施加为气雾剂，以在临床机构中治疗肺部疾病。然而，诸如气雾剂递送和肺部部沉积等的因素已被证明是在实现吸入药物的期望药效学作用的主要障碍。实际上，已经发现肺部中的沉积部位受个体的肺部的生理和气溶剂特性(例如粒子大小分布)的影响。

因此，一直在努力改进递送技术和个体的呼吸技术，以使实际递送到个体的肺部的吸入药物量最大化。特别是，在过去的几十年中，通过计算机模拟，在药物代谢动力学处理方面已经看到了显着的增长和发展。计算机模拟技术旨在定性和定量地评估药物代谢动力学过程，以例如预测在吸入药物在肺部上的沉积方面的药物的体内性能。但是，为了准确地预测药物吸入的临床结果，实现现实的体外条件，例如基于不同的个体(例如儿童、健康的成年人和患病的成年人)模拟准确的呼吸流速，是重要的。

尽管当前广泛使用计算机技术和体外技术，但是在预测吸入药物在肺部上的沉积方面仍然存在各种缺陷。因此，预测将要被个体吸入的任何药物的每种剂量的数量和药效学作用是一项挑战。当然，这也直接影响药物的开发和演进。

技术实现要素：

提供本发明内容以简化形式介绍概念的选择，这些概念在本公开的详细描述中进一步描述。本发明内容既不旨在识别本公开的关键或必要的发明构思，也不旨在确定本公开的范围。

在本公开的实施例中，公开了一种用于模拟吸入药物在个体的肺部上的沉积的装置。该装置包括：口喉模型；吸入设备，其连接到口喉模型并用于将药物分散在口喉模型中；以及呼吸模拟器，其连接到口喉模型并用于将呼吸流分散在口喉模型中。呼吸流是基于个人的呼吸简档来生成的。进一步，所述装置包括与呼吸模拟器和吸入设备通信的控制单元，该控制单元适于检测呼吸流到口喉模型中的分散并且基于该检测来致动吸入设备以将药物分散在口喉模型中。此外，该装置包括在口喉模型和呼吸模拟器的下游形成的混合入口，使得呼吸流和药物在通过混合入口时被均匀地混合。该设备还包括肺部铸造模型，该肺部铸造模型被形成在混合入口的下游并且适于接收混合物以容纳药物的沉积。

在本公开的另一个实施例中，公开了一种用于模拟吸入药物在个体的肺部上的沉积的系统。该系统包括感测单元120，其与吸入设备通信以检测个体的至少一个呼吸参数，其中，当个体通过吸入设备吸入时，检测至少一个呼吸参数。此外，该系统包括呼吸模拟器，其与感测单元120通信并且适于将呼吸流分散在口喉模型中，其中，基于个体的至少一个呼吸参数来生成呼吸流。该系统还包括控制单元，其与呼吸模拟器和吸入设备通信，并且适于检测呼吸模拟器对呼吸流的分散并且基于该检测而致动该吸入设备以将药物分散在口喉模型中。呼吸流和药物被转向肺部铸造模型以用于药物沉积。

在本公开的又一个实施例中，公开了一种用于模拟吸入药物在个体的肺部上的沉积的方法。该方法包括检测个体的至少一个呼吸参数的步骤，其中，当个体通过吸入设备吸入时，检测至少一个呼吸参数。此外，在检测步骤之后，将呼吸流分散在口喉模型中，其中，基于个体的至少一个呼吸参数来生成呼吸流。此外，该方法包括检测呼吸模拟器对呼吸流的分散，并基于该检测而致动吸入设备以将药物分散在口喉模型中，其中呼吸流和药物被转向肺部铸造模型以用于药物沉积。

为了进一步阐明本公开的优点和特征，将参考在附图中示出的本公开的特定实施例来对本公开进行更具体的描述。应当理解，这些附图仅描绘了本公开的典型实施例，因此不应认为是对其范围的限制。将结合附图以附加的特异性和细节来描述和解释本公开。

附图说明

为了进一步阐明本公开的优点和特征，将通过参考在附图中示出的本公开的特定实施例来渲染本公开的更具体描述。应当理解，这些附图仅描绘了本公开的典型实施例，因此不应视为限制其范围。将结合附图以附加的特征和细节来描述和解释本公开，在附图中：

图1示出根据本公开的实施例的用于模拟吸入药物在个体的肺部上的沉积的装置的示意图；

图2示出描绘根据本公开的另一实施例的装置的各个组件的框图；

图3示出根据本公开的另一实施例的用于模拟吸入药物的沉积的装置的系统的框图；

图4a示出根据本公开的实施例的装置；

图4b示出根据本公开的实施例的原型肺部铸造模型；以及

图5示出描绘根据本公开的实施例的用于模拟吸入药物在肺部上的沉积的方法的流程图。

此外，技术人员将理解，附图中的元件是为了简化而示出的，并且不一定按比例绘制。此外，就设备的构造而言，设备的一个或多个组件可能已经在附图中由常规符号表示，并且附图可能仅示出与理解本发明的实施方式有关的那些具体细节，以避免细节使附图模糊不清；这些细节对于受益于本文描述的本领域普通技术人员而言将是显而易见的。

具体实施方式

为了促进对本发明原理的理解，现在将参考附图中示出的实施例，并且将使用特定语言来描述该实施例。然而，将理解的是，由此并不意图限制本发明的范围。如本发明所属领域的技术人员通常会想到的，在所示出的系统中的这种改变和进一步的修改，以及对其中所示出的本发明的原理的这种进一步的应用将被考虑。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。本文提供的系统、方法和示例仅是说明性的，而无意于进行限制。

本文所使用的术语“一些”应理解为“没有、或一个、或一个以上、或全部”。因此，术语“无”，“一个”，“一个以上”，“一个以上，但不是全部”或“全部”都属于“一些”的定义。在不脱离本公开的范围的情况下，术语“一些实施例”可以不涉及任何实施例或涉及一个实施例或涉及几个实施例或涉及所有实施例。

本文采用的术语和结构是用于描述、教导和阐明一些实施例及其特定特征。它不以任何方式限制、约束或减少权利要求或其等同物的精神和范围。

更具体地，除非另有说明，否则本文使用的任何术语，例如但不限于“包括”，“包含”，“具有”，“组成”及其语法变体，不指定确切的限制或约束，并且当然不排除可能添加一个或多个特征或元素的情况；并且除非另有限制语言“必须包含”或“需要包含”，否则也不得认为其排除对所列出的特征和元素中的一个或多个的可能去除。

无论某个特征或元素是否限于仅使用一次，无论哪种方式，它仍可以被称为“一个或多个特征”或“一个或多个元素”或“至少一个特征”或“至少一个要素。”此外，术语“一个或多个”或“至少一个”特征或元素的使用并不排除没有该特征或元素，除非通过诸如“需要一个或多个”或“需要一个或多个元素”之类的限制语言另外规定。

除非另有定义，否则本文中使用的所有术语，尤其是任何技术和/或科学术语，可以被认为具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。

本文参考一些“实施例”。应当理解，实施例是所附权利要求中提出的任何特征和/或元素的可能实现的示例。为了阐明所附权利要求的特定特征和/或元素满足唯一性、实用性和非显而易见性的要求的一种或多种潜在方式，已经描述了一些实施方式。

短语和/或术语的使用，包括但不限于“第一实施例”、“另一实施例”、“替代实施例”、“一个实施例”、“实施例”、“多个实施例”、“一些实施例”、“其他实施例”、“又一实施例”，“此外的实施例”，“附加实施例”或其变体，未必指相同的实施例。除非另有说明，否则结合一个或多个实施例描述的一个或多个特定特征和/或元素可以在一个实施例中找到，或者可以在一个以上实施例中找到，或者可以在所有实施例中找到，或者可以在实施例中找不到。尽管本文中可以仅在单个实施例的上下文中描述一个或多个特征和/或元素、或者替代地在一个以上实施例的上下文中描述、又或者替代地在所有实施例的上下文中描述一个或多个特征和/或元素，但是这些特征和/或元素可以单独提供或以任何适当的组合提供，或者根本不提供。相反，在单独的实施例的上下文中描述的任何特征和/或元件可以可替代地被实现为在单个实施例的上下文中一起存在。

本文阐述的任何特定和所有细节都在一些实施例的上下文中被使用，因此，不必将其视为所附权利要求的限制因素。可以在除了在以下描述中用作说明性示例的实施例之外的实施例的上下文中实现所附权利要求及其合法等同物。

下面将参考附图详细描述本发明的实施例。

本公开提供了用于将吸入药物沉积在个体的肺部上的特定于个体的装置、系统和方法。本公开考虑了个体的生理参数和呼吸简档。通过这样做，特定于个体的装置能够区分吸入药物在不同个体中(例如在健康个体中和在患病个体中)的效果。此外，本公开还促进了药物在肺部上的有效和受控的沉积，从而提高了所施加的药物的效率。

图1示出了根据本公开的实施例的用于模拟吸入药物在个体的肺部上的沉积的装置的示意图。此外，图2示出了描绘根据本公开的另一实施例的装置100的各个组件的框图。图2还指示了流体通过装置100的流动。为了避免信息的重复，图1和图2的描述彼此结合进行解释。

参照图1和图2，装置100可以包括但不限于口喉模型102、连接到口喉模型102的吸入设备104、连接到口喉模型102的呼吸模拟器106、与呼吸模拟器106和吸入设备104通信的控制单元108、在口喉模型102和呼吸模拟器106下游形成的混合单元110、以及在混合单元110的下游形成的肺部铸模型112。

在一个实施例中，口喉模型102可以针对个体的现实且生物相关的口服吸入产品测试对口和喉部进行指示。口喉模型102可包括口腔、咽部、喉头和上气管的部分。例如，基于一种或多种构成因素，口喉模型102可能在形成类型、几何结构、形状和内部空间容量方面不同。这些因素可以包括但不限于个体的年龄、健康状况和性别。口喉模型102连接到吸入设备104。

此外，吸入设备104可适于将药物分散在口喉模型102中。因此，通过吸入设备104施加药物以在口咽模型102中被分散。由于吸入设备104实现将吸入药物直接递送到个体的肺部，因此与通过任何其他方式的施加相比，有效治疗所需的药物量较少。此外，通过本技术，施加药物所花费的时间也更少。在一个实施例中，吸入设备104可以是计量吸入器、干粉吸入器和软雾吸入器中的一个。在另一个实施例中，吸入设备104可以是用于施加药物且直接递送到个体的肺部的任何其他可用的吸入器。

此外，口喉模型102也可以与呼吸模拟器106耦接。呼吸模拟器106可适于将呼吸流分散在口喉模型102中。在一个实施例中，呼吸流基于个体的呼吸简档来生成。在一个实施例中，呼吸流可以指示被引到口喉模型102中的空气的体积流率。如本领域技术人员将理解的，呼吸流可以例如基于呼吸参数以及因此的呼吸简档的差异而因人而异。

在一个实施例中，装置100可以包括与吸入设备104通信的感测单元120。感测单元120可以检测个体的至少一个呼吸参数。在一个实施例中，当个体通过吸入设备104吸入时，感测单元120可以检测至少一个呼吸参数。在一个实施例中，呼吸参数可以包括但不限于呼吸流率、总肺活量、温度作用、湿度梯度和呼吸时的肺部粘膜层。在一个实施例中，感测单元120可以与控制单元108通信。

基于呼吸参数，控制单元108可以适于生成个体的呼吸简档。在一个实施例中，呼吸简档可以指示个体的呼吸率。此外，控制单元108可以将所生成的呼吸简档传输到呼吸模拟器106，以用于在口喉模型102中生成和分散呼吸流。

在一个实施例中，控制单元108可以适于检测到口喉模型102中的呼吸流的分散。在一个实施例中，控制单元108可以包括一个或多个传感器，以检测到口喉模型102中的呼吸流的分散。基于该检测，控制单元108可以致动吸入设备104以将药物分散到口喉模型102中。在一个实施例中，控制单元108可以响应于检测到呼吸流而传输信号以致动吸入设备104，以便同时将吸入药物分散到口喉模型102中。在被致动时，吸入设备104将药物分散到口喉模型102中，其中在口喉模型102中呼吸模拟器106已经接收到所需的呼吸流。

重要的是要确保呼吸流和药物在被引入肺部铸造模型112之前充分混合。因此，混合单元110被形成在口喉模型102和呼吸模拟器106的下游，使得呼吸流和药物在通过混合单元110时被均匀地混合。在一个实施例中，混合单元110可以具有混合入口和混合出口。所分散的药物和呼吸流从口喉模型102通过混合入口被传输到混合单元110。混合单元110可以如下的轮廓，该轮廓被设置用于使呼吸流与所分散的药物的均匀混合，并且因此，在混合出口处离开混合单元110的混合物是呼吸流和吸入药物的均匀混合物。

肺部铸造模型112可以适于接收呼吸流和吸入药物的均匀混合物，以用于容纳药物的沉积。因此，肺部铸造模型112被形成为使得沉积模式类似于药物在个体的肺部上的实际肺部沉积。

在一个实施例中，可以基于个体的至少一个生理参数和呼吸简档来形成肺部铸造模型112。因此，可以使肺部铸型模型112为特定于个体的。在这样的实施例中，影响肺部铸造模型112的生理参数可以包括但不限于个体的呼吸频率、潮气量或一次吸气或呼气时呼出的空气量、通气量或从个体的肺部吸入或呼出的空气量、肺活量或者个体可以在最大吸入之后从肺部中排出的最大空气量、摄氧量、二氧化碳产量以及用于氧气的呼吸交换当量。在另一个实施例中，可以通过高分辨率计算机断层扫描(hrct)以及个体的肺部扫描来确定个体的生理参数。

在一个实施例中，装置100还可以包括与吸入设备104和控制单元108通信的流调节器114。流调节器114适于调节分散在口喉模型102中的吸入药物的流率。在一个实施例中，控制单元108可检测来自吸入设备104的药物流，并相应地将信号传输至流调节器114。流调节器114可具有一般地正常响应于由控制单元108生成和传输的信号以用于控制吸入药物的流率的控制阀。在示例中，流调节器114可以是临界流控制器模型tpk。在一个实施例中，流调节器114的性能可能受到吸入设备104所造成的流的阻力、药物的流率、吸气的持续时间以及药物的流率的稳定性的影响。

在一个实施例中，装置100还可包括与肺部铸型模型112和控制单元108通信的级联撞击器116。级联撞击器116可适于评估与药物在肺部铸型模型112上的沉积相关联的参数。与沉积相关的参数包括以下至少一项：药物在沉积时在特定肺部区域的实际消耗、以及呼吸流和药物的粒子大小分布。在一个实施例中，级联撞击器116可以是与测量有关的设备。

在一个实施例中，级联撞击器116可通过将混合物吸引通过逐渐细化的喷嘴的级联来对存在于药物和呼吸流的混合物中的颗粒进行分类。来自这些喷嘴的射流会撞击平面的采样表面，并且在喷嘴的每级，可能会收集比其先前级更细的粒子。然后可以分析所收集的样品以获得在每级上沉积的药物量。

在另一个实施例中，吸入药物在肺部铸造模型112上的沉积可以通过高效液相色谱(hplc)技术来评估。hplc技术用于分离，识别和定量混合物中的每种组分。级联撞击器116可包括适于使加压混合物通过填充有固体吸附材料的柱的泵。混合物中的每种组分与该吸附材料的相互作用可能会略有不同，从而导致不同组分的不同流率，并且在流出柱时分离组分。在另一个实施例中，hplc仪器可以包括但不限于脱气器、采样器、泵和检测器。采样器可以将混合物带入移动相流中，该移动相流可以将该混合物带到柱。泵可以将移动相的期望的流和组分递送通过柱。检测器可以生成与从柱中出来的混合物的量成比例的信号，从而允许对混合物组分的定量分析。

在又一个实施例中，可以包括羽流可视化设备，以通过使用粒子图像测速(piv)或相位多普勒干涉术(pdi)技术来表征吸入药物的羽流强度和粒子行为。在piv技术中，添加光散射粒子，并且将激光束形成为照亮该光散射粒子的光片。在pdi技术中，允许在具有高时间分辨率的动态实验中的速度的测量。应当理解，hplc技术、pvi技术和pdi技术可以允许评估吸入药物在肺部铸造模型112上的沉积。

在一个实施例中，级联撞击器116可以包括但不限于下一代撞击器(ngi)。ngi可以适用于通过使用calu-3细胞和a549细胞培养物中的至少一种来分析吸入药物在肺部上的细胞渗透。在一个实施例中，计算流体动力学(cfd)模型可以与装置100集成在一起，以改善对吸入药物在肺部铸造模型112上的沉积的评估。

此外，装置100可以包括布置在级联撞击器116和肺部铸造模型112之间的真空泵118。真空泵118可以适于吸引呼吸流和药物通过级联撞击器116以进行评估。真空泵118可以通过快速吸引混合物通过级联撞击器116来增强级联撞击器116的性能，从而提高与药物在肺部铸造模型112上的沉积相关联的参数的评估的效率和速度。

在一个实施例中，感测单元120、呼吸模拟器106、控制单元108和级联撞击器116形成装置100的系统。图3示出了根据本公开的另一实施例的系统200的框图。系统200可以在用于模拟药物在个体的肺部上的沉积的装置100中实现。在图1和图2的描述中已经解释了系统200的组件的构造和操作细节。

图4a示出了根据本公开的实施例的装置100。参照图4a，装置100可以包括但不限于连接到左叶模拟物402和右叶模拟物404的肺部铸造模型112。在一个实施例中，叶模拟物402、404可以是包含过滤器的金属圆顶单元，其中过滤器的容量可以是0.1微米。此外，叶模拟物还可包括可由一种或多种生物相容性材料制成的可膨胀球囊。在一个实施例中，可膨胀球囊可适于在从泵的抽吸期间膨胀到已知和预定的体积。所述体积模拟实际患者吸入模式以及该患者中的左肺部叶和右肺部叶的相应贡献。

在示例中，如果患者a的吸入流率为每分钟峰值60升(lpm)，吸气量为2l，则左叶和右叶的贡献可能不同。在特定情况下，由于肺部铸造模型的生理原因，左叶的贡献可以是40％，而右叶的贡献可以是60％。在这种情况下，左叶模拟球囊膨胀了800毫升，而右叶模拟球囊膨胀了1200毫升，以形成完整吸入。此外，膨胀率根据肺部铸型模型的生理学而变化。因此，在同一示例中，如果患者a由左叶对流率的贡献为45％，则左叶模拟物中的球囊的膨胀速率可能为21lpm，而右叶模拟物404中的球囊的膨胀速率可能为39lpm。

在一个实施例中，在执行上述实验之后，使用可以设置在左叶模拟物402和右叶模拟物404顶部上的手柄来拆除指示左叶模拟物402和右叶模拟物404的两个金属圆顶单元。在一个实施例中，可以通过色谱法来分析(图4a的)球囊和过滤器单元，以确定沉积在任一叶402、404上的药物量。

图4b示出了根据本公开的实施例的原型肺部铸造模型112。该原型是具有所有解剖特征的受试者的肺部铸造模型，如可从受试者的放射学成像中得出的，所有解剖特征包括但不限于叶分布、传导气道、气管408和心影410。在一个实施例中，叶分布可以进一步包括左肺部上叶402a、左肺部中叶402b、左肺部下叶402c、右肺部上叶404a、右肺部中叶404b、右肺部下叶404c和叶裂纹406。在一个实施例中，可以在实验中准确地捕获患者特定的解剖学和生理学差异，从而分析吸入药物在口喉模型102、肺部铸造模型112之间的分布、以及吸入药物的叶分布。

图5示出描绘根据本公开的实施例的用于模拟吸入药物在肺部上的沉积的方法500的流程图。在一个实施例中，方法500可以是计算机实现的方法500。在一个实施例中，方法500可以由系统200执行。此外，为了简洁起见，在图1、图2、图3、图4a和图4b的描述中详细解释的本公开的特征，在图5的描述中未再进行详细的解释。

在步骤502中，方法500包括检测个体的呼吸参数。当个体通过吸入设备104吸入时检测呼吸参数。在一个实施例中，装置100的感测单元可以检测呼吸参数。

此外，在步骤504中，方法500包括将呼吸流分散在口喉模型102中。可以基于个体的呼吸参数来生成呼吸流。在一个实施例中，装置100的呼吸模拟器106将呼吸流分散在口喉模型102中。

在一个实施例中，方法500可以包括：接收与个体的至少一个呼吸参数有关的细节；以及基于所述至少一个呼吸参数来生成个体的呼吸简档。随后，呼吸简档可以被传输到呼吸模拟器106以生成呼吸流。

在步骤506中，方法500包括检测呼吸流通过呼吸模拟器106的分散。在一个实施例中，装置100的控制单元108可以检测呼吸流的分散。

在步骤508中，方法500包括致动吸入设备104以将药物分散在口喉模型102中。在一个实施例中，控制单元108可以致动吸入设备104。

在一个实施例中，方法500可以包括评估与药物在肺部铸造模型112上的沉积相关联的参数，并且从而分析吸入药物在肺部铸造模型上的沉积。在一个实施例中，级联撞击器116可以评估参数。

总之，本公开提供了一种用于模拟吸入药物在个体的肺部上的沉积的综合方法。首先，装置100具有基于不同个体来操纵吸入的操作条件的能力。考虑到呼吸流的模拟，装置100具有改变测试过程的操作参数以综合分析药物吸入在不同个体上的结果的灵活性。而且，装置100是紧凑的设备，其允许方便的处理、维护和操作。本公开的肺部铸造模型112被形成为促进真实条件的复制，以确保整体分析的准确性。另外，流调节器114可以依赖于药物分散的流来优化装置100的性能。

因此，装置100、系统200和方法500促进药物在个体的肺部上的有效和受控的沉积，从而提高所施加的药物的作用效率。本公开提供了用于将吸入药物在个体的肺部上沉积的个体特定的系统。它考虑了个体的生理参数和呼吸简档。它还能够区分吸入药物在健康个体和患病个体中的效果。在一个示例中，80岁的个体或遭受慢性呼吸问题的个体可以基于他们的可以与其它人不同的呼吸简档来施加药物。这将确保药物在个体的肺部上的更好沉积，从而增强药物的治疗效果。因此，本公开的装置100、系统200和方法500是全面、灵活、准确、紧凑的，并且确保针对药物吸入的个体特定的分析。

附图和前面的描述给出了实施例的示例。本领域技术人员将理解，所描述的元素中的一个或多个可以很好地组合成单个功能元素。可替代地，某些元素可以被分成多个功能元素。来自一个实施例的元素可以被添加到另一实施例。例如，本文描述的过程的顺序可以改变，并且不限于本文描述的方式。而且，任何流程图的动作都不需要按照所示的顺序执行。也不必必须执行所有动作。而且，不依赖于其他动作的那些动作可以与其他动作并行地执行。实施例的范围绝不限于这些具体示例。无论是否在说明书中明确给出，许多变化例如结构、尺寸和材料使用上的差异是可能的。实施例的范围至少与所附权利要求书所给的范围一样宽。