质谱仪的制作方法

专利名称：质谱仪的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种质镨仪和一种质镨学方法。
背景技术：
一种获得质镨的公知方法是使用快速模数转换器(ADC)来记录作 为时间的函数的来自质量分析器的离子检测器的输出信号。将模数转换器 与扫描磁式扇形质量分析器、扫描四极质量分析器或离子阱质量分析器一 起使用是公知的。
如果在相对长时间段(例如在色谱分离实验运转的整个持续时间内) 很快地扫描质量分析器，那么很明显，如果使用模数转换器则将釆集很大 量的质谱数据。存储和处理大量质谱数据需要大存储器，这是不利的。另 外，大量数据具有减慢后续数据处理的效应。这对于实时应用如数据相关 采集(DDA)而言可能尤其成问题。
由于将模数转换器与飞行时间质量分析器一起使用的问题，通常代之 以将时间数字转换器(TDC )检测器系统与飞行时间质量分析器一起使用。 时间数字转换器与模数转换器不同之处在于时间数字转换器仅记录离子 被记录为到达离子检测器的时间。因此，时间数字转换器产生大为减少的 质谱数据，这使后续数据处理大为容易。然而，时间数字转换器的一个缺 点是它们不输出与离子到达事件相关联的强度值。因此时间数字转换器 不能区分基本上同时到达离子检测器的一个或多个离子。
常规的飞行时间质量分析器将多次采集的、时间数字转换器系统所确 定的离子到达时间求和。在没有离子到达离子检测器的时间不记录翁:据。 然后形成所记录离子到达事件的时间的合成直方图。随着后续采集的越来 越多离子被添加到直方图，直方图逐渐增长以形成离子计数相对于飞行时 间(或质荷比)的质谱。
常规飞行时间质量分析器可以对根据独立釆集获得的许多数以百计 甚至数以千计的独立飞行时间镨进行收集、求和或作直方图，以^^产生最连接到载物台20上，也可以由利用离子束和残留气体的电荷变换生 成的等离子体周期性地对基板W照射离子。不特别限定金属膜的刻蚀工艺。例如，可应用于在金属膜上形成 了规定形状的抗蚀剂掩模图案、通过利用离子束的照射刻蚀与抗蚀剂 开口部对应的金属膜来形成布线图案的工艺。此外，也可应用于镶嵌 工艺等的金属膜的全面回蚀。在使用离子束刻蚀处理基板表面的金属膜的工序中，因离子束的 溅射作用飞散的金属膜和格栅电极22的溅射物等附着、淀积在隔壁 15的内表面上。如果该附着物在高频天线16的巻绕方向上连续地着 膜，则由于发生抵消在等离子体的形成中所必要的感应电磁场的方向 的电流，故感应损耗增大，等离子体的稳定的形成变得困难。因此，在本实施方式中，在等离子体生成室14的内部设置了用 于限制溅射物向与高频天线16对置的隔壁15内表面附着的屏蔽体 26。该屏蔽体26是与本发明有关的r结构体J的一具体例。以下， 参照图2~图4说明该屏蔽体26的细节。屏蔽体26具有由电介质材料构成的筒状，被设置在等离子体生 成室14内以便遮蔽隔壁15的内周壁面。在本实施方式中，屏蔽体26 与隔壁15相同由石英制作，但除此以外，可根据用途或规格，选择 氧化铝或氮化铝等任意的电介质材料。在屏蔽体26中形成了在横切高频天线16 (图1)的巻绕方向的 方向上形成的缝隙26a。在本实施方式中，通过与圆筒状的屏蔽体26 的轴方向平行地形成缝隙26a,使缝隙26a与高频天线16的巻绕方向 大致正交。由此，由于可防止在高频天线16的巻绕方向(屏蔽体26 的周边方向)上连续的附着物的着膜，故可避免沿屏蔽体26的内周 面发生感应电流。为了抑制附着物经屏蔽体26的外周面与隔壁15的内周面之间的 间隙淀积在隔壁15的内表面上，使该屏蔽体26与隔壁15之间的间 隙窄是较为理想的。较为理想的是，接近地配置屏蔽体26和隔壁15， 使得间隙的大小约为lmm。才记录离子到达事件。结合了时间数字转换器系统的^^p离子检测器还受困于如下问题它 们在离子到达事件被记录之后表现出恢复时间，在该时间期间，信号必须 下降到预定电压信号阈值以下。在此死时间(dead time)期间不能再记 录离子到达事件。在相对大离子流下，在采集期间若干离子基本上同时到达离子检测器 的概率可能变得相对可观。因此，死时间效应将导致最终直方图化的质镨 中强度和质荷比位置的失真。使用时间数字转换器检测器系统的公知质量 分析器因此受困于对于定量应用和定性应用而言具有相对有限动态范围 的问题。与时间数字转换器系统的局限形成对照，可以使用模数转换器系统准 确记录多个离子到达事件。模数转换器系统可以记录每个时钟周期的信号 强度。乂/^p模数记录器可以以例如2 GHz的速率将信号数字化，同时将信 号的强度记录为多达八位的数字值。这对应于每个时间数字化点的强度值 0-255。还公知可以以多达10位记录数字强度值的;^lt转换器，但这样的 模数转换器往往具有有限的镨重复率。模数转换器产生与电子倍增器输出的信号相对应的作为时间的函数 的连续强度分布。然后可以将多次釆集的飞行时间谱一起求和以产生最终 质镨。才級转换器系统的有利特征是:模数转换器系统可以输出强度值并因 此可以通过输出增大的强度值来记录多个同时离子到达事件。相对照，时 间数字转换器不能区分基本上同时到达离子检测器的一个或多个离子。模数转换器不受困于可能与使用检测阈值的时间数字转换器相关联 的停滞时间效应。然而， 转换器受困于独立离子到达的信号的模拟宽 度加到离子到达包络的宽度上的问题。因而，与使用基于时间数字转换器 的系统所产生的可比^t谱相比，最终求和的或直方图化的质镨的质量分 辨率可能减小。模数转换器还受困于任何电子噪声也将被数字化并且将出现在每次 采集所对应的每个飞行时间镨中的问题。然后此噪声将被求和并且将存在 于最终的或直方图化的质镨中。因此，相对弱的离子信号可能被掩蔽，而 这与使用基于时间数字转换器的系统可获得的检测极限相比可能导致相对差的检测极限。 发明内容希望提供一种改进的质谱仪和质镨学方法。根据本发明，提供有一种质镨学方法，包括数字化从离子检测器输出的第 一信号以产生第 一数字化信号；确定或获得第一数字化信号的二阶微分；并且根据第 一数字化信号的二阶孩i分来确定一个或多个离子的到达时间。优选地，第一信号包括输出信号、电压信号、离子信号、离子电流、 电压脉沖或电子电流脉沖。优选地使用模数转换器或瞬态记录器来数字化第一信号。模数转换器 或瞬态记录器优选地包括n位皿转换器或瞬态记录器，其中n包括8、 10、 12、 14或16。模数转换器或瞬态记录器优选地具有从包括如下速率 的组中选择的釆样或釆集速率(i)<lGHz; (ii)l-2GHz; (iii)2-3GHz;(iv) 3-4GHz; (v) 4-5GHz; (vi) 5-6GHz; (vii) 6-7GHz; (viii) 7-8GHz;(ix)8-9GHz; (x)9-10GHHz;以及(xi) >10GHz。优选地，模数转换 器或瞬态记录器具有基本上均匀的数字化速率。可替选地，模数转换器或 瞬态记录器可以具有基本上非均匀的数字化速率。该优选方法包括从第 一数字化信号减去恒定数或值。如果第 一数字化 信号的一部分在从第 一数字化信号减去恒定数或值之后下降到零以下，则 优选地，该方法还包括将第一数字化信号的该部分重置为零。在一组实施 例中，该方法包括确定第一数字化信号的一部分是否下降到阈值以下且如 果第 一数字化信号的该部分下降到阈值以下则将第 一数字化信号的该部 分重置为零。优选地，该方法包括平滑第一数字化信号。可以使用移动平均、矩形 波串积分器、Savitsky Golay或Hites Biemann算法来平滑第一数字化信 号。才艮据第 一数字化信号的二阶^t分来确定一个或多个离子的到达时间 的步骤优选地包括确定第 一数字化信号的二阶^:分的 一个或多个零交叉 点。此方法还可以包括将离子到达事件的开始时间tl确定或设置为对应 于紧接在第 一数字化信号的二阶微分下降到零或另 一值以下的时间之前或之后的数字化间隔。该优选方法还包括将离子到达事件的结束时间t2 确定或设置为对应于紧接在笫 一数字化信号的二阶微分上升到零或另一 值以上的时间之前或之后的数字化间隔。优选地，该方法还包括确定与一个或多个离子到达事件相对应的在第 一数字化信号中存在的一个或多个峰的强度。确定在第 一数字化信号中存 在的一个或多个峰的强度的步骤优选地包括确定由开始时间tl和/或由结 束时间t2界定的在第一数字化信号中存在的一个或多个峰的面积。优选地，该方法还包括确定与 一个或多个离子到达事件相对应的在第 一数字化信号中存在的一个或多个峰的矩。确定与一个或多个离子到达事 件相对应的在第 一数字化信号中存在的 一个或多个峰的矩的步骤优选地 包括确定由开始时间tl和/或由结束时间t2界定的峰的矩。该优选方法包括确定与 一个或多个离子到达事件相对应的在第 一数 字化信号中存在的一个或多个峰的矩心(centroid)时间。优选地，该方 法还包括确定与 一个或多个离子到达事件相对应的在第 一数字化信号中 存在的一个或多个峰的平均或代表时间。优选地，该方法还包括存储或汇编与 一个或多个离子到达事件相对应 的在第 一数字化信号中存在的 一个或多个峰的平均或代表时间和/或强度 的列表。根据优选实施例，该方法还包括数字化从离子检测器输出的 一个或多个另外信号以产生 一个或多个 另外数字化信号；确定或获得该一个或多个另外数字化信号的二阶微分；并且根据该一个或多个另外数字化信号的二阶微分来确定一个或多个离 子的到达时间。优选地，该一个或多个另外信号包括一个或多个输出信号、电压信号、 离子信号、离子电流、电压脉冲或电子电流脉冲。优选地使用模数转换器或瞬态记录器来数字化该一个或多个另外信 号。模数转换器或瞬态记录器优选地包括n位纟莫数转换器或瞬态记录器， 其中n包括8、 10、 12、 14或16。优选地，模数转换器或瞬态记录器具 有从包括如下速率的组中选择的釆样或采集速率(i)<lGHz; (ii) l画2GHz; (iii)2-3GHz; (iv)3匿4GHz; (v)4國5GHz; (vi)5國6GHz; (vii)6-7GHz; (viii)7-8GHz; (ix)8-9GHz; (x)9-10GHHz;以及(xi)>10GHz。 模数转换器或瞬态记录器优选地具有基本上均匀的数字化速率。可替选 地，模数转换器或瞬态记录器具有基本上非均匀的数字化速率。优选地，数字化该一个或多个另外信号的步骤包括数字化来自离子检 测器的至少5、 10、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 45、 50、 55、 60、 65、 70、 75、 80、 85、卯、95、 100、 200、 300、 400、 500、 600、 700、 800、卯0、 1000、 2000、 3000、 4000、 5000、 6000、 7000、 8000、 9000或10000个信号，每个信号对应于独立实M转或釆集。该优选方法还包括从该一个或多个另外数字化信号中的至少 一些或 每个数字化信号减去恒定数或值。如果该一个或多个另外数字化信号中的 至少一些或每个数字化信号的一部分在从该一个或多个另外数字化信号 减去恒定数或值之后下降到零以下，则该方法优选地还包括将该一个或多 个另外数字化信号的该部分重置为零。在一组实施例中，该方法包括确定 该一个或多个另外数字化信号的一部分是否下降到阈值以下且如果该一 个或多个另外数字化信号的该部分下降到阈值以下则将该一个或多个另 外数字化信号的该部分重置为零。该优选方法还包括优选地通过使用移动平均、矩形波串积分器、 Savitsky Golay或Hites Biemann算法来平滑该一个或多个另外数字化信 号。根据该一个或多个另外数字化信号的二阶微分来确定一个或多个离子 的到达时间的步骤优选地包括确定该一个或多个另外数字化信号的二阶 微分的一个或多个零交叉点。该方法优选地还包括将离子到达事件的开始 时间tnl确定或设置为对应于紧接在该一个或多个另外数字化信号的二 阶微分下降到零或另 一值以下的时间之前或之后的数字化间隔。优选地， 该方法包括将离子到达事件的结束时间tn2确定或设置为对应于紧接在 该一个或多个另外数字化信号的二阶微分上升到零或另一值以上的时间 之前或之后的数字化间隔。该优选方法还包括确定与一个或多个离子到达事件相对应的在该一 个或多个另外数字化信号中存在的一个或多个峰的强度。确定在该一个或 多个另外数字化信号中存在的 一个或多个峰的强度的步骤优选地包括确 定由开始时间tnl和/或结束时间tn2界定的在该一个或多个另外数字化信 号中存在的峰的面积。优选地，还确定与一个或多个离子到达事件相对应的在该一个或多个 另外数字化信号中存在的 一个或多个峰的矩。确定与 一个或多个离子到达事件相对应的在该一个或多个另外数字化信号中存在的 一个或多个峰的矩的步骤优选地包括确定由开始时间tnl和/或结束时间tn2界定的该一个 或多个另外数字化信号的矩。优选地，还确定与 一个或多个离子到达事件相对应的在该一个或多个 另外数字化信号中存在的 一个或多个峰的矩心时间。优选地，该方法包括确定与 一个或多个离子到达事件相对应的在该一 个或多个另外数字化信号中存在的一个或多个峰的平均或代表时间。该优选方法包括存储或汇编与 一个或多个离子到达事件相对应的该 一个或多个另外数字化信号的平均或代表时间和/或强度的列表。优选地，该方法还包括将涉及与 一个或多个离子到达事件相关的第一 数字化信号的平均或代表时间和/或强度的数据与涉及与一个或多个离子 到达事件相关的该一个或多个另外数字化信号的平均或代表时间和/或强 度的数据相组合或整合。优选地，使用移动平均积分器算法、矩形波串积 分器算法、Savitsky Golay算法或Hites Biemann算法来将涉及与一个或 多个离子到达事件相关的第 一数字化信号的平均或代表时间和/或强度的 数据与涉及与一个或多个离子到达事件相关的该一个或多个另外数字化 信号的平均或代表时间和/或强度的数据相组合或整合。根据优选实施例，该方法还包括提供或形成连续质i普。优选地，确定 或获得连续质镨的二阶微分。该方法优选地还包括根据连续质镨的二阶微 分来确定一个或多个离子或质量峰的质量或质荷比。才艮据连续质i普的二阶 微分来确定一个或多个离子或质量峰的质量或质荷比的步骤优选地包括 确定连续质谱的二阶微分的一个或多个零交叉点。优选地，该方法还包括 将质量峰的开始点Tl确定或设置为对应于紧接在连续质镨的二阶微分下 降到零或另 一值以下的时间点之前或之后的步进间隔。该方法优选地还包 括将质量峰的结束点T2确定或设置为对应于紧接在连续质谱的二阶微分 上升到零或另 一值以上的时间点之前或之后的步进间隔。该优选方法还包括根据连续质镨来确定一个或多个离子或质量峰的 强度。根据连续质谱来确定一个或多个离子或质量峰的强度的步骤优选地 包括确定由开始点Tl和/或结束点T2界定的质量峰的面积。该优选方法还包括根据连续质谱来确定一个或多个离子或质量峰的 矩。根据连续质谱来确定一个或多个离子或质量峰的矩的步骤优选地包括 确定由开始点Tl和/或结束点T2界定的质量峰的矩。优选地，确定来自连续质镨的一个或多个离子或质量峰的矩心时间。还可以确定来自连续质i普的一个或多个离子或质量峰的平均或代表时间。该优选方法还包括显示或输出质镨。优选地，质镨包括多个质镨数据 点，其中每个数据点被认为代表一种离子，且其中每个数据点包括强度值 以及质量或质荷比值。根据一组优选实施例，离子检测器包括微通ii^、光电倍增器或电子 倍增器装置。离子检测器优选地还包括响应一个或多个离子到达离子检测 器而产生电压脉冲的电流-电压转换器或放大器。该方法优选地还包括提供质量分析器。质量分析器优选地包括(i) 飞行时间("TOF，，)质量分析器；(ii)正交加速飞行时间("oaTOF")质 量分析器；或(iii)轴向加速飞行时间质量分析器。可替选地，质量分析 器可以从包括如下分析器的组中选择(i)磁式扇形质谱仪；(ii)Paul 或3D四城量分析器；(iii) 2D或线性四极质量分析器；(iv) Penning 阱质量分析器；(v)离子阱质量分析器；以及(vi)四极质量分析器。根据本发明，还提供有一种设备，包括设置成数字化从离子检测器输出的第 一信号以产生第 一数字化信号 的装置；设置成确定或获得第一数字化信号的二阶微分的装置；以及设置成根据第 一数字化信号的二阶微分来确定一个或多个离子的到 达时间的装置。优选地，该设备包括从包括如下离子源的组中选择的离子源(i)电 喷雾电离("ESI，，)离子源；(ii)大气压光电离("APPI")离子源；(iii) 大气压化学电离("APCI")离子源；(iv)基质辅助激光解吸电离("MALDI")离子源；(v)激光解吸电离("LDI")离子源；(vi)大气 压电离("API")离子源；(vii)珪上解吸电离("DIOS")离子源；(viii) 电子冲击("EI")离子源；(ix)化学电离("CI")离子源；(x)场电离("FI")离子源；(xi)场解吸("FD")离子源；(xii)感应耦合等离子 体("ICP")离子源；(xiii)快原子轰击("FAB")离子源；(xiv)液体 二次离子质谱学("LSIMS")离子源；(xv)解吸电喷雾电离("DESI") 离子源；(xvi)镍-63放射性离子源；(xvii)大气压基质辅助激光解吸电 离离子源；以及(xviii)热喷雾离子源。离子可以是连续的或脉冲的。该设备优选地还包括质量分析器。质量分析器可以包括(i)飞行时间("TOF")质量分析器；(ii)正交加速飞行时间("oaTOF，，)质量分析 器；或(iii)轴向加速飞行时间质量分析器。可替选地，质量分析器从包 括如下分析器的组中选择(i)磁式扇形质语仪；(ii) Paul或3D四M 量分析器；(iii) 2D或线性四城量分析器；(iv) Penning阱质量分析器； (v)离子阱质量分析器；以及(vi)四极质量分析器。根据优选实施例，该i殳备还包括石並撞、裂解或^^应装置。碰撞、裂解 或反应装置优选地设置成通it^撞诱发解离("CID")使离子裂解。可替 选地，碰撞、裂解或反应装置从包括如下装置的组中选择(i)表面诱发 解离("SID")裂解装置；(ii)电子转移解离裂解装置；(iii)电子捕获解 离裂解装置；(iv)电子碰撞或冲击解离裂解装置；(v)光诱发解离("PID，，) 裂解装置；(vi)激光诱发解离裂解装置；(vii)红外辐射诱发解离装置； (viii)紫外辐射诱发解离装置；(ix)喷嘴-分液器(skimmer)接口裂 解装置；(x)内源裂解装置；(xi)离子源碰撞诱发解离裂解装置；(xii) 热或温度源裂解装置；(xiii)电场诱发裂解装置；(xiv)磁场诱发裂解装 置；(xv)酶消化或酶降解裂解装置；(xvi)离子-离子>^应裂解装置；(xvii) 离子-分子反应裂解装置；(xviii)离子-原子反应裂解装置；(xix)离子 -亚稳离子反应裂解装置；(xx)离子-亚稳分子反应裂解装置；(xxi)离 子-亚稳原子反应裂解装置；(xxH)用于4吏离子反应以形成加合或产物离 子的离子-离子反应装置；(xxiii)用于使离子反应以形成加合或产物离 子的离子-分子反应装置；(xxiv)用于4吏离子反应以形成加合或产物离 子的离子-原子反应装置；(xxv)用于使离子反应以形成加合或产物离子 的离子-亚稳离子反应装置；(xxvi)用于使离子反应以形成加合或产物 离子的离子-亚稳分子反应装置；以及(xxvii)用于使离子反应以形成加 合或产物离子的离子-亚稳原子反应装置。根据优选实施例，提供了一种包括如上所述设备的质镨仪。才艮据本发明的另一方面，提供有一种质镨学方法，包括提供多个数据对，每个数据对包括时间、质量或质荷比值以及对应强 度值；并且将至少一些数据对相组合或整合以产生质镨、连续质语或分立质谱。才艮据本发明的另一方面，提供有一种i殳备，包括设置成提供多个数据对的装置，每个数据对包括时间、质量或质荷比 值以及对应强度值；以及设置成将至少一些数据对相组合或整合以产生质镨、连续质镨或分立 质谱的装置。根据本发明的优选实施例，由包括结合了模数转换器的离子检测器的 飞行时间质量分析器来采集多个飞行时间镨。所检测的离子信号优选M 大和转换为电压信号。然后优选地使用快速模数转换器来数字化电压信 号。然后优选地处理数字化信号。优选地确定与 一个或多个离子到达离子检测器相对应的在数字化信 号中存在的分立电压峰的开始时间。类似地，还优选地确定每个分立电压 峰的结束时间。优选地确定每个分立电压峰的强度和矩。优选地使用或存 储每个电压峰的经确定的开始时间和/或结束时间、每个电压峰的强度和 每个电压峰的矩以供进一步处理。然后优选地以类似方式处理后续采集的数据。执行了多次采集后，然后优选地将多次采集的^L据相组合并且优选地形成、创建或汇编与离子到 达事件相关的时间和对应强度值的列表。然后优选地整合多次釆集的时间 和对应强度值以便形成连贯或连续质语。优选地进一步处理连贯或连续质谱。优选地确定在连贯或连续质i普中 存在的质量峰的强度和质荷比。优选地生成包括离子的质荷比和对应强度 值的质谱。根据优选实施例，优选地确定优选地从离子检测器输出的离子或电压 信号的二阶微分。在离子或电压信号中存在的电压峰的开始时间优选地被确定为在数字化信号的二阶微分下降到零以下的时间。类似地，电压峰的 结束时间优选地被确定为在数字化信号的二阶微分上升到零以上的时间。根据次优选实施例，电压峰的开始时间可以被确定为在数字化信号上 升到预定阁值以上的时间。类似地，电压峰的结束时间可以被确定为在数 字化信号后来下降到预定阈值以下的时间。优选地根据由电压峰的经确定的开始时间界定的且以电压峰的经确 定结束时间结束的所有数字化测量之和来确定电压峰的强度。对于由电压峰的开始时间和结束时间界定的所有数字化测量而言，优 选地根据每个数字化测量与该数字化测量和电压峰的开始时间或电压峰 的结束之间的数字化时间间隔数目的乘积之和来确定电压峰的矩。可替选地，在通过电压峰的开始时间到电压峰的结束时间将每个相 继的数字化测量相加来逐个时间间隔地渐次计算峰强度时，可以根据电压峰的运转强度之和来确定电压峰的矩。优选地记录并且优选地使用每次采集的每个电压峰的开始时间和/或 结束时间、每个电压峰的强度和每个电压峰的矩。优选地使用电压峰的开始时间和/或结束时间、电压峰的强度和电压 峰的矩来计算由离子检测器检测的一个或多个离子的代表或平均飞行时 间。然后可以优选地记录或存储代表或平均飞行时间以供进一步处理。可以通过将电压峰的矩除以电压峰的强度以便确定电压峰的矩心时间来确定一个或多个离子的代表或平均时间。然后在适当时可以将电压峰 的矩心时间与电压峰的开始时间相加或者可以从电压峰的结束时间减去 电压峰的矩心时间。有利地，可以将代表或平均飞行时间计算到比数字化 时间间隔的精度更高的精度。优选地存储与每次釆集的每个电压峰相关联的代表或平均飞行时间 和对应强度值。然后优选地将多次采集的数据汇集或组合成包括时间和对 应强度值的单个数据集。然后优选地处理包括多次釆集的代表或平均飞行时间和对应强度值 的单个数据集，使得数据被优选地整合以形成单个连贯或连续质谱。根据 一个实施例，可以使用积分算法来整合时间和强度对。根据一个实施例， 可以通过矩形波串积分器、移动平均算法或另 一积分算法的一个或多个遍 次来整合数据。所得单个连贯或连续质傳优选地包括均匀或非均匀时间、质量或质荷 比间隔的连续强度。如果单个连贯或连续质谱包括均勻时间间隔的连续强 度，则这些时间间隔可以对应于或可以不对应于模数转换器的数字化时间 间隔的简分数或整数倍。根据优选实施例，强度数据间隔的频率优选地使得质量峰内强度数据 间隔的数目大于四、更优选地大于八。根据一个实施例，质量峰内强度数 据间隔的数目可以是十六或更大。然后可以优选地进一步处理所得单个连贯或连续质镨,使得质谱数据 优选地减少为飞行时间、质量或质荷比值和对应强度值。才艮据优选实施例，优选地以与如下方式相似的方式处理单个连贯或连续质语优选地处理每次采集的电压信号以便将连贯或连续质镨减少为多 个飞行时间和相关联强度值。可以产生或输出分立质镨。根据优选实施例，优选地确定在连贯质谱中观察到的每个质量或数据 峰的开始时间或点。类似地，还优选地确定每个质量或数据峰的结束时间 或点。然后优选地获得每个质量或数据峰的强度。还优选地获得每个质量 或数据峰的矩。优选地才艮据质量或数据峰的开始时间或点和/或质量数据 峰的结束时间或点、数据峰合成强度以及质量或数据峰的合成矩来优选地 获得每个质量或数据峰的飞行时间。质量或数据峰的开始时间或点可以被确定为连贯或连续质谱上升到 预定阈值以上的时间。质量或数据峰的后续结束时间或点可以被确定为连 贯或连续质"^普下降到预定阈值以下的时间。可替选地，质量或数据峰的开始时间或点可以被确定为连贯或连续质 镨的二阶微分下降到零以下的时间或点。类似地，质量或数据峰的结束时 间或点可以被确定为连贯或连续质镨的二阶微分后来上升到零以上的时 间或点。可以根据由质量或数据峰的开始时间或点和质量或数据峰的结束时 间或点界定的所有质量或数据峰的强度之和来确定质量或数据峰的合成 强度。对于由质量或数据峰的开始时间或点和结束时间或点界定的所有质 量或数据点而言，优选地根据每个质量或数据点强度与质量或数据峰飞行 时间和开始时间或点或结束时间或点之间的时间差的乘积之和来确定每 个质量或数据峰的合成矩。可以通过将质量或数据峰的合成矩除以质量或数据峰的合成强度以 确定质量或数据峰的矩心时间来确定质量或数据峰的飞行时间。然后在适 当时优选地将质量或数据峰的矩心时间与质量或数据峰的开始时间或点 相加，或者从质量或数据峰的结束时间或点减去质量或数据峰的矩心时 间。可以将质量或数据峰的飞行时间计算到比数字化时间间隔的精度更高 的精度以及比每个质量或数据峰的精度更高的精度。然后质量或数据峰的飞行时间和对应强度值的集合可以转换成质量 或质荷比值和对应强度值的集合。通过使用根据校准过程导出的关系对数 据进行转换，可以执行飞行时间数据到质量或质荷比数据的转换，而这在 本领域中众所周知。


现在将仅通过例子以及参照附图来描述本发明的各实施例，在附图中图1示出了通过使用MALDI离子源4吏样品离子化并且使用正交加速 飞行时间质量分析器对所得离子进行质量分析来采集到的聚乙二醇的原 始未处理质镨的一部分；图2示出了从单次实验运转采集的并且与其它镨一起求和以形成图1 中所示合成质i瞽的i普；图3示出了在根据优选实施例加以处理以提供形式为质荷和强度对 的数据之后的图2中所示语；图4示出了将48个独立处理的飞行时间质镨求和或组合的结果；图5示出了使用矩形波串积分算法将图4中所示数据对整合以便形成 连续质谱的结果；图6示出了图5中所示连续质镨的二阶微分；以及图7示出了通过将图5中所示连续质谱减少为分立质镨根据图4中所 示数据导出的所得质量峰。
具体实施方式
优选实施例涉及一种质谱学方法。优选地提供飞行时间质量分析器， 该飞行时间质量分析器优选地包括合并了模数转换器而不是常规时间数 字转换器的检测器系统。离子优选地由飞行时间质量分析器进行质量分析 并且离子优选地由离子检测器检测。离子检测器优选地包括微通道板 (MCP)电子倍增器组件。优选地提供电流-电压转换器或放大器，该 电流-电压转换器或放大器响应从微通道板离子检测器输出的电子脉冲 来产生电压脉冲或信号。响应单个离子到达离子检测器的电压脉冲或信号 具有lns到3ns的半高宽。优选地使用例如快速8位瞬态记录器或模数转换器(ADC)来数字 化因 一个或多个离子到达飞行时间质量分析器的离子检测器而产生的电 压脉冲或信号。瞬态记录器或模数转换器的采样速率优选地为lGHz或更 快。电压脉冲或信号可受制于信号阈值设置，其中优选地从来自模数转换 器的每个输出数中减去恒定数或值以便去除任何模数转换器噪声的大部连接到载物台20上，也可以由利用离子束和残留气体的电荷变换生 成的等离子体周期性地对基板W照射离子。不特别限定金属膜的刻蚀工艺。例如，可应用于在金属膜上形成 了规定形状的抗蚀剂掩模图案、通过利用离子束的照射刻蚀与抗蚀剂 开口部对应的金属膜来形成布线图案的工艺。此外，也可应用于镶嵌 工艺等的金属膜的全面回蚀。在使用离子束刻蚀处理基板表面的金属膜的工序中，因离子束的 溅射作用飞散的金属膜和格栅电极22的溅射物等附着、淀积在隔壁 15的内表面上。如果该附着物在高频天线16的巻绕方向上连续地着 膜，则由于发生抵消在等离子体的形成中所必要的感应电磁场的方向 的电流，故感应损耗增大，等离子体的稳定的形成变得困难。因此，在本实施方式中，在等离子体生成室14的内部设置了用 于限制溅射物向与高频天线16对置的隔壁15内表面附着的屏蔽体 26。该屏蔽体26是与本发明有关的r结构体J的一具体例。以下， 参照图2~图4说明该屏蔽体26的细节。屏蔽体26具有由电介质材料构成的筒状，被设置在等离子体生 成室14内以便遮蔽隔壁15的内周壁面。在本实施方式中，屏蔽体26 与隔壁15相同由石英制作，但除此以外，可根据用途或规格，选择 氧化铝或氮化铝等任意的电介质材料。在屏蔽体26中形成了在横切高频天线16 (图1)的巻绕方向的 方向上形成的缝隙26a。在本实施方式中，通过与圆筒状的屏蔽体26 的轴方向平行地形成缝隙26a,使缝隙26a与高频天线16的巻绕方向 大致正交。由此，由于可防止在高频天线16的巻绕方向(屏蔽体26 的周边方向)上连续的附着物的着膜，故可避免沿屏蔽体26的内周 面发生感应电流。为了抑制附着物经屏蔽体26的外周面与隔壁15的内周面之间的 间隙淀积在隔壁15的内表面上，使该屏蔽体26与隔壁15之间的间 隙窄是较为理想的。较为理想的是，接近地配置屏蔽体26和隔壁15， 使得间隙的大小约为lmm。二阶微分上升到零以上之前的数字化间隔。可替选地，电压峰的开始时间 tl可以取为紧接在二阶微分下降到零以下之前的数字化间隔而电压峰值的结束时间t2可以取为紧接在二阶微分上升到零以上之后的数字化间隔。在次优选实施例中，可以根据在模数转换器输出的值m(i)上升到阈值 水平以上的数字化时间导出电压峰开始时间tl。类似地，可以根据在模数 转换器输出的值m(i)下降到阈值水平以下的数字化时间导出电压峰结束 时间t2。确定了电压峰或离子信号峰的开始时间和结束时间后，然后可以优选 地确定由开始和结束时间界定的电压峰或离子信号峰的强度和矩。电压或离子信号的峰强度优选地对应于信号的面积并且优选地由下 式描述<formula>formula see original document page 25</formula>其中I是经确定的电压峰强度，mi是在模数转换器时间仓i中记录的以位 (比特)为单位的强度，tl是电压峰开始处模数转换器数字化时间仓的编 号，t2是电压峰结束处模数转换器数字化时间仓的编号。<formula>formula see original document page 25</formula> (6)关于电压峰结束的矩M2优选地由下式描述<formula>formula see original document page 25</formula> 《7)其中<formula>formula see original document page 25</formula>尤为感兴趣的是关于电压峰结束的矩M2的计算。可替选地，可以使用下式来计算它次后一等式提供了执行起来很快的计算形式。它可以改写成如下形式其中Ii是在执行等式5时的每个阶段计算的强度。因此可以在计算强度时计算矩。优选地通过对计算强度时的每个阶段 的强度的累计进行求和来获得矩。此类计算可以根据优选实施例使用现场可编程门阵列(FPGA)来非 常i2tit地执行，在FPGA中，可以以基本上并行的方式执行对大数组的 数据的计算。优选地记录所计算的强度和矩值以及与电压峰或离子信号的开始和/ 或结^f目对应的时间仓的编号以供进一步处理。电压峰关于峰开始的矩心时间Q可以根据下式来计算如果被记录为电压峰开始的时间仓为tl,则与电压峰相关联的代表或 平均时间t为f = " + c , 《11〗 另一方面，电压峰关于峰结束的矩心时间C2可以才艮据下式来计算乙'，iL_i_ (12》如果被记录为电压峰结束的时间仓为t2，则与电压峰相关联的代表或 平均时间t为/ =《2 " (7 《13)t的计算值的精度依赖于在等式10或12中计算的除法的精度。除法 计算与在此过程中的其它计算相比相对緩慢，而所需精度越高，计算时间 就越长。才艮据一个实施例，可以记录tl和/或t2、 I和Mi或M2的值并且可以 离线计算t的值。此方法允许计算t至所需的精度。尽管如此，在一些情 况下，实时计算t的值也可能是实用的。每个电压峰或离子信号的平均时间t和强度I的值优选地作为列表存 储在计算^储器内。单个飞行时间镨可以包括归因于多个离子到达的电压信号。优选地转 化每个电压信号以产生时间值和强度值。然后时间和强度值优选地以列表 存储。根据优选实施例，获得另外的镨，并且根据优选实施例，优选地处理 每个镨。然后根据每个后续飞行时间实验生成的时间和强度优选地添加到 列表。在已记录了特定数目的飞行时间镨之后，优选地以保持每个独立测量 的精度的方式将时间和强度的独立值相组合或整合。然后经组合的列表可 以显示为单个连续质镨。在优选实施例中，优选地分析电压峰强度和平均或代表飞行时间对的 列表以确定质量峰的存在。然后优选地确定每个质量或质荷比峰的强度、 飞行时间和质量，从而4吏得能够产生质镨。检测电压强度时间对的列表内质量峰的存在的优选方法是使用差值 计算以便获得二阶微分。然而，在可以进行此计算之前必须先使用积分算 法来处理数据以形成连续质i普。根据优选实施例，优选地将产生自多个i普的强度和飞行时间值汇集成 单个列表。然后优选地使用例如移动平均或矩形波串积分器算法来处理合 成数据集。移动窗优选地具有时间宽度W(t),且该窗的步进时间增量为 S(t)。 W(t)和S(t)可以是彼此完全独立并且完全独立于模数转换器数字化 间隔的指定值。W(t)和S(t)可以具有恒定值或者可以是时间的可变函数。根据优选实施例，积分窗相对于质量峰半高宽的宽度W(t)优选地在 33 %到100 %之间，且更优选地约为67 % 。步长间隔S(t)优选地使得质量 峰内步长数目至少为四或更优选地至少为八，且甚至更优选地为十六或更 大。优选地对每个窗内的强度数据求和，并且优选地将每个强度和连同计 算该和的步长所对应的时间间隔一起记录。如果n是时间为T(n)的步进间隔S(t)的步长数目，则简单移动平均或 矩形波串积分器算法的第一遍次的和G(n)由下式给出<formula>formula see original document page 28</formula>其中T(n)是在步进间隔S(t)的n个步长之后的时间，I(t)是以平均或代表 飞行时间t记录的电压峰的强度，W(T)是在时间T(n)的积分窗宽度，G(n) 是飞行时间在约位于时间T(n)中心的积分窗W(T)内的所有电压峰强度之 和。根据一个实施例，可以对数据应用积分算法的多个遍次。然后优选地 提供平滑连续合成数据集，然后可以优选地进一步分析此合成数据集或连 续质谱。根据优选实施例，可以确定平滑连续合成数据集或连续质镨的二阶微分。优选地确定连续质i普的二阶微分的零交叉点。二阶微分的零交叉点指 示了合成连续数据集或质语中质量峰的开始时间和结束时间。可以通过两个连续差值计算来确定一阶和二阶;敞分。例如，移动窗为 3个步长间隔的差值计算将产生连续数据G的一阶孩i分Hl(n)并且可以由 下式表示<formula>formula see original document page 28</formula> (15)其中G(n)是在步长n的积分算法的一个或多个遍次的最终和。如果再次以3个数字化间隔的移动窗来重复此简单差值计算，则这将 产生一阶微分Hl(n)的二阶微分H2(n)。这可以由下式表示<formula>formula see original document page 28</formula>两个差值计算的组合可以由下式表示<formula>formula see original document page 28</formula>可以用不同的移动窗宽度来执行此差值计算。差值窗的宽度相对于质 量峰半高宽的宽度优选地在33%到100%之间，且优选地约为67%。优选地使用二阶微分H2(n)来对在连续质镨中观察到的质量峰的开 始时间和结束时间进行定位。质量峰的开始时间Tl优选地为在其之后二 阶微分下降到零以下的步进间隔。质量峰的结束时间T2优选地为在其之 前二阶微分上升到零以上的步进间隔。可替选地，质量峰的开始时间Tl优选地为在其之前二阶微分下降到零以下的步进间隔，而质量峰的结束时间T2优选地为在其之后二阶微分上升到零以上的步进间隔。在又另一实 施例中，根据二阶微分下降到零以下之前和之后的步进间隔内插质量峰的 开始时间Tl,且才艮据二阶微分上升到零以上之前和之后的步进间隔内插 质量峰的结束时间T2。在次优选实施例中，根据积分过程输出值G上升到阈值水平以上并 且后来下降到阈值水平以下的步进时间导出质量峰开始时间Tl和质量峰 结束时间T2。确定了质量峰的开始时间和结束时间后，优选地确定与界定区域内质 量峰的强度和矩相对应的值。优选地根据由质量峰开始时间和质量峰结束 时间界定的电压峰的强度和飞行时间来确定质量峰的强度和矩。质量峰强度对应于由质量峰开始时间和质量峰结束时间界定的强度 值之和，并且可以由下式描述=々，' 《18)其中A是质量峰强度，It是飞行时间为t的电压峰的强度，Tl是质量峰 的开始时间，T2是质量峰的结束时间。每个质量峰的矩根据由质量峰开始时间和质量峰结束时间界定的所 有电压峰的矩之和来确定。质量峰关于峰开始的矩Bi根据每个电压峰相对于峰开始的强度和时 间差来确定，并且由下式给出为完备性起见，关于峰结束的矩82由下式给出f》=E K r 2緣o 〖20)然而，与计算关于峰开始的矩Bi不同，计算关于峰结束的矩B2没有 特别的优点。与质量峰相关联的代表或平均时间Tpk由下式给出或之后的数字化间隔。该优选方法还包括将离子到达事件的结束时间t2 确定或设置为对应于紧接在笫 一数字化信号的二阶微分上升到零或另一 值以上的时间之前或之后的数字化间隔。优选地，该方法还包括确定与一个或多个离子到达事件相对应的在第 一数字化信号中存在的一个或多个峰的强度。确定在第 一数字化信号中存 在的一个或多个峰的强度的步骤优选地包括确定由开始时间tl和/或由结 束时间t2界定的在第一数字化信号中存在的一个或多个峰的面积。优选地，该方法还包括确定与 一个或多个离子到达事件相对应的在第 一数字化信号中存在的一个或多个峰的矩。确定与一个或多个离子到达事 件相对应的在第 一数字化信号中存在的 一个或多个峰的矩的步骤优选地 包括确定由开始时间tl和/或由结束时间t2界定的峰的矩。该优选方法包括确定与 一个或多个离子到达事件相对应的在第 一数 字化信号中存在的一个或多个峰的矩心(centroid)时间。优选地，该方 法还包括确定与 一个或多个离子到达事件相对应的在第 一数字化信号中 存在的一个或多个峰的平均或代表时间。优选地，该方法还包括存储或汇编与 一个或多个离子到达事件相对应 的在第 一数字化信号中存在的 一个或多个峰的平均或代表时间和/或强度 的列表。根据优选实施例，该方法还包括数字化从离子检测器输出的 一个或多个另外信号以产生 一个或多个 另外数字化信号；确定或获得该一个或多个另外数字化信号的二阶微分；并且根据该一个或多个另外数字化信号的二阶微分来确定一个或多个离 子的到达时间。优选地，该一个或多个另外信号包括一个或多个输出信号、电压信号、 离子信号、离子电流、电压脉冲或电子电流脉冲。优选地使用模数转换器或瞬态记录器来数字化该一个或多个另外信 号。模数转换器或瞬态记录器优选地包括n位纟莫数转换器或瞬态记录器， 其中n包括8、 10、 12、 14或16。优选地，模数转换器或瞬态记录器具 有从包括如下速率的组中选择的釆样或采集速率(i)<lGHz; (ii) l画2GHz; (iii)2-3GHz; (iv)3匿4GHz; (v)4國5GHz; (vi)5國6GHz; (vii)峰时间。根据本发明的 一个实施例，可以处理数据以便产生其中每个质镨峰 (离子到达包络)内步长间隔数目基本上恒定的最终镨。已知道，对于使 用恒定数字化间隔来记录的或者使用恒定仓宽度的直方图技术根据许多 飞行时间镨构造的飞行时间谱，每质量峰(离子到达包络)的点数随质量 增加。此效应可能使进一步处理复杂化并且可能导致要存储数据量的不必 要增加。根据此实施例，没有对步进间隔选择的约束，且步进间隔函数可 以设置为获得每个质量峰内恒定数目的步长。以下分析说明了这样的步进间隔函数的 一个例子。除了低质荷比值之外，正交加速飞行时间质镨的分辨率R关于质荷比基本上恒定及ks——■ 《23》其中R是质量分辨率，t是质量峰的飞行时间，At是形成质量峰的离子到 达包络的宽度。在分辨率近似恒定的情况下，峰宽度与飞行时间t成比例Af = -— (24〗2/《因而，为了获得质量峰内近似恒定数目的步长，步长间隔s(t)需要近 似地与飞行时间t成比例地增大。对于分辨率与质量之间关系更复杂的质镨仪，使用与步进间隔s(t)和飞行时间t相关的更复杂函数可能是所希望的。 现在参照一些实验数据来说明本发明的优选实施例。 图1示出了聚乙二醇样品的质镨的一部分。使用基质辅助激光解吸电离(MALDI)离子源使该样品电离。使用正交加速飞行时间质量分析器 来采集质镨。图1中所示质镨是对通it^L射激光48次(即获得48个独立 采集)而生成的48个独立飞行时间i普进行简单组合或求和的结果。使用 2GHz 8位模数转换器来采集或记录镨。图2示出了与图1中所示质荷比范围相同的质荷比范围内的独立谱。 信号因独立离子到达离子检测器而产生。图3示出了根据本发明实施例通过使用平滑窗为七个时间数字化点的二遍次移动平均平滑(等式1)来处理图2中所示独立谱的结果。然后 使用三点移动窗差值计算(等式4)对经平滑信号进行二阶微分。二阶微 分的零交叉点被确定为镨内感兴趣信号的开始点和结束点。使用等式12 来确定每个信号的矩心。记录每个检测信号的强度以及等式13所确定的 时间。以强度-时间对的形式在图3中示出了所得的经处理质谱数据。每 个离子到达的矩心的确定的精度高于模数转换器的独立时间间隔所提供 的精度。图4示出了根据将每个都使用上文结合图3描述的方法预处理了的 48个独立镨相组合的优选实施例的结果。将包括强度-时间对的48个数 据集相组合以形成包括多个强度-时间对的合成数据集。提供或获得了如图4中所示的合成数据集后，然后根据优选实施例优 选地使用矩形波串积分算法的两个遍次来整合合成数据集。根据一个实施 例，积分算法可以具有615ps的宽度和246ns的步长间隔。在图5中示出 了所得的经整合和平滑的婆:据集或连续质i普。可以看出，与如图1中所示 组合原始模数转换器数据相比，语内的质量分辨率和信噪比大为改进。图6示出了图5中所示单个经处理连续质谱的二阶微分。二阶微分使 用1.23ns的移动窗来导出。使用二阶微分的零交叉点来确定连续质镨内 观察到的质量峰的开始点和结束点。图7示出了将图4中所示48个谱整合为连续质i普、然后将连续质镨 减少为分立质谱而得到的最终质荷比和强度值。使用等式21来确定每个 质量峰的飞行时间，且使用等式18来确定每个质量峰的强度。对于图1-7中所示所有镨，已利用从简单校准过程导出的时间-质量 关系将时间轴转换成质荷比轴。在所示质量处，0.5ns的ADC数字化间隔 近似等价于质量的0.065道尔顿。根据优选实施例，飞行时间检测器(二次电子倍增器)可以包括微通 、光电倍增器或电子倍增器或这些类型检测器的组合。ADC的数字化速率可以是均匀的或非均匀的。根据本发明的实施例，将若干电压峰的计算强度I和飞行时间t组合 成单个代表峰可能是所希望的。如果镨中电压峰的数目多并且/或者谱数 目多，则电压峰的最终总数可能变得非常多。因此，减少此数目以便减少 存储器要求和后续处理时间可能有时候是有利的。单个代表峰优选地由这样的电压峰成分构成，这些电压峰成分的时间范围足够窄，使得不危害数据的完整性并且使得质语维持它们的分辨率。 希望质量峰开始和结束时间仍然可以以这样的准确度来确定，该准确K 以使得所得质量峰由原本不会发生这种峰合并的基本上相同的电压峰构 成。单个代表峰优选地具有准确地代表所有电压峰成分的组合强度和组合 加权飞行时间的强度和飞行时间。所得质量峰的强度和飞行时间无论数据 处理中是否发生了某种电压峰合并都优选地基本上相同。虽然已参照优选实施例描述了本发明，但是本领域技术人员应理解， 在不脱离如在所附权利要求中阐明的本发明范围的情况下可以对上文讨 论的特定实施例进行形式和细节上的各种改变。
权利要求
1.一种质谱学方法，包括数字化从离子检测器输出的第一信号以产生第一数字化信号；确定或获得所述第一数字化信号的二阶微分；并且根据所述第一数字化信号的所述二阶微分来确定一个或多个离子的到达时间。
2. 如权利要求l所述的方法，其中，所述第一信号包括输出信号、 电压信号、离子信号、离子电流、电压脉沖或电子电流脉冲。
3. 如权利要求1或2所述的方法，包括使用模数转换器或瞬态记录 器来数字化所述第一信号。
4. 如权利要求3所述的方法，其中，所述模数转换器或瞬态记录器 包括n位^lt转换器或瞬态记录器，其中，n包括8、 10、 12、 14或16。
5. 如权利要求3或4所述的方法，其中，所述模数转换器或瞬态记 录器具有从包括如下速率的组中选择的釆样或采集速率(0<lGHz; (ii) l-2GHz; (iii)2-3GHz; (iv)3-4GHz; (v)4-5GHz; (vi)5-6GHz; (vii) 6画7GHz; (viii)7-8GHz; (ix)8-9GHz; (x)9-10GHHz;以及(xi)>10GHz。
6. 如权利要求3、 4或5中任一权利要求所述的方法，其中，所述模 数转换器或瞬态记录器具有基本上均匀的数字化速率。
7. 如权利要求3、 4或5中任一权利要求所述的方法，其中，所述模 数转换器或瞬态记录器具有基本上非均匀的数字化速率。
8. 如任一前i^K利要求所述的方法，还包括从所述第一数字化信号 减去恒定数或值。
9. 如权利要求8所述的方法，其中，如果所述第一数字化信号的一 部分在从所述第一数字化信号减去恒定数或值之后下降到零以下，则所述 方法还包括将所述第 一数字化信号的所述部分重置为零。
10. 如任一前述权利要求所述的方法，还包括确定所述第一数字化信 号的一部分是否下降到阈值以下且如果所述第一数字化信号的所述部分 下降到所述阈值以下则将所述第一数字化信号的所述部分重置为零。
11. 如任一前述权利要求所述的方法，还包括平滑所述第一数字化信号。
12. 如权利要求11所述的方法，还包括使用移动平均、矩形波串积 分器、Savitsky Golay或Hites Biemann算法来平滑所述第一数字化信号。
13. 如任一前述权利要求所述的方法，其中，根据所述第一数字化信 号的所述二阶微分来确定一个或多个离子的到达时间的所述步骤包括确 定所述第一数字化信号的所述二阶微分的一个或多个零交叉点。
14. 如权利要求13所述的方法，还包括将离子到达事件的开始时间 tl确定或设置为对应于紧接在所述第 一数字化信号的所述二阶微分下降 到零或另 一值以下的时间之前或之后的数字化间隔。
15. 如权利要求13或14所述的方法，还包括将离子到达事件的结束 时间t2确定或设置为对应于紧接在所述第一数字化信号的所述二阶微分 上升到零或另 一值以上的时间之前或之后的数字化间隔。
16. 如任一前述权利要求所述的方法，还包括确定与一个或多个离子 到达事件相对应的在所述第 一数字化信号中存在的 一个或多个峰的强度。
17. 如权利要求16所述的方法，其中，确定在所述第一数字化信号 中存在的一个或多个峰的强度的所述步骤包括确定由所述开始时间tl和/ 或由所述结束时间t2界定的在所述第一数字化信号中存在的所述一个或 多个峰的面积。
18. 如任一前述权利要求所述的方法，还包括确定与一个或多个离子 到达事件相对应的在所述第 一数字化信号中存在的 一个或多个峰的矩。
19. 如权利要求18所述的方法，其中，确定与一个或多个离子到达 事件相对应的在所述第一数字化信号中存在的一个或多个峰的矩的所述 步骤包括确定由所述开始时间tl和/或由所述结束时间t2界定的峰的矩。
20. 如任一前述权利要求所述的方法，还包括确定与一个或多个离子 到达事件相对应的在所述第一数字化信号中存在的一个或多个峰的矩心 时间。
21. 如任一前述权利要求所述的方法，还包括确定与一个或多个离子 到达事件相对应的在所述第 一数字化信号中存在的 一个或多个峰的平均 或代表时间。
22. 如任一前述权利要求所述的方法，还包括存储或汇编与一个或多 个离子到达事件相对应的在所述第 一数字化信号中存在的 一个或多个峰 的平均或代表时间和/或强度的列表。
23. 如任一前述权利要求所述的方法，还包括数字化从所述离子检测器输出的一个或多个另外信号以产生一个或 多个另外数字化信号；确定或获得所述一个或多个另外数字化信号的二阶微分；并且根据所述一个或多个另外数字化信号的所述二阶微分来确定一个或 多个离子的到达时间。
24. 如权利要求23所述的方法，其中，所述一个或多个另外信号包 括一个或多个输出信号、电压信号、离子信号、离子电流、电压脉沖或电 子电流脉冲。
25. 如权利要求23或24所述的方法，包括使用模数转换器或瞬态记 录器来数字化所述一个或多个另外信号。
26. 如权利要求25所述的方法，其中，所述模数转换器或瞬态记录 器包括n位模数转换器或瞬态记录器，其中，n包括8、 10、 12、 14或16。
27. 如权利要求25或26所述的方法，其中，所述模数转换器或瞬态 记录器具有从包括如下速率的组中选择的采样或采集速率(i) <lGHz;(ii) l國2GHz; (iii) 2画3GHz; (iv) 3-4GHz; (v) 4-5GHz; (vi) 5國6GHz; (vii) 6画7GHz; (viii) 7-8GHz; (ix) 8-9GHz; (x) 9画10GHHz;以及(xi) >10GHz。
28. 如权利要求25、 26或27中任一权利要求所述的方法，其中，所 述模数转换器或瞬态记录器具有基本上均匀的数字化速率。
29. 如权利要求25、 26或27中任一权利要求所述的方法，其中，所 述才m转换器或瞬态记录器具有基本上非均匀的数字化速率。
30. 如权利要求23-29中任一权利要求所述的方法，其中，数字化所 述一个或多个另外信号的所述步骤包括数字化来自所述离子检测器的至 少5、 10、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 45、 50、 55、 60、 65、 70、 75、 80、 85、卯、95、 100、 200、 300、 400、 500、 600、 700、 800、卯0、 1000、 2000、 3000、 4000、 5000、 6000、 7000、 8000、卯OO或10000个信号， 每个信号对应于独立实l^运转或采集。
31. 如权利要求23-30中任一权利要求所述的方法，还包括从所述一 个或多个另外数字化信号中的至少一些或每个数字化信号减去恒定数或 值。
32. 如权利要求31所述的方法，其中，如果所述一个或多个另外数 字化信号中的至少 一些或每个数字化信号的 一部分在从所述一个或多个 另外数字化信号减去恒定数或值之后下降到零以下，则所述方法还包括将 所述一个或多个另外数字化信号的所述部分重置为零。
33. 如权利要求23-32中任一权利要求所述的方法，还包括确定所述 一个或多个另外数字化信号的一部分是否下降到阈值以下且如果所述一 个或多个另外数字化信号的所述部分下降到所述阈值以下则将所述一个 或多个另外数字化信号的所述部分重置为零。
34. 如权利要求23-33中任一权利要求所述的方法，还包括平滑所述 一个或多个另外数字化信号。
35. 如权利要求34所述的方法，还包括使用移动平均、矩形波串积 分器、Savitsky Golay或Hites Biemann算法来平滑所述一个或多个另外 数字化信号。
36. 如权利要求23-35中任一权利要求所述的方法，其中，根据所述 一个或多个另外数字化信号的所述二阶^t分来确定一个或多个离子的到 达时间的所述步骤包括确定所述一个或多个另外数字化信号的所述二阶 孩i分的一个或多个零交叉点。
37. 如权利要求36所述的方法，还包括将离子到达事件的开始时间 tnl确定或设置为对应于紧接在所述一个或多个另外数字化信号的所述二 阶微分下降到零或另 一值以下的时间之前或之后的数字化间隔。
38. 如权利要求36或37所述的方法，还包括将离子到达事件的结束 时间tn2确定或设置为对应于紧接在所述一个或多个另外数字化信号的 所述二阶微分上升到零或另 一值以上的时间之前或之后的数字化间隔。
39. 如权利要求23-38中任一权利要求所述的方法，还包括确定与一 个或多个离子到达事件相对应的在所述一个或多个另外数字化信号中存 在的所述一个或多个峰的强度。
40. 如权利要求39所述的方法，其中，确定在所述一个或多个另外 数字化信号中存在的 一个或多个峰的强度的所述步骤包括确定由所述开 始时间tnl和/或所述结束时间tn2界定的在所述一个或多个另外数字化信 号中存在的所述峰的面积。
41. 如权利要求23-40中任一权利要求所述的方法，还包括确定与一 个或多个离子到达事件相对应的在所述一个或多个另外数字化信号中存在的一个或多个峰的矩。
42. 如权利要求41所述的方法，其中，确定与一个或多个离子到达 事件相对应的在所述一个或多个另外数字化信号中存在的所述一个或多 个峰的矩的所述步骤包括确定由所述开始时间tnl和/或所述结束时间tn2 界定的所述一个或多个另外数字化信号的矩。
43. 如权利要求23-42中任一权利要求所述的方法，还包括确定与一 个或多个离子到达事件相对应的在所述一个或多个另外数字化信号中存 在的所述一个或多个峰的矩心时间。
44. 如权利要求23-43中任一权利要求的方法，还包括确定与一个或 多个离子到达事件相对应的在所述一个或多个另外数字化信号中存在的 一个或多个峰的平均或代表时间。
45. 如权利要求23-44中任一权利要求的方法，还包括存储或汇编与 一个或多个离子到达事件相对应的所述一个或多个另外数字化信号的平 均或4戈表时间和/或强度的列表。
46. 如权利要求23-45中任一权利要求的方法，还包括将涉及与一个 或多个离子到达事件相关的所述第 一数字化信号的所述平均或代表时间 和/或强度的数据与涉及与一个或多个离子到达事件相关的所述一个或多合。
47. 如权利要求46所述的方法，还包括使用移动平均积分器算法、 矩形波串积分器算法、Savitsky Golay算法或Hites Biemann算法来将涉 及与 一个或多个离子到达事件相关的所述第 一数字化信号的所述平均或 代表时间和/或强度的数据与涉及与 一个或多个离子到达事件相关的所述合或整合。
48. 如权利要求46或47所述的方法，还包括提供或形成连续质谱。
49. 如权利要求48所述的方法，还包括确定或获得所述连续质谱的 二阶微分。
50. 如权利要求49所述的方法，还包括根据所述连续质镨的所述二 阶微分来确定一个或多个离子或质量峰的质量或质荷比。
51. 如权利要求50所述的方法，其中，根据所述连续质镨的所述二阶微分来确定一个或多个离子或质量峰的质量或质荷比的所述步骤包括 确定所述连续质镨的所述二阶微分的一个或多个零交叉点。
52. 如权利要求51所述的方法，还包括将质量峰的开始点Tl确定 或设置为对应于紧接在所述连续质镨的所述二阶微分下降到零或另一值 以下的时间点之前或4L后的步进间隔。
53. 如权利要求51或52所述的方法，还包括将质量峰的结束点T2 确定或设置为对应于紧接在所述连续质谱的所述二阶微分上升到零或另 一值以上的时间点之前或之后的步进间隔。
54. 如权利要求48-53中任一权利要求所述的方法，还包括根据所述 连续质^"来确定一个或多个离子或质量峰的强度。
55. 如权利要求54所述的方法，其中，根据所述连续质i普来确定一 个或多个离子或质量峰的强度的所述步骤包括确定由所述开始点Tl和/ 或所述结束点T2界定的质量峰的面积。
56. 如权利要求48-55中任一权利要求所述的方法，还包括根据所述 连续质谱来确定一个或多个离子或质量峰的矩。
57. 如权利要求56所述的方法，其中，根据所述连续质谱来确定一 个或多个离子或质量峰的矩的所述步骤包括确定由所述开始点Tl和/或 所述结束点T2界定的质量峰的矩。
58. 如权利要求48-57中任一权利要求所述的方法，还包括根据所述 连续质i普来确定一个或多个离子或质量峰的矩心时间。
59. 如权利要求48-58中任一权利要求的方法，还包括根据所述连续 质i普来确定一个或多个离子或质量峰的平均或f^表时间。
60. 如权利要求48-59中任一权利要求的方法，还包括显示或输出质谱。
61. 如权利要求60所述的方法，其中，所^t谱包括多个质谱数据 点，其中，每个数据点被认为代表一种离子，且其中，每个数据点包括强 度值以及质量或质荷比值。
62. 如任一前述权利要求所述的方法，其中，所述离子检测器包括微 通ii^L、光电倍增器或电子倍增器装置。
63. 如任一前述权利要求所述的方法，其中，所述离子检测器还包括 响应于一个或多个离子到达所述离子检测器而产生电压脉沖的电流-电压转换器或放大器。
64. 如任一前ii^利要求所述的方法，还包括提供质量分析器。
65. 如权利要求64所述的方法，其中，所述质量分析器包括(i) 飞行时间("TOF")质量分析器；(ii)正交加速飞行时间("oaTOF")质 量分析器；或(Hi)轴向加速飞行时间质量分析器。
66. 如权利要求64所述的方法，其中，所述质量分析器从包括如下 分析器的组中选择(i)磁式扇形质谱仪；(ii) Paul或3D四M量分析 器；(iii) 2D或线性四极质量分析器；(iv) Penning阱质量分析器；(v) 离子阱质量分析器；以及(vi)四M量分析器。
67. —种i殳备，包括设置成数字化从离子检测器输出的第 一信号以产生第 一数字化信号 的装置；设置成确定或获得所述第一数字化信号的二阶微分的装置；以及设置成根据所述第 一数字化信号的所述二阶微分来确定一个或多个 离子的到达时间的装置。
68. 如权利要求67所述的设备，还包括从包括如下离子源的组中选 择的离子源(i)电喷雾电离("ESI")离子源；(ii)大气压光电离("APPI") 离子源；(iii)大气压化学电离("APCI")离子源；(iv)基质辅助激光解 吸电离("MALDI")离子源；(v)激光解吸电离("LDI")离子源；(vi) 大气压电离("API")离子源；(vii)硅上解吸电离("DIOS")离子源；(vii)电子冲击("EI")离子源；(ix)化学电离("CI")离子源；(x) 场电离("FI")离子源；(xi)场解吸("FD")离子源；(xii)感应耦合 等离子体("ICP")离子源；(xm)快原子轰击("FAB")离子源；(xiv) 液体二次离子质i普学("LSIMS")离子源；(xv )解吸电喷雾电离("DESI") 离子源；(xvi)镍-63 ;^射性离子源；(xvii)大气压基质辅助激光解吸电 离离子源；以及(xviii)热喷雾离子源。
69. 如权利要求67或68所述的设备，还包括连续或脉冲离子源。
70. 如权利要求67、 68或69中任一权利要求所述的装置，还包括质 量分析器。
71. 如权利要求70所述的设备，其中，所述质量分析器包括(i) 飞行时间("TOF")质量分析器；(ii)正交加速飞行时间("oaTOF")质量分析器；或(iii)轴向加速飞行时间质量分析器。
72. 如权利要求70所述的设备，其中，所述质量分析器从包括如下 分析器的组中选择(i)磁式扇形质谱仪；(ii) Paul或3D四极质量分析 器；(iii) 2D或线性四极质量分析器；(iv) Penning阱质量分析器；(v) 离子阱质量分析器；以及(vi)四M量分析器。
73. 如权利要求67-72中任一权利要求所述的设备，还包括碰撞、裂 解或反应i殳备。
74. 如权利要求73所述的设备，其中，所述碰撞、裂解或反应设备 被设置成通iif並撞诱发解离("CID")使离子裂解。
75. 如权利要求73所述的设备，其中，所述碰撞、裂解或反应设备 从包括如下装置的组中选择(i)表面诱发解离("SID，，)裂解装置；(ii) 电子转移解离裂解装置；(iii)电子捕获解离裂解装置；(iv)电子碰撞或 冲击解离裂解装置；(v)光诱发解离("PID")裂解装置；(vi)激光诱发 解离裂解装置；(vii)红外辐射诱发解离装置；(viii)紫外辐射诱发解离 装置；(ix)喷嘴-分液器接口裂解装置；(x)内源裂解装置；(xi)离子 源碰撞诱发解离裂解装置；(xii)热或温度源裂解装置；(xiii)电场诱发 裂解装置；(xiv )磁场诱发裂解装置；(xv )酶消化或酶降解裂解装置；(xvi) 离子-离子>^应裂解装置；(xvii)离子-分子反应裂解装置；(xviii)离 子-原子反应裂解装置；(xix)离子-亚稳离子反应裂解装置；(xx)离子 -亚稳分子反应裂解装置；(xxi)离子-亚稳原子反应裂解装置；(xxii) 用于使离子反应以形成加合或产物离子的离子-离子反应装置；(xxiii) 用于使离子反应以形成加合或产物离子的离子-分子反应装置；(xxiv) 用于使离子反应以形成加合或产物离子的离子-原子反应装置；(xxv)用 于使离子反应以形成加合或产物离子的离子-亚稳离子反应装置；(xxvi) 用于使离子反应以形成加合或产物离子的离子-亚稳分子反应装置；以及(xxvii )用于使离子反应以形成加合或产物离子的离子-亚稳原子反应装 置。
76. —种质镨仪，包括如权利要求67-75中任一权利要求所述的设备。
77. —种质语学方法，包括提供多个数据对，每个数据对包括时间、质量或质荷比值以及对应强 度值5并且将至少一些所述数据对相组合或整合以产生质谱、连续质i普或分立质镨。
78. —种设备，包括设置成提供多个数据对的装置，每个数据对包括时间、质量或质荷比 值以及对应强度值；以及设置成将至少一些所述数据对相组合或整合以产生质镨、连续质镨或 分立质镨的装置。
全文摘要
公开了一种质谱学方法，其中分析来自离子检测器的电压信号。获得每个电压信号的二阶微分并且确定观察到的电压峰的开始和结束时间。然后确定每个电压峰的强度和平均时间并且存储强度和时间值。然后通过将与从多次实验运转观察到的每个电压峰相关的强度和时间值相组合来形成中间合成质谱。然后整合各时间和强度数据对以产生平滑连续质谱。然后可以通过确定连续质谱的二阶微分来进一步处理连续质谱。可以确定在连续质谱中观察到的质量峰的开始和结束时间。然后可以确定在连续质谱中观察到的每个质量峰的强度和质荷比。然后可以显示或输出仅包括每种离子的强度值和质荷比的最终分立质谱。
文档编号H01J49/02GK101223625SQ200680025375
公开日2008年7月16日 申请日期2006年6月1日 优先权日2005年6月3日
发明者杰弗里·马克·布朗, 罗伯特·哈罗德·巴特曼, 詹森·李·维尔德古斯, 马丁·格伦 申请人:英国质谱公司