一种多通道三重四极杆质谱阵列系统的制作方法

一种多通道三重四极杆质谱阵列系统的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种多通道三重四极杆质谱阵列系统，包括：离子引导系统，用于将离子源引导至三重四极杆质谱仪；三重四极杆质谱仪，其包括多组并列设置的三重四极杆，且每组三重四极杆均匀分布在同一直径的圆周上，其用于对离子源输出的离子流进行选质后解离成特征碎片；离子检测系统，其包括多个检测器，用于分别对每组三重四极杆选出特征碎片进行检测。本发明能够对液相色谱同步洗脱的多个靶向分子或同一个靶向分子的多个解离通道进行同步检测分析，以此成倍提高三重四极杆质谱仪分析通量、灵敏度和动态范围。
【专利说明】一种多通道三重四极杆质谱阵列系统
【技术领域】
[0001]本发明属于分析仪器【技术领域】，尤其涉及了一种可以进行多反应检测的多通道三重四极杆质谱阵列系统。
【背景技术】
[0002]传统生物学和医学在过去100多年中取得了巨大的发展，使人类的寿命平均增加了一倍以上；但对很多复杂疾病，如糖尿病、癌症和大部分病毒类疾病仍无能为力。探究其原因，这些疾病在很大程度上是系统疾病，也就是说与人体的多个器官，甚至全身都有关联。在此背景下，系统生物学以及与之对应的个性化药物得到了蓬勃发展。系统生物学在分子水平上对构成人体的所有系统，如基因组，转录组，蛋白质组、代谢组等进行全面分析并收集所有相关信息；计算机在对这些信息进行综合统计分析的基础上可预测疾病的发生发展规律，从而可以实现疾病的早诊断，早干预治疗，防患于未然。疾病早诊断的基础是建立疾病标志物与疾病及其进程的—对应关系。
[0003]疾病标志物分子大部分是蛋白，在人体样品中有效寻找这些蛋白分子的有效方法是基于质谱的蛋白质组学。蛋白质组学中，疾病标志物的发现主要分为发现、确认和验证三个阶段。第一阶段通过全面定性定量表征数十个疾病样品和控制样品，找出显著差异表达蛋白，也就是疾病标志物候选蛋白。蛋白定性表征是通过一级质谱和二级解离质谱分别对整体蛋白质及多肽分子和整体蛋白质分子的肽键断裂碎片进行测量分析来实现的。为了保证发现阶段找到的疾病标志物候选蛋白具有统计意义和满足临床应用所需的可信度和重现性，第二个确认和第三个验证阶段分别采用数以百计和数以千计的临床样品对第一个发现阶段找到的疾病标志物候选蛋白进行表征。这两个阶段的表征是通过三重四极杆质谱仪(QQQ)的第一个四极杆(Ql)和第三个四极杆(Q3)分别对整体蛋白质分子及其强度较高的特征碎片离子(也就是说这些碎片离子只属于这一个蛋白质分子，不在其他蛋白质分子的碎片离子中出现，常常选3个)进行选质；整体蛋白质分子的解离(常为碰撞诱导解离)在第二个四极杆(Ql)中实现。第三个四极杆后面的检测器先后依次对这三个碎片离子进行检测。由于三重四极杆质谱仪本身及前端高效液相色谱有限的动态检测和分离范围，目前对低丰度的疾病标志物蛋白的检测还是非常困难，对复杂样品的分析通量仍然不足。
[0004]经高效液相色谱分离的复杂样品通过电喷雾电离后依次进入质谱进行检测。电喷雾离子源的灵敏度与被分析物质的浓度成正比，与色谱柱的流速成反比。人们已经发明了多喷嘴及与之对应的多离子进样接口电喷雾电离技术。但是，目前所有电喷雾离子源后面只跟一个质谱检测器，分析通量有限；同时，经过多离子进样接口的离子重新混合后进入单一质谱检测器，对灵敏度的提高也非常有限，因为仍然无法摆脱离子阱电荷容量的限制。
[0005]综上所述，开发分析通量大、灵敏度高和动态范围广的三重四级杆质谱系统是质谱技术研究发展的当务之急。

【发明内容】
[0006]有鉴于此，本发明提出了一种多通道三重四极杆质谱阵列系统，以此成倍提高三重四极杆质谱仪分析通量、灵敏度和动态范围。
[0007]根据本发明一方面，其提出了一种多通道三重四极杆质谱阵列系统，包括:
[0008]离子引导系统，用于将离子源引导至三重四极杆质谱仪；
[0009]三重四极杆质谱仪，其包括多组并列设置的三重四极杆，且每组三重四极杆均匀分布在同一直径的圆周上，其用于对离子源输出的离子流进行选质后解离成特征碎片；
[0010]离子检测系统，其包括多个检测器，用于分别对每组三重四极杆选出特征碎片进行检测。
[0011]本发明能够对液相色谱同步洗脱的多个靶向分子或同一个靶向分子的多个解离通道进行同步检测分析，以此成倍提高三重四极杆质谱仪分析通量、灵敏度和动态范围。
【专利附图】

【附图说明】
[0012]图1为本发明中多通道三重四极杆质谱阵列系统的平面结构示意图；
[0013]图2为本发明中多通道三重四极杆质谱阵列系统的第一立体剖面示意图；
[0014]图3为本发明中多通道三重四极杆质谱阵列系统的第二立体剖面示意图；
[0015]图4为本发明中多通道三重四极杆质谱阵列系统的第三立体剖面示意图；图5为本发明多通道三重四极杆质谱阵列系统中电喷雾喷嘴的立体分解结构示意图；图6为本发明多通道三重四极杆质谱阵列系统中离子进样接口入口的立体分解结构示意图；
[0016]图7为本发明多通道三重四极杆质谱阵列系统中离子进样接口的立体分解结构示意图；
[0017]图8为本发明多通道三重四极杆质谱阵列系统中离子漏斗的立体分解结构示意图；图9为本发明多通道三重四极杆质谱阵列系统中四极杆离子引导系统的立体分解结构示意图；
[0018]图10为本发明多通道三重四极杆质谱阵列系统中第一个选质四极杆的立体分解结构示意图；
[0019]图11为本发明多通道三重四极杆质谱阵列系统中解离四极杆的立体分解结构示意图；
[0020]图12为本发明多通道三重四极杆质谱阵列系统中第二个选质四极杆的立体分解结构示意图；
[0021]图13为本发明多通道三重四极杆质谱阵列系统中检测器阵列的立体分解结构示意图。
【具体实施方式】
[0022]为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参照附图，对本发明作进一步的详细说明。
[0023]图1示出了本发明提出的一种多通道三重四极杆质谱阵列系统的平面结构示意图，图2、图3、图4为本发明中的三重四极杆质谱阵列系统的立体结构剖面示意图。如图1-4所示，该系统为多通道阵列系统，每个通道包括:离子引导系统、三重四极杆质谱仪和离子检测系统；所述离子引导系统、三重四极杆质谱仪和离子检测系统共用真空腔体、真空获得装置和真空检测装置。
[0024]所述多通道阵列系统中的各个通道并列设置在一真空的腔体内，所述真空腔可以为圆柱体，也可以为长方体，且所有通道对称均匀分布在同一直径的圆周上。所述腔体的一端具有多个孔状结构，为离子进样接口 4的入口，其与通道一一对应。多喷嘴电喷雾离子源位于所述真空腔体外部，且其喷嘴对准所述多个孔状结构，且喷嘴喷出的样品离子喷雾通过所述孔状结构进入真空腔体内的离子进样接口 4。所述离子进样接口 4为通用的三重四极杆的进样接口，每组三重四极杆对应一个进样接口。
[0025]图5-图6示出了本发明中所述三重四极杆质谱阵列系统的立体分解结构示意图，具体为多喷嘴电喷雾离子源结构示意图。如图1、图5和图6所示，所述多喷嘴电喷雾离子源包括电喷雾离子源I和多个喷嘴2，所述喷嘴2的个数与所述质谱阵列系统的通道个数相同，图1示出的为3个通道的实施例；所述电喷雾离子源将从色谱分离柱流出的流动相中的被分析分子离子化，带上电荷后，离子化得到的离子通过多个喷嘴2喷出，每个喷嘴对准所述真空腔体一端的一个孔状结构。离子源通过一个两通与液相色谱分离柱相连，电喷雾离子源将从色谱分离柱流出的流动相中的被分析分子离子化，带上电荷。经电喷雾产生的离子经离子进样接口进一步高温脱溶剂后，经离子引导系统传输到第一个选质四极杆阵列
[0026]图7示出了本发明中所述三重四极杆质谱阵列系统的立体分解结构示意图，具体为离子进样接口的结构示意图。如图1、图7所示，所述多个离子进样接口 4的数量与所述质谱阵列系统的通道数相同，每个通道对用一个离子进样接口，且一个进样接口对应一个喷嘴2对准的孔状结构，所述喷嘴2喷出的离子经所述孔状接口进入离子进样接口 4后，经过离子进样接口 4中的高温脱溶剂后，输出至离子引导系统。
[0027]所述离子引导系统用于引导离子进入三重四极杆质谱仪系统中，其可以是多极杆的形式，也可以是离子透镜，或两者的复合形式。图1例示了多极杆形式的离子引导系统，多极杆形式的离子引导系统包括离子漏斗和四极杆。
[0028]图8和图9示出了本发明中所述三重四极杆质谱阵列系统的立体分解结构示意图，分别为离子引导系统中的离子漏斗和四极杆结构示意图。如图1、图8和9所示，所述离子引导系统包括离子漏斗5和传输四极杆6，所述离子漏斗5呈漏斗状，位于离子进样接口4的出口处，接近离子进样接口的入口端直径大于远离离子进样接口的出口端，其用于从离子进样接口 4接收输入其的离子，并将其导出到对应通道的传输四极杆6中；所述传输四极杆6由紧密平行排列在一起的四个杆状结构组成，位于离子漏斗5的出口端，其将从离子漏斗5中导入的离子导出到三重四极杆质谱仪。
[0029]所述三重四极杆质谱仪系统包括多组并列设置的三重四极杆，每组三重四极杆均匀分布在同一直径的圆周上，且每组包括第一选质四极杆、解离四极杆和第二选质四极杆，。
[0030]图10、图11和图12分别示出了本发明中所述三重四极杆质谱阵列系统中第一选质四极杆7、解离四极杆8和第二选质四极杆9的立体分解结构示意图。如图1、10-12所示，离子经离子引导系统进入所述第一选质四极杆7，第一个选质四极杆7中的各个平行四极杆按预先设定的靶向分子清单和液相色谱洗脱时间窗口从传输四极杆6过来的离子流中选取相同或不同的整体蛋白质分子进行选质得到靶向分子后输出，分别实现灵敏度和通量的成倍提高。[0031]经过所述第一选质四极杆7选质得到的靶向分子紧接着依次被传送到解离四极杆8，其将靶向分子解理为碎片后输出。
[0032]第二个选质四极杆9中的各个平行四极杆依次对预先设定的第一个选质四极杆选取的整体蛋白质分子的特征碎片进行选质。平行四极杆选取的可以是同一个整体蛋白质分子的同一特征碎片，以实现灵敏度的成倍提高；也可以是同一个整体蛋白质分子的不同特征碎片或从色谱柱同时出峰的不同整体蛋白质分子的不同的特征碎片，以实现通量的成
倍提高。
[0033]所述四极杆可以是双曲面杆，圆柱杆，方形杆或者其他形状，只要能保证完成其上述描述的任务和功能，也不受直径、长度及材料种类的限制。
[0034]图13示出了本发明中所述三重四极杆质谱阵列系统中检测器的立体分解结构示意图。如图1和13所示，所述离子检测系统是打拿极-电子倍增器组合或其他离子检测系统。所述离子检测系统包括多个检测器，每个检测器对应一组三重四极杆，分别对每组三重四极杆输出的特征碎片进行检测，每个检测器可以对同一特征碎片并行检测，也可以对不同特征碎片进行检测，具体根据需要进行设置；平行的检测器对同一碎片进行检测时，所有信号平均输出。
[0035]所述的真空系统包括真空腔、真空获得装置(真空泵)和真空检测装置(真空规)，所述的相互独立的阵列离子引导系统，相互独立的阵列三重四极杆选质、解离和选质系统，相互独立的阵列离子检测系统均置于真空腔体内，真空腔体连接真空获得装置和真空检测装置。所述真空腔为圆柱形、长方体等各种形状；所述真空获得装置(真空泵)为机械泵、分子泵、扩散泵、低温泵等各种低真空(真空范围:大气压至0.001毫米汞柱)和高真空泵(真空范围:0.001毫米汞柱至0.000，000，000，001毫米汞柱的组合；所述真空检测装置(真空规)为热偶规、电离规等能够测量上述真空度的各种真空规。
[0036]传统的三重四级杆质谱系统，电喷雾离子源后面只配备一个质谱检测器，分析通量非常有限；同时，经过多离子进样接口的离子重新混合后进入单一质谱检测器，仍然无法摆脱离子阱电荷容量的限制，对灵敏度的提高也十分有限。本发明在于提出一种多通道高灵敏度同步分析的阵列三重四极杆质谱分析系统，其能够对液相色谱同步洗脱的多个靶向分子或同一个靶向分子的多个解离通道进行同步检测分析，以此成倍提高三重四极杆质谱仪分析通量、灵敏度和动态范围。
[0037]以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【权利要求】
1.一种多通道三重四极杆质谱阵列系统，其特征在于，包括:离子引导系统，用于将离子源引导至三重四极杆质谱仪；三重四极杆质谱仪，其包括多组并列设置的三重四极杆，且每组三重四极杆均匀分布在同一直径的圆周上，其用于对离子源输出的离子流进行选质后解离成特征碎片；离子检测系统，其包括多个检测器，用于分别对每组三重四极杆选出特征碎片进行检测。
2.如权利要求1所述的多通道三重四极杆质谱阵列系统，其特征在于，三重四极杆质谱仪包括:第一选质四极杆，用于从离子源输出的离子流中选取相同或不同的整体蛋白质分子；解离四极杆，用于对第一选质四极杆选出的整体蛋白质分子解离为整体蛋白质分子的特征碎片；第二选质四极杆，用于从整体蛋白质分子的特征碎片中选取相同或不同的特征碎片。
3.如权利要求1所述的多通道三重四极杆质谱阵列系统，其特征在于，离子引导系统包括多极杆、离子透镜中的一种或几种的组合。
4.如权利要求1-3任一项所述的多通道三重四极杆质谱阵列系统，其特征在于，所述离子引导系统、三重四极杆质谱仪和离子检测器系统相互独立，且位于真空腔体内。
5.如权利要求4所述的多通道三重四极杆质谱阵列系统，其特征在于，所述真空腔体为圆柱体或长方体，其接近离子源的一端具有多个孔状结构，输入离子流。
6.如权利要求5所述的多通道三重四极杆质谱阵列系统，其特征在于，所述离子源通过一个两通与液相色谱分离柱相连，其将从色谱分离柱流出的流动相中的被分析分子离子化后通过多个喷嘴向所述多个孔状结构喷出离子流。
7.如权利要求1所述的多通道三重四极杆质谱阵列系统，其特征在于，所述四极杆为双曲面杆、圆柱杆、方形杆或其它形状。
8.如权利要求1所述的多通道三重四极杆质谱阵列系统，其特征在于，所述离子检测系统为打拿极-电子倍增器组合或其他离子检测系统。
9.如权利要求4所述的多通道三重四极杆质谱阵列系统，其特征在于，所述真空腔连接真空获得装置和真空检测装置，其中所述真空获得装置为机械泵、分子泵、扩散泵或低温泵中的一种或几种的组合；所述真空检测装置包括热偶规或电离规，用于检测真空腔的真空度。
10.如权利要求2所述的多通道三重四极杆质谱阵列系统，其特征在于，所述第一选质四极杆中的各个平行四极杆按预先设定的靶向分子清单和液相色谱洗脱时间窗口从传输四极杆输出的离子流中选取相同或不同的整体蛋白质分子进行选质；所述第二选质四极杆中的各个平行四极杆选取所述第一选质四极杆选取的同一整体蛋白质分子的同一特征碎片/不同特征碎片、或从色谱柱同时出峰的不同整体蛋白质分子中的不同特征碎片。
【文档编号】H01J49/42GK103811268SQ201410072568
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2014年2月27日 优先权日:2014年2月27日
【发明者】李俐, 王博 申请人:中国科学院大连化学物理研究所