专利名称：光学纯2－氟－α－甲基－[1,1′－二苯基]－4－乙酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种从2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸消旋体制备光学纯2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法。进一步说是一种使2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸消旋体和光学纯的胺反应生成非对映的盐，再经结晶纯化，酸处理或水解转化为(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的简便方法。
背景技术：
2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸是一种非甾体消炎药，其作用机理是抑制环氧化酶系统，能够消炎镇痛，用于治疗风湿类疾病，目前市场上销售和临床应用的是其消旋体。
消旋体含有2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的一对对映体，但其药理活性是不相同的，所以有必要用一种简单的方法获得光学纯的对映体。Brune，K.等(Brune，K.，et al，Experientia，1991，47，257)发现2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消炎活性主要来自其(S)-对映体，而(R)-对映体则缺乏显著的环氧合酶抑制活性；此外，(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的胃肠毒性由于(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的存在而大大加强(Wechter，W.J.，et al，Chirality，1993，5，492)。因此，与消旋体相比较，(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸可以较少的量就可以达到相同的治疗效果，而且降低由于使用消旋体中(R)-对映体带来的副作用。
另一方面，(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸能够阻断小鼠的受伤感应，表明其有不同的止痛机理，因此(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸有可能作为止痛药应用(Brune，K.，et al，Experientia，1991，47，257)。
用化学拆分法制备光学纯的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法在一些文献中已经提到。
U.S.Pat.No.4,209,638(The Boots Company Limited)通过在适当的溶剂中加热2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋体和含氮有机碱(例如α-甲基苄胺)的盐，可以从消旋体中提高所需要的对映体的比例，但是在一些实施例中，反应条件十分剧烈，如回流温度加热数天，而且不允许从消旋体获得光学纯的化合物。
U.S.Pat.No.4,973,745(Medice Chem.-Pharm.Fabrik Putter GmbH & Co.KG)用光学纯的苏-1-对硝基苯基-2-氨基丙烷-1，3-二醇作为拆分剂，从2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋体制得(S)-对映体，但是其光学纯度只有90-95％。
U.S.Pat.No.4,983,765(PAZ Arzneimittel-Entwicklungsgesellschaft mbH)用苯乙胺作为拆分剂从2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋体或(S)-和(R)-对映体的混合物中制得(S)-对映体，其光学纯度虽大于99％，但产率较低(低于50％)。
U.S.Pat.No.5,677,469(Sepracor，Inc.)用光学纯的1-氨基二氢化茚-2-醇作为拆分剂制得(S)-对映体，其光学纯度只有44.6％。
U.S.Pat.No.5,599,969(The Boots Company PLC)用(R)-α-甲基苄胺作为拆分剂从2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋体制得(R)-对映体，用(S)-α-甲基苄胺作为拆分剂获得(S)-对映体。
U.S.Pat.No.5,840,964(Zambon Group S.P.A.)用光学纯的苏-1-(4-甲基硫苯基)-2-胺-1，3-丙二醇作为拆分剂制得(S)-对映体。
U.S.Pat.No.4,246,164(Syntex Corporation)用N-甲基-D-葡萄糖胺，U.S.Pat.No.4,246,193和4,515,811(Syntex Corporation)用其它的N-烷基-D-葡萄糖胺作为拆分剂制备光学纯的萘普生。
U.S.Pat.No.5,621,140(Syntex(U.S.A.)Inc.)用N-甲基-D-葡萄糖胺和N-辛基-D-葡萄糖胺拆分布洛芬，(S)-布洛芬的产率分别为73.2％和74％，其ee值分别为99％和99.9％。
发明内容
本发明的目的就是提供一种从2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸消旋体制备光学纯的(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法，系用(-)-1-脱氧-1-C1-15的烃基胺基D-葡萄糖醇或(+)-脱氢松香胺作为拆分剂，所述的C1-15的烃基包括C1-15的烷基、C3-8的环烷基、苯基、C1-4的烷基取代苯基等。使2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸消旋体和光学纯的胺生成非对映的盐，该盐可分离纯化，用无机酸或其水溶液将获得的纯的非对映异构体转化为(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸。
本发明的方法是在有机溶剂中，2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋体和光学纯的胺在10～250℃反应0.1～10小时，推荐反应温度为加热回流温度，反应时间为0.25～0.5小时。反应毕，室温静置结晶，过滤，即可获得某一构型的光学纯的非对映的盐。所述的光学纯的胺是(-)-1-脱氧-1-C1-15的烃基胺基-D-葡萄糖醇和(+)-脱氢松香胺，所述的C1-15的烃基包括C1-15的烷基、C3-8的环烷基、苯基、C1-4的烷基取代苯基等，上述的(-)-1-脱氧-1-C1-15的烃基胺基-D-葡萄糖醇推荐为(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇。所述的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和光学纯的胺的摩尔比为1∶0.2～2，推荐摩尔比为1∶0.5-1。
所述的有机溶剂为C1-10的醇及其水溶液、C3-10的酮及其水溶液，可单独使用，也可组合或混合使用，推荐为异丙醇。
本发明中，采用(-)-1-脱氧-1-C1-15的烃基胺基-D-葡萄糖醇时，得到(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸；采用(+)-脱氢松香胺时可得到(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸。
非对映的盐的光学纯度若达不到要求，可在有机溶剂中进行多次重结晶至达到要求为止，所述的有机溶剂为C1-10的醇及其水溶液、C3-10的酮及其水溶液，可单独使用，也可组合或混合使用，推荐为异丙醇。
非对映的盐用无机酸或其水溶液酸化，调pH≤6，推荐pH为0.5～3，游离出(5)-(+)-或(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸，过滤或用非水溶性有机溶剂萃取，即可获得光学纯的(S)-(S)-或(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸。所用无机酸可以是硫酸、盐酸、磷酸等，浓度1～10N，推荐酸化溶液为1-2N硫酸水溶液，所用萃取溶剂可以是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚等，推荐溶剂为乙酸乙酯。
拆分反应后的溶液或/和重结晶的母液中含有大量的(R)-(-)-和残留的少量的(S)-(+)-的酸和盐，可以通过消旋化进行再利用。即将母液浓缩、减压蒸干溶剂，所得固体在常压或加压条件下，在碱或其水溶液中反应1～15小时，反应温度80～250℃，所用碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾等，浓度为1～10N，推荐用2～4N氢氧化钠水溶液在回流温度常压条件下反应6～8小时。反应毕，反应液用无机酸调至酸性，过滤或用非水溶性有机溶剂萃取，即可获得消旋化的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸，其组成与起始原料相同，可再利用制备(S)-或(R)-对映体。所用无机酸可以是盐酸、硫酸、磷酸等，推荐为浓盐酸；所用萃取溶剂可以是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚等，推荐为乙酸乙酯。
处理盐所剩的无机酸水溶液用碱调至pH≥8，光学纯的胺即游离沉淀出来，所用的碱可以是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、浓氨水、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液等，推荐用浓氨水。
采用本发明的方法不仅方法简便、产率高、成本低，而且拆分完全，产物光学纯度高，反应后的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和拆分剂可以回收，并再用于制备光学纯的对映体，本发明的方法适于工业化生产。
具体实施例方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备取2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]4-乙酸的消旋体100g(409mmol)和(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇60g(204.5mmol)，放入反应瓶中，加入异丙醇1500ml，油浴加热回流15分钟。反应结束后，室温静置10小时以上结晶，过滤，得白色固体95g(177mmol)([α]D20＝-17.8°(c＝1，MeOH))，收率86.4％。
上述白色固体经过两次重结晶，盐/异丙醇为1g/13.5ml，得白色固体80g(149mmol)([α]D20＝-19.0°(c＝1，MeOH))，收率72.7％。
取第三次结晶所得固体80g(149mmol)，放入圆底烧瓶中，加入900ml 2N硫酸水溶液和600ml乙酸乙酯，搅拌使固体溶解，进行液-液交换，水溶液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸33.4g(137mmol)([α]D20=+44.5°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为66.8％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
液-液交换后的硫酸水溶液加浓氨水调pH值至8，有固体析出，过滤，得(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇42.8g(146mmol)([α]D20＝-15.1°(c＝1，MeOH))，收率97.9％(基于盐)。
实施例2消旋化合并实施例1反应和重结晶所得滤液，减压浓缩，得淡黄色固体80g，放入反应瓶中，加入400ml 4N氢氧化钠溶液，油浴加热回流6小时。反应结束后，冷却至室温，加入140ml浓盐酸和300ml乙酸乙酯，搅拌使固体溶解，进行液液交换，水溶液再用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得消旋体59.7g([α]D20＝0°(c＝1，MeOH))，收率93.8％。
实施例3(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备取2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋体100g(409mmol)和(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇60g(204.5mmol)，放入反应瓶中，加入无水乙醇1400ml，油浴加热回流15分钟。反应结束后，室温静置10小时以上结晶，过滤，得白色固体59.2g(110mmol)([α]D20＝-18.3°(c＝1，MeOH))，收率53.6％。
所得白色固体59.2g(110mmol)放入圆底烧瓶中，加入670m12N硫酸水溶液，搅拌2小时，过滤，固体用少量水洗，干燥，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸25.2g(103mmol)([α]D20＝+42.6°(c＝1，EtOH))，ee值为0.95，收率为50.4％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
过滤后的硫酸水溶液加浓氨水调pH值至8，有固体析出，过滤，得(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇31.4g(107mmol)([α]D20＝-15.1°(c＝1，MeOH))，收率97.2％(基于盐)。
实施例4(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备按实施例1方法，反应溶剂为异丙醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇/异丙醇为100mmol/50mmol/360ml，重结晶溶剂为无水乙醇，盐/无水乙醇为1g/12ml，经过两次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇的盐30.1mmol([α]D20＝-18.9°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸27.6mmol([α]D20＝+44.9°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为55.2％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例5(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备按实施例1方法，反应和重结晶溶剂为无水甲醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇/无水甲醇为100mmol/100mmol/340ml，重结晶为盐/无水甲醇为1g/11.5ml，经过三次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇的盐23.9mmol([α]D20＝-18.7°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸21.8mmol([α]D20＝+44.9°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为41.6％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例6(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备按实施例1方法，反应中光学纯的胺为(-)-1-脱氧-1-乙胺基-D-葡萄糖醇，反应和重结晶溶剂为异丙醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脱氧-1-乙胺基-D-葡萄糖醇/异丙醇为100mmol/50mmol/270ml，重结晶为盐/异丙醇为1g/8ml，经过四次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脱氧-1-乙胺基-D-葡萄糖醇的盐12.2mmol([α]D20＝-18.3°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸11.3mmol([α]D20＝+41.9°(c＝1，EtOH))，ee值为0.93，收率为22.6％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例7(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备按实施例1方法，反应中光学纯的胺为(-)-1-脱氧-1-异丁胺基-D-葡萄糖醇，反应和重结晶溶剂为异丙醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脱氧-1-异丁胺基-D-葡萄糖醇/异丙醇为100mmol/50mmol/290ml，重结晶为盐/异丙醇为1g/9ml，经过四次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脱氧-1-异丁胺基-D-葡萄糖醇的盐18.4mmol([α]D20＝-17.4°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸16.9mmol([α]D20＝+40.7°(c＝1，EtOH))，ee值为0.90，收率为33.8％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例8(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备按实施例1方法，反应中光学纯的胺为(-)-1-脱氧-1-正己胺基-D-葡萄糖醇，反应和重结晶溶剂为异丙醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脱氧-1-正己胺基-D-葡萄糖醇/异丙醇为100mmol/50mmol/330ml，重结晶为盐/异丙醇为1g/11ml，经过两次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脱氧-1-正己胺基D-葡萄糖醇的盐29.7mmol([α]D20＝-18.8°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基-4-乙酸26.8mmol([α]D20＝+44.8°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为53.6％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例9(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备按实施例1方法，反应中光学纯的胺为(-)-1-脱氧-1-正十二胺基-D-葡萄糖醇，反应和重结晶溶剂为异丙醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脱氧-1-正十二胺基D-葡萄糖醇/异丙醇为100mmol/50mmol/390ml，重结晶为盐/异丙醇为1g/14.5ml，经过两次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脱氧-1-正十二胺基-D-葡萄糖醇的盐26.1mmol([α]D20＝-17.9°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸24.3mmol([α]D20＝+44.0°(c＝1，EtOH))，ee值为0.98，收率为48.6％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例10(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备按实施例1方法，反应中光学纯的胺为(-)-1-脱氧-1-环己胺基D-葡萄糖醇，反应和重结晶溶剂为异丙醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脱氧-1-环己胺基-D-葡萄糖醇/异丙醇为100mmol/50mmol/320ml，重结晶为盐/异丙醇为1g/10.5ml，经过三次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脱氧-1-环己胺基-D-葡萄糖醇的盐21.7mmol([α]D20＝-19.2°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸19.6mmol([αc]D20＝+45.0°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为39.2％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例11(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备按实施例1方法，反应中光学纯的胺为(-)-1-脱氧-1-苯胺基-D-葡萄糖醇，反应和重结晶溶剂为异丙醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脱氧-1-苯胺基-D-葡萄糖醇/异丙醇为100mmol/50mmol/310ml，重结晶为盐/异丙醇为1g/10ml，经过三次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脱氧-1-苯胺基-D-葡萄糖醇的盐18.4mmol([α]D20＝-15.7°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸16.9mmol([α]D20＝+39.8°(c＝1，EtOH))，ee值为0.88，收率为33.8％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例12(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备按实施例1方法，反应中光学纯的胺为(-)-1-脱氧-1-苄胺基-D-葡萄糖醇，反应和重结晶溶剂为异丙醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脱氧-1-苄胺基-D-葡萄糖醇/异丙醇为100mmol/50mmol/330ml，重结晶为盐/异丙醇为1g/10ml，经过三次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脱氧-1-苄胺基-D-葡萄糖醇的盐15.8mmol([α]D20＝-15.5°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸14.8mmol([α]D20＝+41.5°(c＝1，EtOH))，ee值为0.92，收率为29.6％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例13(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备按实施例1方法，反应中光学纯的胺为(-)-1-脱氧-1-苯丙胺基-D-葡萄糖醇，反应和重结晶溶剂为异丙醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脱氧-1-苯丙胺基-D-葡萄糖醇/异丙醇为100mmol/50mmol/350ml，重结晶为盐/异丙醇为1g/11ml，经过三次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脱氧-1-苯丙胺基-D-葡萄糖醇的盐17.8mmol([α]D20＝-15.7°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸16.4mmol([α]D20＝+40.8°(c＝1，EtOH))，ee值为0.91，收率为32.8％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例14(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备按实施例1方法，反应中光学纯的胺为(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇，反应和重结晶溶剂为95％乙醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇/95％乙醇为10Ommol/50mmol/330ml，重结晶为盐/95％乙醇为1g/9ml，经过两次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇的盐22.9mmol([α]D20＝-18.8°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸21.3mmol([α]D20＝+45.1°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为42.6％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例15(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备按实施例1方法，反应中光学纯的胺为(-)-1-脱氧-1-正己胺基-D-葡萄糖醇，反应和重结晶溶剂为正己醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脱氧-1-正己胺基-D-葡萄糖醇/正己醇为100mmol/50mmol/390ml，重结晶为盐/正己醇为1g/14.5ml，经过三次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脱氧-1-正己胺基-D-葡萄糖醇的盐19.2mmol([α]D20＝-18.6°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸17.3mmol([α]D20＝+44.9°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为34.6％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例16(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备按实施例1方法，反应中光学纯的胺为(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇，反应和重结晶溶剂为正辛醇。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇/正辛醇为100mmol/50mmol/400ml，重结晶为盐/正辛醇为1g/14ml，经过三次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇的盐15.3mmol([α]D20＝-19.0°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸13.8mmol([α]D20＝+44.9°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为27.6％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例17(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备按实施例1方法，反应中光学纯的胺为(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇，反应和重结晶溶剂为90％丙酮。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇/90％丙酮为100mmol/50mmol/280ml，重结晶为盐/90％丙酮为1g/9ml，经过三次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇的盐14.3mmol([α]D20＝-18.7°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸12.9mmol([α]D20＝+44.6°(c＝1，EtOH))，ee值为0.98，收率为25.8％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例18(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备按实施例1方法，反应中光学纯的胺为(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇，反应和重结晶溶剂为2-辛酮。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇/2-辛酮为100mmol/50mmol/360ml，重结晶为盐2-辛酮为1g/12.5ml，经过四次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇的盐10.9mmol([α]D20＝-19.1°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸9.9mmol([α]D20＝+44.4°(c＝1，EtOH)，ee值为0.98，收率为19.8％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例19(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备取2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的消旋体100mmol和(+)-脱氢松香胺100mmol，放入反应瓶中，加入甲醇190ml，室温搅拌过夜，减压除去溶剂得盐41.3mmol，然后用甲醇重结晶，盐/甲醇为1g/5ml，经过四次重结晶，其余操作同实施例1，制得(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸26.8mmol([α]D20＝-32.9°(c＝1，EtOH))，ee值为0.73，收率为53.6％(基于(R)-对映体)，化学纯度大于98％。
实施例20(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的制备按实施例1方法，反应底物和溶剂均为回收所得。反应液为消旋的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸/(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇/异丙醇为100mmol/50mmol/360ml，重结晶为盐/异丙醇为1g/13.5ml，经过两次重结晶，得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和(-)-1-脱氧-1-正辛胺基-D-葡萄糖醇的盐35.0mmol([α]D20＝-18.9°(c＝1，MeOH))。盐酸化处理，制得(S)-(+)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸32.2mmol([α]D20＝+44.9°(c＝1，EtOH))，ee值为0.99，收率为64.4％(基于(S)-对映体)，化学纯度大于98％。
以上实施例中的ee值均为HPLC法测得。
权利要求
1．一种从2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸消旋体制备光学纯2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸的方法，其特征是用(-)-1-脱氧-1-C1-15的烃基胺基-D-葡萄糖醇和(+)-脱氢松香胺作为拆分剂，所述的C1-15的烃基包括C1-15的烷基、C3-8的环烷基、苯基、C1-4的烷基取代苯基。
2．如权利要求1所述的方法，其特征是通过下述反应制得(1).2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸消旋体和拆分剂在有机溶剂存在下，10～250℃反应0.1～10小时，制得光学纯的非对映的盐，所述的拆分剂是(-)-1-脱氧-1-C1-15的烃基胺基-D-葡萄糖醇和(+)-脱氢松香胺，所述2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸和拆分剂的摩尔比为1∶0.2～2；(2).非对映的盐用无机酸或其水溶液酸化，过滤或用非水溶性有机溶剂萃取，制得光学纯的(S)-(+)-或(R)-(-)-2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸，所述的无机酸是盐酸、硫酸、磷酸。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是(1)中所述的光学纯的非对映的盐经过重结晶。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征是反应温度是回流温度。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征是将(2)所述的处理后的无机酸水溶液，用碱调至pH≥8，沉淀出拆分剂，所述的碱是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、浓氨水、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液。
6.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征是将所述的制备反应的或/和重结晶的母液减压蒸干溶剂，所得固体在常压或加压条件下，在碱或其水溶液中反应1～15小时，反应温度80～250℃，反应毕，反应液用无机酸或其水溶液酸化，过滤或用非水溶性有机溶剂萃取，回收得消旋化的2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸，所述碱是氢氧化钠、氢氧化钾，其水溶液浓度是1～10N，所述的无机酸是盐酸、硫酸、磷酸。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征是所述的有机溶剂为C1-10的醇及其水溶液、C3-10的酮及其水溶液，可单独使用，也可组合或混合使用，。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征是所述的非水溶性有机溶剂是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征是2-氟-α-甲基-[1，1′-二苯基]-4-乙酸消旋体、(-)-1-脱氧-1-C1-15的烃基胺基-D-葡萄糖醇、(+)-脱氢松香胺和有机溶剂是回收所得。
全文摘要
本发明的方法是从2－氟－α－甲基－[1,1′－二苯基]－4－乙酸消旋体经化学拆分方法制备光学纯2－氟－α－甲基－[1,1′－二苯基]－4－乙酸。该方法不仅方法简便、产率高、成本低,而且拆分完全,适于工业化生产。
文档编号C07B57/00GK1326922SQ0111330
公开日2001年12月19日 申请日期2001年7月6日 优先权日2001年7月6日
发明者林国强, 雷新胜, 张爱民, 俞晓明, 刘汉泉, 骆宏丰, 夏立钧 申请人:中国科学院上海有机化学研究所