专利名称：用作抗病毒剂的4－羟基噌啉－3－甲酰胺化合物的制作方法
背景技术：
1.发明领域本发明提供了新的噌啉化合物，该化合物可用作抗病毒剂(例如作为抗疱疹家族病毒的药物)。
2.背景技术疱疹病毒包括一大家族双链DNA病毒。它们也是人类最常见的病毒疾病的根源。已证实有8种疱疹病毒可以感染人类1和2型单纯疱疹病毒(HSV-1和HSV-2)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、人巨细胞病毒(HCMV)、EB病毒(EBV)和人疱疹病毒6、7和8(HHV-6、HHV-7和HHV-8)。
HSV-1和HSV-2可以分别在嘴唇和生殖器上引起疱疹损伤。它们有时还会引起眼部感染和脑炎。HCMV可以引起婴儿的出生缺陷并可在免疫抑制的患者中引起各种疾病例如视网膜炎、肺炎和胃肠疾病。VZV是水痘和带状疱疹的致病因素。EBV可以引起感染性单核细胞增多。它还可以在免疫抑制的患者中引起淋巴瘤并且与Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌和Hodgkin病有关。HHV-6是风疹的致病因素并且可能与多发性硬化和慢性疲劳综合征有关。与HHV-7有关的疾病还不清楚，但它可能与某些风疹的病例有关。HHV-8与卡波济氏肉瘤、体腔淋巴瘤和多发性骨髓瘤有关。
美国专利号4,826,837公开了4-羟基噌啉-3-甲酰胺化合物及其在哺乳动物中治疗肿瘤疾病以及急性和慢性细菌和病毒感染的用途。
美国专利号4,886,800公开了4-取代的-噌啉-3-甲酸化合物和3-酰基-4-取代的-噌啉衍生物和及其作为中枢神经系统抑制剂的用途。
美国专利号5,753,666和5,891,878以及WO 97/04775公开了1-烷基取代的-喹诺酮-3-甲酰胺化合物，据称该化合物可以通过抑制磷酸二酯酶IV酯酶和/或肿瘤坏死因子活性而产生治疗作用。
WO 99/38867公开了1-环烷基-1，8-萘啶-4-酮衍生物；其可药用盐或溶剂化物；以及含有以上化合物作为活性成分的磷酸二酯酶IV抑制剂。
共同转让的PCT/US98/25192公开了用作抗病毒剂的4-羟基喹啉-3-甲酰胺化合物和酰肼化合物。
尽管有以上教导，但本领域中仍需要显示良好抗病毒活性的新化合物。
更具体地讲，该化合物是式(II)化合物 或其可药用盐，其中，A是(a)Cl，(b)Br，(c)CN，(d)NO2或(e)F；R1是(a)芳基，(b)S(O)mR6，(c)(C＝O)R6，条件是，如果R6是NR7R8，则R7和R8不同时为H，(d)(C＝O)OR9，(e)氰基，(f)het，其中所述的het通过碳原子连接，(g)Ohet，(h)NR7R8，条件是R7和R8不同时为H(i)SR10，(j)Shet，(k)NHCOR12，(l)NHSO2R12(m)C1-7烷基，其是部分不饱和的并且选择性地被一个或多个选自下列的取代基所取代R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、卤素、(C＝O)C1-7烷基或SOmR9，或(n)C1-7烷基，其被一个或多个选自下列的取代基所取代R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、卤素、(C＝O)C1-7烷基或SOmR9；R2是(a)H，(b)卤素，(c)芳基，(d)S(O)mR6，(e)(C＝O)R6，(f)(C＝O)OR9，(g)氰基，(h)het，其中所述的het通过碳原子连接，(i)OR10，
(j)Ohet，(k)NR7R8，(l)SR10，(m)Shet，(n)NHCOR12，(o)NHSO2R12或(p)C1-7烷基，其是部分不饱和的并且选择性地被一个或多个选自下列的取代基所取代R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、卤素、(C＝O)C1-7烷基或SOmR9，或者(q)R1和R2合在一起形成碳环或het，其可以选择性地被NR7R8或C1-7烷基取代，所述C1-7烷基可以选择性地被OR14取代；R6是(a)C1-7烷基，(b)NR7R8，(c)芳基，或(d)het，其中所述的het通过碳原子连接；R7和R8彼此独立地是(a)H，(b)芳基，(c)C1-7烷基，其可以是部分不饱和的并且选择性地被一个或多个选自下列的取代基所取代NR10R10、R11、SOmR9、CONR10R10或卤素，或者，(d)R7和R8与它们所连接的氮合在一起形成het；R9是(a)芳基，(b)het，
(c)C3-8环烷基，(d)甲基，或(e)C2-7烷基，其可以是部分不饱和的并且选择性地被一个或多个选自下列的取代基所取代NR10R10、R11、SH、CONR10R10或卤素；R10是(a)H，(b)甲基，或(c)选择性地被OH取代的C2-7烷基；R11是(a)OR10，(b)Ohet，(c)O芳基，(d)CO2R10，(e)het，(f)芳基，(g)CN，或(h)C3-8环烷基，其可以是部分不饱和的并且选择性地被一个或多个选自下列的取代基所取代R11、NR7R8、SOmR9或C1-7烷基，所述C1-7烷基可以选择性被R11、NR7R8或SOmR9取代；R12是(a)H，(b)het，(c)芳基，(d)C3-8环烷基，(e)甲基，或(f)选择性地被NR7R8或R11取代的C2-7烷基；R13是(a)(P＝O)(OR14)2，(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3-M+，(c)氨基酸，(d)C(＝O)芳基，或(e)C(＝O)C1-7烷基，其选择性地被NR7R8、芳基、het、CO2H或O(CH2)nCO2R14取代；R14是(a)H，或(b)C1-7烷基；各n彼此独立地是1、2、3、4或5；各m彼此独立地是0、1或2；M是钠、钾或锂；芳基是苯基或邻位稠合的二环碳环基团，其中至少有一个环是芳香族环；其中的任何芳基均选择性地被一个或多个选自卤素、OH、氰基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基和C1-6烷基的取代基所取代，所述C1-6烷基还可以进一步被1至3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团所取代；het是含有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子的四(4)、五(5)、六(6)或七(7)元饱和或不饱和的杂环，其选择性地与苯环稠合，或是任何二环的杂环基团；其中的任何het均选择性被一个或多个选自卤素、OH、氰基、苯基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基、氧代、肟和C1-6烷基的取代基所取代，所述C1-6烷基还可以进一步被1至3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团所取代。
在特别优选的实施方案中，A是Cl并且R1是CH2-吗啉、CH2(四氢-2H-吡喃-4-基)、链炔基-CH2OH或(CH2)3OH。
本发明的另一个实施方案提供了含有如上所定义的式(II)化合物或其可药用盐以及可药用载体的药物组合物。在优选的实施方案中，该组合物优选含有治疗有效量的化合物或盐。
本发明的另一个实施方案提供了在哺乳动物中治疗由病毒感染、特别是疱疹病毒感染所引起的疾病或病症的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的式(II)化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方案包括式(II)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防由病毒感染、特别是疱疹病毒感染所引起的疾病或病症的药物中的用途。
本发明的最后一个实施方案包括抑制病毒DNA聚合酶的方法，该方法包括将聚合物与有效抑制量的式(II)化合物或其可药用盐接触(体外或体内)。
本发明的一个目的是提供具有生物学活性的新化合物。
本发明的另一个目的是提供新的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供在哺乳动物中治疗由病毒感染、特别是疱疹病毒感染所引起的疾病或病症的方法。
本发明的另一个目的是提供抑制病毒DNA聚合酶的方法。
通过参照对优选实施方案的详细描述，这些以及其它的目的对于本领域技术人员将是显而易见的。
优选实施方案的详细描述在描述优选的实施方案时，为了清楚，将使用某些术语。这些术语包括所列举的实施方案以及为了类似目的以类似的方式实施以达到类似结果的所有技术等同物。1.术语定义使用以下定义，若无另外说明卤素是氟、氯、溴或碘。烷基是指直链和支链的基团；但所提到的单独的基团例如“丙基”则仅包括直链的基团，支链的异构体例如“异丙基”将会具体指出。当烷基可以是部分不饱和的时，烷基链可以在链中含有一个或多个(例如1、2、3或4个)双键或叁键。
芳基是指苯基或含有约9至10个环原子的邻位稠合的二环碳环基团，其中至少有一个环是芳香族的。Het是含有1、2、3或4个选自非过氧化物的氧、硫和氮的杂原子的五(5)、六(6)或七(7)元饱和或不饱和的环；以及从其衍生的含约8至12个环原子的邻位稠合的二环杂环基团、特别是苯并衍生物或通过将亚丙基、三亚甲基、四亚甲基或另一个单环het二价基团与其稠合所衍生的基团。Het包括“杂芳基”，其包括通过含有5或6个环原子的单环芳香族环的环碳连接的基团，所述环原子由碳和1、2、3或4个分别选自非过氧化物的氧、硫和N(X)的杂原子组成，其中X不存在或是H、O、C1-4烷基、苯基或苄基，以及从其衍生的含约8至10个环原子的邻位稠合的二环杂环的基团、特别是苯并衍生物或通过将亚丙基、三亚甲基或四亚甲基二价基团与其稠合所衍生的基团。
本领域技术人员可以理解，含有手性中心的本发明化合物可以以光学活性和外消旋的形式存在和分离。某些化合物可以显示多晶形。应当理解，本发明包括了具有本文所描述的有用特性的本发明化合物的所有外消旋、旋光、多晶形、互变异构或立体异构体形式或其混合物，如何制备光学活性形式(例如，通过重结晶技术拆分外消旋的形式、通过从旋光的原料合成、通过手性合成或通过用手性固定相进行色谱分离)以及如何用本文所描述的常规试验或用本领域已知的其它类似试验测定抗病毒活性是本领域熟知的。
各种含烃部分的碳原子含量由指明该部分中碳原子数的下限和上限的前缀表示，即，前缀Ci-j表示整数“i”至整数“j”个碳原子(包括端值)的部分。因此，例如，C1-7烷基是指1至7个碳原子(包括端值)的烷基。
对于所公开或所要求保护的任何药物活性化合物，均明确包括在体内产生的所有活性代谢物。
本发明的化合物一般按照IUPAC或CAS命名系统命名。可能会使用本领域普通技术人员所熟知的缩写(例如用“Ph”表示苯基，用“Me”表示甲基，用“Et”表示乙基，用“h”表示小时，用“rt”表示室温)。
以下关于基团、取代基和范围的具体和优选的值仅仅是示例性的；它们并不排除其它定义值或基团和取代基的定义范围内的其它值。本发明的化合物包括具有本文所描述的值、具体值、更具体的值和优选值的各种组合的式(II)化合物。2.本发明本发明提供了式(II)化合物 或其可药用盐，其中，A是(a)Cl，(b)Br，(c)CN，(d)NO2或(e)F；R1是(a)芳基，(b)S(O)mR6，(c)(C＝O)R6，条件是，如果R6是NR7R8，则R7和R8不同时为H，
(d)(C＝O)OR9，(e)氰基，(f)het，其中所述的het通过碳原子连接，(g)Ohet，(h)NR7R8，条件是R7和R8不同时为H(i)SR10，(j)Shet，(k)NHCOR12，(l)NHSO2R12(m)C1-7烷基，其是部分不饱和的并且选择性地被一个或多个选自下列的取代基所取代R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、卤素、(C＝O)C1-7烷基或SOmR9，或(n)C1-7烷基，其被一个或多个选自下列的取代基所取代R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、卤素、(C＝O)C1-7烷基或SOmR9；R2是(a)H，(b)卤素，(c)芳基，(d)S(O)mR6，(e)(C＝O)R6，(f)(C＝O)OR9，(g)氰基，(h)het，其中所述的het通过碳原子连接，(i)OR10，(j)Ohet，(k)NR7R8，(l)SR10，(m)Shet，
(n)NHCOR12，(o)NHSO2R12或(p)C1-7烷基，其是部分不饱和的并且选择性地被一个或多个选自下列的取代基所取代R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、卤素、(C＝O)C1-7烷基或SOmR9，或者(q)R1和R2合在一起形成碳环或het，其可以选择性地被NR7R8或C1-7烷基取代，所述C1-7烷基可以选择性地被OR14取代；R6是(a)C1-7烷基，(b)NR7R8，(c)芳基，或(d)het，其中所述的het通过碳原子连接；R7和R8彼此独立地是(a)H，(b)芳基，(c)C1-7烷基，其可以是部分不饱和的并且选择性地被一个或多个选自下列的取代基所取代NR10R10、R11、SOmR9、CONR10R10或卤素，或者，(d)R7和R8与它们所连接的氮合在一起形成het；R9是(a)芳基，(b)het，(c)C3-8环烷基，(d)甲基，或(e)C2-7烷基，其可以是部分不饱和的并且选择性地被一个或多个选自下列的取代基所取代NR10R10、R11、SH、CONR10R10或卤素；R10是(a)H，(b)甲基，或(c)选择性地被OH取代的C2-7烷基；R11是(a)OR10，(b)Ohet，(c)O芳基，(d)CO2R10，(e)het，(f)芳基，(g)CN，或(h)C3-8环烷基，其可以是部分不饱和的并且选择性地被一个或多个选自下列的取代基所取代R11、NR7R8、SOmR9或C1-7烷基，所述C1-7烷基可以选择性被R11、NR7R8或SOmR9取代；R12是(a)H，(b)het，(c)芳基，(d)C3-8环烷基，(e)甲基，或(f)选择性地被NR7R8或R11取代的C2-7烷基；R13是(a)(P＝O)(OR14)2，(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3-M+，
(c)氨基酸，(d)C(＝O)芳基，或(e)C(＝O)C1-7烷基，其选择性地被NR7R8、芳基、het、CO2H或O(CH2)nCO2R14取代；R14是(a)H，或(b)C1-7烷基；各n彼此独立地是1、2、3、4或5；各m彼此独立地是0、1或2；M是钠、钾或锂；芳基是苯基或邻位稠合的二环碳环基团，其中至少有一个环是芳香族环；其中的任何芳基均选择性地被一个或多个选自卤素、OH、氰基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基和C1-6烷基的取代基所取代，所述C1-6烷基还可以进一步被1至3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团所取代；het是含有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子的四(4)、五(5)、六(6)或七(7)元饱和或不饱和的杂环，其选择性地与苯环稠合，或是任何二环的杂环基团；其中的任何het均选择性被一个或多个选自卤素、OH、氰基、苯基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基、氧代、肟和C1-6烷基的取代基所取代，所述C1-6烷基还可以进一步被1至3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团所取代。
具体地讲，C1-7烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基、己基或庚基；C3-7环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
当C1-7烷基是部分不饱和的时，其具体地可以是乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、乙炔基、异丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、5-己烯-1-炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基。
特别优选的化合物是其中A是Cl并且R1是CH2-吗啉、炔基-CH2OH、CH2-(四氢-2H-吡喃-4-基)或(CH2)3OH的化合物。
特别优选的化合物包括但不仅限于N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-噌啉甲酸甲酯；N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(羟基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-(环丙基乙炔基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-[3-(二甲基氨基)-1-丙炔基]-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(4-羟基-1-丁炔基)-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-[(1-羟基环己基)乙炔基]-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-(3，3-二环丙基-3-羟基-1-丙炔基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-[(3S)-3-羟基-1-丁炔基]-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；8-{3-[(氨基羰基)氨基]-3-甲基-1-丁炔基}-N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-[3-甲基-3-(4-硫代-1，3，5-二氢三嗪(triazinan)-1-基)-1-丁炔基]-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；
N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-[(3R)-3-羟基-1-丁炔基]-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-8-{4-[(4R)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基]-1-丁炔基}-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-[3-(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)-]-丙炔基]-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(5-羟基-1-戊炔基)-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-{[(1R，2S)-2-羟基环戊基]乙炔基}-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔基)-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-[3-(4，5-二氯-1H-咪唑-1-基)-1-丙炔基]-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-1-丙炔基)-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-(环丙基乙基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-[3-(二甲基氨基)-1-丙基]-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(4-羟基-1-丁基)-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-([(1-羟基环己基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-(3，3-二环丙基-3-羟基-]-丙基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-[(3S)-3-羟基-1-丁基]-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；8-{3-[(氨基羰基)氨基]-3-甲基-1-丁基}-N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-[3-甲基-3-(4-硫代-1，3，5-二氢三嗪-1-基)-1-丁基]-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-[(3R)-3-羟基-1-丁基]-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-8-{4-[(4R)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基]-1-丁基}-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-[3-(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)-1-丙基]-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(5-羟基-1-戊基)-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-{[(1R，2S)-2-羟基环戊基]乙基}-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-3-甲基-1-丁基)-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-[3-(4，5-二氯-1H-咪唑-1-基)-1-丙基]-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-1-丙基)-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-1-丙炔基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(4-羟基-1-丁炔基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-1-丙炔基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(苯基乙炔基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-3-苯基-1-丙炔基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(4-羟基-1-丁炔基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；
N-(4-氯苄基)-8-[3-(二甲基氨基)-1-丙炔基]-4-羟基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-{[(1R，2R)-1-羟基-2-甲基环己基]乙炔基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-{4-[(4R)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基]-1-丁炔基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-1-丙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(苯基乙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-3-苯基-1-丙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(4-羟基-1-丁基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-[3-(二甲基氨基)-1-丙基]-4-羟基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-{[(1R，2R)-1-羟基-2-甲基环己基]乙基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；和N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-{4-[(4R)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基]-1-丁基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺。
以下图A-I描述了本发明化合物的制备。所有的原料和最终化合物均通过这些图中所描述的方法或与其类似的方法制备，这些方法是有机化学的普通技术人员所熟知的。这些图中所用的所有变量如下文或权利要求书中所定义。
一般的环系可以通过多种方法制备。图A中给出了第一种路线的一个例子。将苯胺例如4-氟-1-碘代苯通过用碱例如二异丙基氨基锂处理然后用CO2终止反应进行羧化得到α-氟羧酸A-2。可以通过将酸活化然后用丙二酸乙酯的TMS酯置换将其转化成β-酮基酯。重氮化、还原然后环化得到4-羟基噌啉-3-甲酸酯(Chem Pharm Bull，1988，38，1321)。用胺例如4-氯苄胺在升高的温度下处理得到4-羟基噌啉-3-甲酰胺。图A 所需的β-酮基酯可以通过多种不同的方法制备，其中之一如图B中所示。将3-溴-4-氟苯甲醛用胺例如吗啉进行还原胺化得到取代的苯B-2。用n-BuLi金属化并捕集N-甲氧基-N-甲基乙酰胺得到酮B-3，可以通过用氢化钠和碳酸二乙酯处理将其转化成β-酮基酯。图B
或者，可将氟苯C-2直接用二异丙基氨基锂进行锂化。用亲电试剂例如碘捕获形成的阴离子，然后脱质子并用CO2捕获得到二取代的酸C-4。该物质也可以通过将酸用缩合剂例如1，1’-羰基二咪唑活化然后用丙二酸乙酯的TMS酯置换转化成β-酮基酯。图C 噌啉环系还可以按照图D所示进行制备。将苯胺重氮化然后用丙二酸二乙酯处理得到环化前体。然后通过水解成二元酸、用亚硫酰氯处理形成二元酸的酰氯然后在TiCl4的催化下环化完成环化(J.Chem.Soc.，1961，2828-2843)。然后可以通过将酸用缩合剂例如1，1’-羰基二咪唑活化然后将活化的酸与所需的胺偶联将形成的噌啉-3-甲酸与胺例如4-氯苄胺缩合。图D 以上合成中所需的苯胺可以从商业途径得到、按照文献中的方法制备或者进一步功能基化，其例子之一如图E中所示。苯胺的碘化可以通过用适宜的碘化试剂例如ICl处理来完成。
图E 可将噌啉化合物进行进一步的加工。其例子之一是将化合物例如A-1(其中Y＝I)与炔化合物例如炔丙醇进行钯催化的偶联，如图F所示。图F 对噌啉化合物进行加工的第二个例子是制备羟基甲基取代的噌啉，如图G所示。钯催化的噌啉环系(A-1，其中Y＝I)的甲氧羰基化(carbomethylation)生成甲酯G-1。将酯还原得到6-羟基甲基取代的噌啉。图G 还可以按照图H所示，通过用试剂例如甲磺酰氯活化并用亲核试剂例如硫醇或胺(例如吗啉)置换对例如图G中所示的醇进行进一步的加工。图H 图A或D中制备的噌啉化合物可以进行进一步的加工。其例子之一如图I中所示。化合物A-1(其中Y＝吗啉基甲基并且X＝I)可以通过钯催化的与炔化合物的偶联生成化合物如I-1。用适宜的催化剂例如钯碳氢化得到化合物如I-2。图I 生成噌啉环系的另一条路线如图J中所示。该路线中的关键步骤涉及将邻-链炔基苯胺J-3重氮化和环化生成4-羟基-3-取代的噌啉J-4(Leibigs Ann.1995，775-779)。邻-链炔基苯胺J-3可以从4-取代的苯胺通过二碘化以及与炔烃的交叉偶联制得。将J-4脱保护然后用氧化剂例如吡啶重铬酸盐氧化或通过采用试剂例如IBX然后是NaClO2的两步法氧化得到酸J-5。然后可以通过将酸用缩合剂例如1，1’-羰基二咪唑活化然后将活化的酸与所需的胺偶联将形成的噌啉-3-甲酸与胺例如4-氯苄胺缩合。图J 本发明的化合物可以以其本来的形式或盐的形式使用。当化合物具有足够的碱性或酸性以形成稳定的无毒酸或碱盐时，可以以盐的形式施用化合物。可药用盐的例子是从可以形成生理可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。还可以形成适宜的无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
可药用盐可以用本领域熟知的常规方法得到，例如通过将具有足够碱性的化合物例如胺与可以提供生理可接受阴离子的适宜的酸反应。还可以制备羧酸化合物的碱金属(例如，钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
本发明的化合物可以以含有化合物和适宜赋形剂的药物组合物的形式给药，该组合物用于对抗病毒感染。含有适于抗病毒应用的化合物的药物组合物通过本领域熟知的方法制备并且含有本领域熟知的赋形剂。所述方法和成分的公认的纲要是Remington’sPharmaceutical Sciences，E.W.Martin(Mark Publ.Co.，第15版，1975)。为了完整的需要，特将该出版物引入本文作为参考。本发明的化合物和组合物可以通过胃肠外(例如，通过静脉内、腹膜内或肌肉内注射)、局部、阴道内、鼻内、口服或直肠给药，这取决于是将制剂用于治疗内部还是外部的病毒感染。
对于口服治疗给药，可将活性化合物与一种或多种赋形剂混合并以可吞咽片剂、口含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、糯米纸囊剂等形式使用。所述组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可以改变并且通常可以在给定单位剂量形式重量的约2至约60％之间。在所述治疗用组合物中的活性化合物的量是可以达到有效剂量水平的量。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可以含有如下成分粘合剂，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；甜味剂，例如蔗糖，果糖，乳糖或天冬甜素或矫味剂例如薄荷油、冬青油或樱桃香精。当单位剂量形式是胶囊时，除上述类型的物质外，它还可以含有液体载体例如植物油或聚乙二醇。可以存在各种其它物质作为包衣或用来改善固体单位剂量形式的外观。例如，片剂、丸剂或胶囊可以用明胶、蜡、紫胶或糖等包衣。糖浆或酏剂可以含有活性化合物、甜味剂蔗糖或果糖、防腐剂对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、染料和矫味剂例如樱桃或橙香精。当然，在制备任何单位剂量形式时所用的任何物质均应是可药用的并且在所用的量下是无毒的。此外，还可将活性化合物掺入到缓释制剂和装置中，包括但不仅限于，由ALZA公司以OROS商标名销售的渗透释放装置。
还可将化合物或组合物通过输注或注射进行静脉内或腹膜内给药。活性化合物或其盐的溶液可以在水中制备，其中可以选择性地含有无毒的表面活性剂。分散液可以在甘油、液体聚乙二醇、甘油三乙酸酯、环糊精及其混合物以及油中制备。在常规的存放和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射或输注的药物剂量形式可以包括无菌水溶液或分散液，或含有活性成分、适于现场制备无菌可注射或可输注的溶液或分散液的无菌粉末，其可以选择性地包封在脂质体中。在所有情况下，最终的剂量形式均应是无菌的、是液体并且在生产和存放的条件下是稳定的。液体载体或赋形剂可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯及其适宜的混合物的溶剂或液体分散介质。可以通过例如形成脂质体、在分散液的情况下通过保持所需的粒度或通过使用表面活性剂来保持适宜的流动性。预防微生物的作用可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫汞撒等来进行。在许多情况下，优选含有等渗剂例如糖、缓冲剂或氯化钠。延长可注射组合物的吸收可以通过在组合物中使用延缓吸收的物质例如一硬脂酸铝和明胶来实现。
无菌可注射溶液可以通过将所需量的活性化合物和根据需要的以上所列举的各种其它成分一起掺入到适宜的溶剂中然后无菌过滤来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，由此可以得到活性成分加预先无菌过滤的溶液中所存在的任何其它所需成分的粉末。
对于局部给药，可将本发明的化合物以纯净的形式(即，当它们是液体时)使用。但是，通常优选将其以含有皮肤病学可接受的载体(可以是固体或液体)的组合物或制剂的形式对皮肤给药。
适宜的固体载体包括细分散的固体例如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。适宜的液体载体包括水、醇或乙二醇或水-醇/乙二醇混合物，可以选择性地借助无毒的表面活性剂将本发明的化合物以有效的浓度溶解或分散在其中。可以加入辅剂例如香料和其它抗菌剂来完善对于给定用途的性能。所形成的液体组合物可以从吸收垫施用，用于充满绷带和其它敷料，或用泵型或气雾剂喷雾器喷雾到感染部位上。还可将增稠剂例如合成的聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性的纤维素和改性的无机材料与液体载体一起使用以形成可涂敷的糊剂、凝胶、软膏、肥皂等，用于直接涂抹到使用者的皮肤上。
可用于向皮肤递送式II化合物的适宜的皮肤病学组合物的例子是本领域已知的；例如，参见Jacquet等(美国专利号4,608,392)、Geria(美国专利号4,992,478)、Smith等(美国专利号4,559,157)和Wortzman(美国专利号4,820,508)。
式II化合物的适宜剂量可以通过将其体外活性和在动物模型中的体内活性进行比较来确定。将在小鼠和其它动物中的有效剂量外推到人的方法是本领域已知的；例如，参见美国专利号4,938,949。
通常将化合物以单位剂量形式给药；例如，每单位剂量形式含有5至1000mg、优选10至750mg、更优选50至500mg活性成分。所需剂量可以以单一剂量或以适宜的间隔给药的分开的剂量(例如每天2、3、4或多个亚剂量)存在。亚剂量本身还可以再分成例如一系列不连续的、松散地分开的给药形式；例如，从吹入器多次吸入或向眼内滴入数滴。
对于内部的感染，可将组合物口服或胃肠外给药，以游离碱计算，给药的剂量水平为约0.1至300mg/kg、优选1.0至30mg/kg哺乳动物体重，并且可以以单位剂量形式用于人类，每天给药1至4次，给药量为每单位剂量1至1000mg。
对于胃肠外给药或以滴剂的形式给药(例如，对于眼部的感染)，化合物在水溶液中的浓度为约0.1至约10％、更优选约0.1至约7％。溶液中可以含有其它成分，例如乳化剂、抗氧剂或缓冲剂。
通常，式II化合物在液体组合物例如洗剂中的浓度为约0.1-25wt％、优选从约0.5-1 0wt％。在半固体或固体组合物例如凝胶或散剂中的浓度为约0.1-5wt％、优选约0.5-2.5wt％。
本文所公开的化合物和组合物的具体给药方案应取决于所治疗的个体的需要、治疗的种类以及主治医生的判断。可将本发明的化合物向需要治疗的动物给药。在大部分情况下，该动物是人类，但对于家畜(例如食用动物例如牛、猪、山羊、绵羊、鹿等)和宠物(例如狗、猫、鱼、马和鸟)的治疗也包括在本发明的范围内。
通过以下非限定性实施例对本发明进行进一步的描述。
比较实施例1N-(4-氯苄基)-4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉甲酰胺 将4-氧代-1，4-二氢-3-噌啉甲酸(0.10g)溶于5ml DMF。向其中加入4-氯苄胺(0.07ml)并将反应混合物室温搅拌5分钟。加入EDC(0.11g)和HOBt(0.08g)并将反应液室温搅拌2天。将混合物倒入30ml H2O中。滤出形成的棕色沉淀。将粗产物用热的EtOAc研磨，过滤然后干燥得到0.012g(7％)所需产物。物理性质如下m.p.269-271℃；1H NMR(300 MHz，DMSO)δ14.2，10.0，8.17，7.87，7.74，7.56，7.38，4.53；MS(fab)m/z 314(M+H)+，316，315，299，298，297，127，125，123，58.
制备例12-氟-5-碘苯甲酸 向-78℃的iPr2NH(16.80ml)的200ml新蒸馏的THF溶液中滴加正丁基锂(68ml)，保持反应液的温度低于-65℃。将反应液搅拌10分钟，然后在20分钟内加入1-氟-4-碘苯(11.50ml)的10ml THF溶液。将反应液于-78℃下搅拌90分钟，然后通过套管迅速加入到乙醚(180ml)和干冰(约75g)中。将反应液室温搅拌过夜。向乙醚溶液中加入1N NaOH(100ml)和水(200ml)，然后将溶液置于分液漏斗中。分出水层。将有机层用H2O(2×100ml)洗涤。将所有的含水部分合并，在冰/H2O中冷却，然后用6N HCl酸化至pH2。然后将该溶液用乙醚(2×200ml)萃取。合并乙醚部分，用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩得到浅黄色固体。将该固体在蒸汽浴上溶于最少量的EtOAc中，然后加入己烷进行重结晶。在冰箱中放置过夜后得到产物，为结晶状的白色固体(15.44g，58％)。物理性质如下m.p.157-159℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.34，7.88，6.97；IR(漂移)3098，3079，3051，3017，3007，2998，2981，2971，2881，2817，1708，1681，1300，1236，824 cm-1；分析计算值C7H4FIO2C，31.61；H，1.52；实测值C，31.70；H，1.59.
制备例23-(2-氟-5-碘苯基)-3-氧代丙酸乙酯
向2-氟-5-碘苯甲酸(4.03g)的11ml新蒸馏的THF溶液中分小份加入1，1’-羰基二咪唑(CDI)(2.96g)。观察到剧烈的气体溢出。将反应液搅拌过夜。在另一个烧瓶内，将丙二酸乙酯钾盐(2.84g)悬浮在10ml CH3CN中。向该溶液中加入三甲基氯硅烷(2.15ml)并将反应液室温搅拌过夜。将后一反应液冷却至0℃然后滴加DBU(5.00ml)。将该反应液于0℃下搅拌3小时。然后通过套管加入CDI加合物的溶液并将该混合物于0℃下搅拌2小时。在通过TLC证实已完成向产物的转化后，将溶液用水和6N HCl(8ml)处理。将反应液用乙醚萃取。将有机层依次用1N HCl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤然后浓缩得到浅橙色的油。将该油溶于EtOAc然后吸附到硅胶上。通过色谱纯化(洗脱剂3％EtOAc/己烷)得到无色油状的所需产物，其在放置过程中形成结晶(2.51g)。物理性质如下m.p.54-56℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ12.67，8.18，7.70，6.89，5.54，4.28，1.35；IR(漂移)2984，1627，1558，1476，1422，1390，1358，1292，1262，1221，1201，1071，1028，823，807 cm-1；MS(EI)m/z336(M+)，336，249，122，107，94，86，84，69，68，51；A1分析计算值C11H10FIO3C，39.31；H，3.00；实测值C，39.35；H，2.92.
制备例34-羟基-6-碘-3-噌啉甲酸乙酯 将甲苯磺酰基叠氮化物(0.69g，按照Org.Prep.Proc.Intl.，198 1，13，112制备)的CH3CN(2mL)溶液一次性加入到在冰/水浴中冷却至10℃以下的3-(2-氟-5-碘苯基)-3-氧代丙酸乙酯(1.01g)和NEt3(0.47ml)的CH3CN(10ml)溶液中。将反应液在该温度下搅拌15分钟，然后室温搅拌2小时。将反应液真空浓缩，保持旋转蒸发仪的水浴温度在50℃以下。将残余物在冰浴中冷却并加入2N NaOH。将该水溶液用CHCl3(2×200ml)萃取。合并有机部分，用水洗涤然后用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩得到黄色的油。将该油通过色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2(1L))得到浅黄色油状的中间体重氮化合物(1.20g，定量)。物理性质如下1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.75，6.87，4.24，1.24；向该重氮化合物(1.11g)的12ml异丙基醚溶液中加入三丁基膦(0.86ml)的4ml异丙基醚溶液。将反应液室温搅拌30分钟然后回流5小时。将反应液冷却至室温，滤出形成的黄色固体并干燥。将该固体溶于CH2Cl2/MeOH然后吸附到硅胶上。通过色谱纯化(洗脱剂1％MeOH/CH2Cl2(1L)，2％MeOH/CH2Cl2(1L)，4％MeOH/CH2Cl2(1L)，5％MeOH/CH2Cl2(1L))得到黄色固体状的所需产物(0.22g，21％)。物理性质如下m.p.242-244℃；1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ14.00，8.38，8.13，7.49，4.30，1.30；IR(漂移)3164，3128，3093，1700，1621，1518，1455，1373，1348，1297，1224，1198，1121，824，802cm-1；MS(EI)m/z 344(M+)，272，120，92，91，89，86，84，73，63，58；HRMS(FAB)计算值C11H9IN2O3+H1344.9738，实测值344.9739.
比较实施例2N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-噌啉甲酰胺 将4-羟基-6-碘-3-噌啉甲酸乙酯(0.27g)和4-氯苄胺(3.50ml)的溶液于90℃加热30分钟。将反应液略微冷却然后倒入25ml EtOAc中。加入己烷以析出产物沉淀，滤出形成的固体然后干燥。将产物通过用CH2Cl2/己烷研磨进一步纯化(0.29g，85％)。物理性质如下m.p.307-308℃；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9.99，8.47，8.15，7.57，7.40，4.55；IR(漂移)2972，2958，2901，2846，1645，1601，1557，1488，1458，1356，933，922，822，806，722 cm-1；MS(ESI)m/z439.8(M+H)+，437.8(M-H)-；分析计算值C16H11ClIN3O2C，43.71；H，2.52；N，9.56；实测值C，43.94；H，2.50；N，9.43.
实施例33-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-噌啉甲酸甲酯 向火焰干燥的烧瓶中加入N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-碘-3-噌啉甲酰胺(0.23g)、NEt3(0.15ml)、Pd(PPH3)2Cl2(0.071g)、甲醇(0.85ml)和无水DMF(5ml)。将反应液置于CO气囊氛围下并于70℃加热5小时，此时的TLC显示原料已经消失。将反应液冷却至室温然后倒入40ml 1N的HCl中。滤出形成的固体并干燥。将粗品固体溶于CH2Cl2/MeOH然后吸附到硅胶上。通过色谱纯化(洗脱剂1％MeOH/CH2Cl2(1L)，1.5％MeOH/CH2Cl2(1L)，2％MeOH/CH2Cl2(3L)，3％MeOH/CH2Cl2(1L))得到米白色固体状的所需产物(0.12g，64％)。物理性质如下m.p.308-310℃；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 14.37，9.80，8.72，8.34，7.83，7.41，4.55，3.92；IR(漂移)1725，1661，1625，1600，1581，1535，1486，1296，1276，1245，1237，1129，823，806，761 cm-1；MS(EI)m/z 371(M+)，142，141，140，139，125，89，88，74，73，51；HRMS(FAB)C18H14ClN3O4+H1的计算值372.0751，实测值372.0757。
实施例4N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(羟基甲基)-3-噌啉甲酰胺 向3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-噌啉甲酸甲酯(0.48g)的40ml THF悬浮液中加入滴加氢化锂铝(2.60ml)。反应液变为深绿色。1小时后，将反应液小心地用水、15％NaOH处理，然后再次用水处理。将反应液过滤以除去铝盐。将滤液浓缩，将得到的残余物溶于CH2Cl2/MeOH然后吸附到硅胶上。通过色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2(1L)，0.5％MeOH/CH2Cl2(1L)，1％MeOH/CH2Cl2(1L)，2％MeOH/CH2Cl2(1L)，3％MeOH/CH2Cl2(1L)，4％MeOH/CH2Cl2(1L)，5％MeOH/CH2Cl2(2L)，5.5％MeOH/CH2Cl2(2L))得到所需产物(0.23g，52％)。物理性质如下m.p.296-298℃；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 10.12，8.14，7.84，7.74，7.41，5.50，4.66，4.56；IR(漂移)2922，2873，1647，1602，1555，1490，1358，1183，1022，930，919，836，808，722，684 cm-1；MS(FAB)m/z 344(MH+)，346，344，287，229，153，133，125，121，107，103；HRMS(FAB)计算值C17H14ClN3O3+H1344.0802，实测值344.0805.
制备例44-(3-溴-4-氟苄基)吗啉 将3-溴-4-氟苯甲醛(50.0g)的1，2-二氯乙烷(500ml)溶液冷却至0℃。缓慢加入乙酸(14.1ml)和吗啉(23.6ml)，保持温度在4℃以下。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(78.3g)，保持温度在5℃以下。将混合物升温至室温然后搅拌18小时。用1N NaOH(200ml)终止反应然后用CH2Cl2(500ml)萃取。将有机层用1N NaOH(2×200ml)洗涤。将水层合并然后用CH2Cl2(100ml)反萃取。将有机层合并然后用0.5NHCl(5×250ml)萃取。合并酸性的水层，加入2N NaOH直至溶液呈碱性(pH＝12)。然后将水层用CH2Cl2(6×100ml)萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)然后真空浓缩得到无色透明的油。将该粗产物蒸馏(126℃，0.3托)得到48.9g(72％)无色透明油状的标题化合物。物理性质Bp 126℃(0.3托)；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ7.62，7.35-7.29，3.56，3.45，2.34；13CNMR(75 MHz，DMSO-d6)δ157.3，136.1，133.3，129.8，116.2，107.7，66.1，60.9，53.0；IR(液体)2855，2807，1495，1455，1 348，1257，1244，1118，1009，862 cm-1；MS(ESI+)m/z 274(M+H)+.分析计算值C11H13BrFNOC，48.20；H，4.78；N，5.11；Br，29.15.实测值C，48.04；H，4.79；N，5.11；Br，28.18.
制备例51-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯基)乙酮
将4-(3-溴-4-氟苄基)吗啉(制备例4，35.5g)溶于THF(400ml)然后冷却至-75℃。通过滴液漏斗加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，57.0ml)，保持温度在-68℃以下。通过滴液漏斗加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(16.0g)的THF(50ml)溶液，保持温度在-65℃以下。将反应液于-75℃搅拌1小时然后升温至室温过夜。用1N HCl(150ml)终止反应然后倒入乙酸乙酯(400ml)中。分出水层，用饱和NaHCO3水溶液碱化然后用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。将合并的有机层用饱和NaHCO3(2×100ml)和盐水(50ml)洗涤。将合并的含水洗涤液用乙酸乙酯(100ml)反萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)然后真空浓缩得到黄色的油。将粗产物蒸馏(135℃，0.3托)得到19.7g(64％)无色透明油状的标题化合物。物理性质Bp 135℃(0.3托)；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ7.72，7.61-7.56，7.31，3.56，3.48，2.58，2.34；IR(液体)1996，1979，1919，1688，1612，1492，1417，1361，1291，1281，1212，1118，865cm-1；MS(ESI+)m/z 238(M+H)+. 分析计算值C13H16FNO2C，65.81；H，6.80；N，5.90.实测值C，65.43；H，6.75；N，5.84.
制备例63-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯 将氢化钠(60％的矿物油分散液，6.6g)于0℃下缓慢加入到1-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯基)乙酮(制备例5，19.6g)的碳酸二乙酯溶液中。将混合物于0℃搅拌1小时然后升温至室温过夜。用乙酸(10ml)终止反应，用水(200ml)稀释然后用饱和碳酸钠水溶液调至碱性。将混合物用乙醚(3×200ml)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(100ml)和盐水(50ml)洗涤。将合并的水层用乙醚(50ml)反萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)然后真空浓缩得到橙色的油。将粗产物通过柱色谱纯化(庚烷/IPA，8/1；4/1；CH2Cl2/MeOH，98/2)得到20.2g(79％)黄色油状的化合物。物理性质1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 7.78，7.65-7.60，7.32，4.10，4.05，3.57，3.50，2.34，1.16；IR(溶体)1996，1979，1744，1689，1626，1611，1493，1331，1260，1215，1147，1117，865 cm-1；MS(ESI+)m/z 310(M+H)+.A分析计算值C16H20FNO4C，62.12；H，6.52；N，4.53.实测值C，61.96；H，6.67；N，4.44.
制备例72-重氮-3-[2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-氧代丙酸乙酯 向冷却至0℃的3-(2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯基)-3-氧代丙酸乙酯(制备例6，5.00g)和三乙胺(2.48ml)的50ml CH3CN溶液中加入甲苯磺酰基叠氮化物(3.51g，按照Org.Prep.Proc.Intl.，1981，13，112制备)的10ml CH3CN溶液。将该反应液于0℃搅拌15分钟然后室温搅拌2小时。将反应液浓缩(低于50℃)。加入2N NaOH(25ml)。将水层用CHCl3萃取(3次)。将合并的有机层洗涤、干燥然后浓缩得到4.68g(86％)黄色油状的所需产物。物理性质如下1H NMR(CDCl3)δ7.52，7.44，7.06，4.24，3.75，3.55，2.50，1.24；MS(ESI+)for C16H18FN3O4m/z 336.1(M+H)+.
制备例84-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酸乙酯 将Bu3P(3.90ml)的二氧六环(20ml)溶液加入到搅拌中的2-重氮-3-[2-氟-5-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-氧代丙酸乙酯(制备例7，3.16g)的干燥二氧六环(56ml)溶液中。将该混合物室温搅拌30分钟然后温和地回流1.5小时。将反应液冷却然后浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，99/1；CH2Cl2/MeOH，98/2；CH2Cl2/MeOH，95/5)得到0.200g(4.5％)米白色固体状的所需产物。通过将色谱分离中得到的无环的中间体在二甘醇二甲醚(32ml)中于130℃下加热3.5小时可以得到另一批产物。将形成的混合物浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH，99/1；CH2Cl2/MeOH，98/2；CH2Cl2/MeOH，95/5)得到0.531g(30％)白色固体状所需产物，总收率为0.731g(35％)。物理性质如下m.p.195-197℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ14.0，8.01，7.83，7.67，4.30，3.60，2.38，1.30；MS(ESI-)for C16H19N3O4m/z 316.1(M-H)-.
实施例5N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺 将4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酸乙酯(制备例8，0.382g)和4-氯苄胺(1.46ml)的溶液于80℃加热30分钟，在此期间有固体形成。将反应液用Et2O稀释，收集形成的固体然后干燥得到0.443g(89％)米白色固体状的所需化合物。物理性质如下m.p.277-280℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.12，8.09，7.86，7.74，7.40，4.56，3.63，3.58，2.38；MS(ESI+)forC21H21ClN4O3m/z 413.0(M+H)+MS(ESI-)，410.9(M-H)-.
本发明化合物的试验本发明化合物的抗病毒活性可以用本领域熟知的药理学模型或以下描述的试验A来测定。
式(II)化合物及其可药用盐可用作抗病毒剂。因此，它们可用于对抗动物、包括人的病毒感染。该化合物通常对疱疹病毒具有活性，特别适用于对抗水痘带状疱疹病毒(ZVZ)、EB病毒、单纯疱疹病毒、8型人疱疹病毒(HHV-8)和巨细胞病毒(CMV)。
尽管许多本发明的化合物显示抗CMV聚合酶的活性，但这些化合物可能是通过该作用机制或其它的作用机制产生抗巨细胞病毒活性的。因此，以下关于这些化合物抗CMV聚合酶活性的描述并不是想要将本发明局限于特定的作用机制。
试验AHCMV聚合酶试验用闪烁近似测定法(SPA)按照参考文献中的描述进行，例如N.D.Cook等，Pharmaceutical ManufacturingInternational，49-53页(1992)；K.Takeuchi，LaboratoryPractice，September issue(1992)；美国专利号4,568,649(1986)；这些文献引入本文作为参考。反应在96孔板中进行。试验以100μl的体积用5.4mM HEPES(pH7.5)，11.7mM KCl，4.5mM MgCl2，0.36mg/ml BSA和90nM3H-dTTP进行。试验在含或不含CHAPS(3-[(3-胆酰胺丙基)-二甲基铵]-1-丙磺酸盐，最终浓度为2mM)的条件下进行。将HCMV聚合酶在含有50％甘油，250mM NaCl，10mM HEPES(pH 7.5)，100μg/ml BSA和0.01％叠氮化钠的酶稀释缓冲液中稀释。将在重组杆状病毒感染的SF-9细胞中表达并按照文献中的方法纯化HCMV聚合酶以最终反应体积(即，100μl)的10％(或10μl)加入。将化合物在50％DMSO中稀释然后向各孔中加入10μl。对照孔含有相同浓度的DMSO。若无另外说明，均通过向含有酶、底物和所研究化合物的反应混合物中加入6nM生物素化的聚(dA)-寡(dT)模板/引物来引发反应。将平板于25℃或37℃的水浴中保温然后通过向各孔中加入40μl/反应液0.5M的EDTA(pH8)终止反应。在底物的掺入呈线性并且随着所用的酶和条件而改变的时间范围内(即，对于HCMV聚合酶为30分钟)终止反应。在终止反应后，加入10μl链霉抗生物素蛋白-SPA珠(20mg/ml PBS/10％甘油)。将平板于37℃保温10分钟，然后与室温平衡并在Packard Topcount上计数。用计算机进行线性回归并计算IC50值。
上述HCMV聚合酶试验的一种改变形式按照以上的描述进行，但进行了如下改变将化合物在100％DMSO中稀释直至最后稀释成试验缓冲液。在前面的试验中，化合物在50％的DMSO中稀释。向聚合酶缓冲液中加入4.5mM二硫苏糖醇(DTT)。此外，使用不同批号的CMV聚合酶，该酶似乎活性更强，可以引起更迅速的聚合酶反应。在表1中给出了代表性的式II化合物在该试验中的试验结果。所有的结果均以在20μM的浓度下抑制病毒聚合酶的百分数来表示。在表1中，术语“nd”是指活性数据未测定。
表1
以上详细并参照优选的实施方案对本发明进行了描述，显然可以进行各种修饰和改变而不超出所附权利要求的范围。
权利要求
1.式II化合物或其可药用盐 其中，A是(a)Cl，(b)Br，(c)CN，(d)NO2或(e)F；R1是(a)芳基，(b)S(O)mR6，(c)(C＝O)R6，条件是，如果R6是NR7R8，则R7和R8不同时为H，(d)(C＝O)OR9，(e)氰基，(f)het，其中所述的het通过碳原子连接，(g)Ohet，(h)NR7R8，条件是R7和R8不同时为H(i)SR10，(j)Shet，(k)NHCOR12，(1)NHSO2R12(m)C1-7烷基，其是部分不饱和的并且选择性地被一个或多个选自下列的取代基所取代R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、卤素、(C＝O)C1-7烷基或SOmR9，或(n)C1-7烷基，其被一个或多个选自下列的取代基所取代R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、卤素、(C＝O)C1-7烷基或SOmR9；R2是(a)H，(b)卤素，(c)芳基，(d)S(O)mR6，(e)(C＝O)R6，(f)(C＝O)OR9，(g)氰基，(h)het，其中所述的het通过碳原子连接，(i)OR10，(j)Ohet，(k)NR7R8，(1)SR10，(m)Shet，(n)NHCOR12，(o)NHSO2R12或(p)C1-7烷基，其是部分不饱和的并且选择性地被一个或多个选自下列的取代基所取代R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、卤素、(C＝O)C1-7烷基或SOmR9，或者(q)R1和R2合在一起形成碳环或het，其可以选择性地被NR7R8或C1-7烷基取代，所述C1-7烷基可以选择性地被OR14取代；R6是(a)C1-7烷基，(b)NR7R8，(c)芳基，或(d)het，其中所述的het通过碳原子连接；R7和R8彼此独立地是(a)H，(b)芳基，(c)C1-7烷基，其可以是部分不饱和的并且选择性地被一个或多个选自下列的取代基所取代NR10R10、R11、SOmR9、CONR10R10或卤素，或者，(d)R7和R8与它们所连接的氮合在一起形成het；R9是(a)芳基，(b)het，(c)C3-8环烷基，(d)甲基，或(e)C2-7烷基，其可以是部分不饱和的并且选择性地被一个或多个选自下列的取代基所取代NR10R10、R11、SH、CONR10R10或卤素；R10是(a)H，(b)甲基，或(c)选择性地被OH取代的C2-7烷基；R11是(a)OR10，(b)Ohet，(c)O芳基，(d)CO2R10，(e)het，(f)芳基，(g)CN，或(h)C3-8环烷基，其可以是部分不饱和的并且选择性地被一个或多个选自下列的取代基所取代R11、NR7R8、SOmR9或选择性地被R11、NR7R8或SOmR9取代的C1-7烷基；R12是(a)H，(b)het，(c)芳基，(d)C3-8环烷基，(e)甲基，或(f)选择性地被NR7R8或R11取代的C2-7烷基；R13是(a)(P＝O)(OR14)2，(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3-M+，(c)氨基酸，(d)C(＝O)芳基，或(e)C(＝O)C1-7烷基，其选择性地被NR7R8、芳基、het、CO2H或O(CH2)nCO2R14取代；R14是(a)H，或(b)C1-7烷基；各n彼此独立地是1、2、3、4或5；各m彼此独立地是0、1或2；M是钠、钾或锂；芳基是苯基或邻位稠合的二环碳环基团，其中至少有一个环是芳香族环；其中的任何芳基均选择性地被一个或多个选自卤素、OH、氰基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基和C1-6烷基的取代基所取代，所述C1-6烷基还可以进一步被1至3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团所取代；het是含有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子的四(4)、五(5)、六(6)或七(7)元饱和或不饱和的杂环，其选择性地与苯环稠合，或是任何二环的杂环基团；其中的任何het均选择性被一个或多个选自卤素、OH、氰基、苯基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基、氧代、肟和C1-6烷基的取代基所取代，所述C1-6烷基还可以进一步被1至3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团所取代。
2.权利要求1所述的化合物，其中A是Cl。
3.权利要求1所述的化合物，其中R1选自CH2-吗啉、链炔基-CH2OH、CH2-(四氢-2H-吡喃-4-基)和(CH2)3OH。
4.权利要求1所述的化合物，该化合物选自N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-噌啉甲酸甲酯；N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(羟基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-(环丙基乙炔基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-[3-(二甲基氨基)-1-丙炔基]-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(4-羟基-1-丁炔基)-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-[(1-羟基环己基)乙炔基]-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-(3，3-二-环丙基-3-羟基-1-丙炔基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-[(3S)-3-羟基-1-丁炔基]-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；8-{3-[(氨基羰基)氨基]-3-甲基-1-丁炔基}-N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-[3-甲基-3-(4-硫代-1，3，5-二氢三嗪-1-基)-1-丁炔基]-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-[(3R)-3-羟基-1-丁炔基]-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-8-{4-[(4R)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基]-1-丁炔基}-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-[3-(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)-1-丙炔基]-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(5-羟基-1-戊炔基)-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-{[(1R，2S)-2-羟基环戊基]乙炔基}-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔基)-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-[3-(4，5-二氯-1H-咪唑-1-基)-1-丙炔基]-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-1-丙炔基)-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-(环丙基乙基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-[3-(二甲基氨基)-1-丙基]-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(4-羟基-1-丁基)-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-([(1-羟基环己基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-(3，3-二环丙基-3-羟基-1-丙基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-[(3S)-3-羟基-1-丁基]-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；8-{3-[(氨基羰基)氨基]-3-甲基-1-丁基}-N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-[3-甲基-3-(4-硫代-1，3，5-二氢三嗪-1-基)-1-丁基]-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-[(3R)-3-羟基-1-丁基]-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-8-{4-[(4R)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基]-1-丁基}-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-[3-(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)-1-丙基]-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(5-羟基-1-戊基)-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-{[(1R，2S)-2-羟基环戊基]乙基}-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-3-甲基-1-丁基)-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-[3-(4，5-二氯-1H-咪唑-1-基)-1-丙基]-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-1-丙基)-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-1-丙炔基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(4-羟基-1-丁炔基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-1-丙炔基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(苯基乙炔基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-3-苯基-1-丙炔基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(4-羟基-1-丁炔基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-[3-(二甲基氨基)-1-丙炔基]-4-羟基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-{[(1R，2R)-1-羟基-2-甲基环己基]乙炔基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-{4-[(4R)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基]-1-丁炔基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-1-丙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(苯基乙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-3-苯基-1-丙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(4-羟基-1-丁基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-[3-(二甲基氨基)-1-丙基]-4-羟基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-{[(1R，2R)-1-羟基-2-甲基环己基]乙基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；和N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-{4-[(4R)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基]-1-丁基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺。
5.组合物，其含有药物有效量的式(II)化合物或其可药用盐 其中，A是(a)Cl，(b)Br，(c)CN，(d)NO2或(e)F；R1是(a)芳基，(b)S(O)mR6，(c)(C＝O)R6，条件是，如果R6是NR7R8，则R7和R8不同时为H，(d)(C＝O)OR9，(e)氰基，(f)het，其中所述的het通过碳原子连接，(g)Ohet，(h)NR7R8，条件是R7和R8不同时为H(i)SR10，(j)Shet，(k)NHCOR12，(l)NHSO2R12(m)C1-7烷基，其是部分不饱和的并且选择性地被一个或多个选自下列的取代基所取代R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、卤素、(C＝O)C1-7烷基或SOmR9，或(n)C1-7烷基，其被一个或多个选自下列的取代基所取代R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、卤素、(C＝O)C1-7烷基或SOmR9；R2是(a)H，(b)卤素，(c)芳基，(d)S(O)mR6，(e)(C＝O)R6，(f)(C＝O)OR9，(g)氰基，(h)het，其中所述的het通过碳原子连接，(i)OR10，(j)Ohet，(k)NR7R8，(l)SR10，(m)Shet，(n)NHCOR12，(o)NHSO2R12或(p)C1-7烷基，其是部分不饱和的并且选择性地被一个或多个选自下列的取代基所取代R11、OR13、SR10、SR13、NR7R8、卤素、(C＝O)C1-7烷基或SOmR9，或者(q)R1和R2合在一起形成碳环或het，其可以选择性地被NR7R8或C1-7烷基取代，所述C1-7烷基可以选择性地被OR14取代；R6是(a)C1-7烷基，(b)NR7R8，(c)芳基，或(d)het，其中所述的het通过碳原子连接；R7和R8彼此独立地是(a)H，(b)芳基，(c)C1-7烷基，其可以是部分不饱和的并且选择性地被一个或多个选自下列的取代基所取代NR10R10、R11、SOmR9、CONR10R10或卤素，或者，(d)R7和R8与它们所连接的氮合在一起形成het；R9是(a)芳基，(b)het，(c)C3-8环烷基，(d)甲基，或(e)C2-7烷基，其可以是部分不饱和的并且选择性地被一个或多个选自下列的取代基所取代NR10R10、R11、SH、CONR10R10或卤素；R10是(a)H，(b)甲基，或(c)选择性地被OH取代的C2-7烷基；R11是(a)OR10，(b)Ohet，(c)O芳基，(d)CO2R10，(e)het，(f)芳基，(g)CN，或(h)C3-8环烷基，其可以是部分不饱和的并且选择性地被一个或多个选自下列的取代基所取代R11、NR7R8、SOmR9或选择性地被R11、NR7R8或SOmR9取代的C1-7烷基；R12是(a)H，(b)het，(c)芳基，(d)C3-8环烷基，(e)甲基，或(f)选择性地被NR7R8或R11取代的C2-7烷基；R13是(a)(P＝O)(OR14)2，(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3-M+，(c)氨基酸，(d)C(＝O)芳基，或(e)C(＝O)C1-7烷基，其选择性地被NR7R8、芳基、het、CO2H或O(CH2)nCO2R14取代；R14是(a)H，或(b)C1-7烷基；各n彼此独立地是1、2、3、4或5；各m彼此独立地是0、1或2；M是钠、钾或锂；芳基是苯基或邻位稠合的二环碳环基团，其中至少有一个环是芳香族环；其中的任何芳基均选择性地被一个或多个选自卤素、OH、氰基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基和C1-6烷基的取代基所取代，所述C1-6烷基还可以进一步被1至3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团所取代；het是含有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子的四(4)、五(5)、六(6)或七(7)元饱和或不饱和的杂环，其选择性地与苯环稠合，或是任何二环的杂环基团；其中的任何het均选择性被一个或多个选自卤素、OH、氰基、苯基、CO2R14、CF3、C1-6烷氧基、氧代、肟和C1-6烷基的取代基所取代，所述C1-6烷基还可以进一步被1至3个SR14、NR14R14、OR14或CO2R14基团所取代；以及药物有效的载体。
6.权利要求5所述的组合物，其中A是Cl。
7.权利要求5所述的组合物，其中R1选自CH2-吗啉、链炔基-CH2OH、CH2-(四氢-2H-吡喃-4-基)和(CH2)3OH。
8.权利要求5所述的组合物，其中所述的化合物选自N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-噌啉甲酸甲酯；N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(羟基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-(环丙基乙炔基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-[3-(二甲基氨基)-1-丙炔基]-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(4-羟基-1-丁炔基)-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-[(1-羟基环己基)乙炔基]-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-(3，3-二环丙基-3-羟基-1-丙炔基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-[(3S)-3-羟基-1-丁炔基]-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；8-{3-[(氨基羰基)氨基]-3-甲基-1-丁炔基}-N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-[3-甲基-3-(4-硫代-1，3，5-二氢三嗪-1-基)-1-丁炔基]-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-[(3R)-3-羟基-1-丁炔基]-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-8-{4-[(4R)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基]-1-丁炔基}-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-[3-(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)-1-丙炔基]-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(5-羟基-1-戊炔基)-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-{[(1R，2S)-2-羟基环戊基]乙炔基}-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔基)-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-[3-(4，5-二氯-1H-咪唑-1-基)-1-丙炔基]-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-1-丙炔基)-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-(环丙基乙基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-[3-(二甲基氨基)-1-丙基]-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(4-羟基-1-丁基)-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-([(1-羟基环己基)乙基]-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-(3，3-二环丙基-3-羟基-1-丙基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-[(3S)-3-羟基-1-丁基]-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；8-{3-[(氨基羰基)氨基]-3-甲基-1-丁基}-N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-[3-甲基-3-(4-硫代-1，3，5-二氢三嗪-1-基)-1-丁基]-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-[(3R)-3-羟基-1-丁基]-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-8-{4-[(4R)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基]-1-丁基}-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-[3-(1，1-二氧化-4-硫代吗啉基)-1-丙基]-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(5-羟基-1-戊基)-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-{[(1R，2S)-2-羟基环戊基]乙基}-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-3-甲基-1-丁基)-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-[3-(4，5-二氯-1H-咪唑-1-基)-1-丙基]-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-1-丙基)-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-1-丙炔基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(4-羟基-1-丁炔基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-1-丙炔基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(苯基乙炔基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-3-苯基-1-丙炔基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(4-羟基-1-丁炔基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-[3-(二甲基氨基)-1-丙炔基]-4-羟基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-{[(1R，2R)-1-羟基-2-甲基环己基]乙炔基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-{4-[(4R)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基]-1-丁炔基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-1-丙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(苯基乙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(3-羟基-3-苯基-1-丙基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-(4-羟基-1-丁基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-8-[3-(二甲基氨基)-1-丙基]-4-羟基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-{[(1R，2R)-1-羟基-2-甲基环己基]乙基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺；和N-(4-氯苄基)-4-羟基-8-{4-[(4R)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基]-1-丁基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3-噌啉甲酰胺。
9.治疗或预防病毒感染的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用权利要求1所述的化合物。
10.权利要求9所述的方法，其中所述的病毒感染是疱疹病毒感染。
11. 权利要求9所述的方法，其中所述的哺乳动物是人。
12.权利要求9所述的方法，其中所述的哺乳动物是家畜或宠物。
13.权利要求10所述的方法，其中所述的感染是1、2、6、7或8型单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、人巨细胞病毒或EB病毒。
14.权利要求9所述的方法，其中的给药量为约0.1至约300mg/kg体重。
15.权利要求1 4所述的方法，其中的给药量为约1至约30mg/kg体重。
16.权利要求9所述的方法，其中的化合物通过胃肠外、阴道内、鼻内、局部、口服或直肠给药。
17.抑制病毒DNA聚合酶的方法，该方法包括将聚合酶与有效抑制量的权利要求1所述的化合物接触。
18.权利要求17所述的方法，其中的聚合酶和化合物是在体外接触。
19.权利要求17所述的方法，其中的聚合酶和化合物是在体内接触。
20.选自下列的化合物N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(4-吗啉基甲基)-3-噌啉甲酰胺；3-{[(4-氯苄基)氨基]羰基}-4-羟基-6-噌啉甲酸甲酯；和N-(4-氯苄基)-4-羟基-6-(羟基甲基)-3-噌啉甲酰胺；及其可药用盐。
21.用于药物治疗的权利要求1至8中任意一项所述的化合物。
22.权利要求21所述的化合物，其中的治疗是治疗或预防疱疹病毒感染。
23.权利要求1至8中任意一项所述的化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物疱疹病毒感染的药物中的用途。
全文摘要
式(II)化合物或其可药用盐，其中，A是(a)Cl、(b)Br、(c)CN、(d)NO
文档编号C07D405/08GK1398258SQ01804486
公开日2003年2月19日 申请日期2001年3月15日 优先权日2000年3月21日
发明者V·A·威兰科特, S·D·拉森, S·K·奈尔 申请人:法玛西雅厄普约翰美国公司