专利名称：2-羟基丙二羰类化合物的合成在黄酮醇类合成中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含丙二酸酯或丙二羰基类化合物的2-羟基的药物的制备方法，特别涉及 一种天然产物黄酮醇类化合物如杨梅素的合成。
背景技术：
杨梅素(Myricetin)异名杨梅树皮素、杨梅黄酮、杨梅酮、Myricetol、 Cannabiscetin。 主要是从杨梅科植物日本杨梅(Myrica nagi)树皮，杨梅(M. rubra)树皮中分离提纯出来 的一种多羟基黄酮醇类化合物，化学名称为3， 5， 7， 3 ' ， 4、 5 、-六羟基黄酮(3， 5， 7， 3 ' ， 4' ， 5 '-Hexahydroxyflavone)。它具有抗菌、抗癌、抑酶、降血糖、血小板活化因 子拮抗、肝脏保护等作用，对于由大鼠腹膜巨噬细胞离子载体诱导的花生四烯酸释放和代谢 亦有抑制作用；还有较强的抗促性腺激素及止咳祛痰和利尿作用。
杨梅素为棕黄色针状结晶，mp324°C 326°C，溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、微溶 于水，难溶于氯仿、石油醚。结构式为<formula>formula see original document page 3</formula>杨梅素主要是从杨梅树皮中提取分离, 不能解决大规模工业化生产问题。
发明内容
需耗费大量的有机溶剂，含量低且植物资源有限c
本发明的目的是提供一种黄酮醇类如杨梅素的合成制备方法-中的实际难题，且利于环保。
本发明能解决工业化生产
实现本发明的技术方案是:
三盼与乙腈或以间苯三酚与醋酐反应，合成中间体2'， 4'， 6:三羟基苯乙酮 三乙酰氧基苯乙酮；然后在相转移催化剂TEBA存在下，与乙酰没食子甲酰氯缩 '曰J体1- (2 ' ， 4 ' ， 6 '-三羟基苯基)-3- (3， 4， 5-三乙酰氧基苯基)-1， 3-丙二 ...... ，4' ， 6'-三乙酰基苯基)-3- (3， 4， 5-三乙酰氧基)苯基-1， 3，-丙二酮，经
亚硝基化、还原，重氮化和关环合成杨梅素。 制备反应的过程为<formula>formula see original document page 4</formula>
OH Q
具体实施例方式
下面结合技术方案对本发明作进一歩说明。
图1为用本发明方法制备羟基丙二酸合成中的氢谱图2为用本发明方法制备羟基丙二酸合成中的炭谱图; 实施例1
乙酰没食子酸[l]的制备。 称取没食子酸6、 16g，置于100ml圆底烧瓶中，加入醋酐23、 4ml，滴加浓硫酸12滴， 在50 6(TC油浴加热并搅拌，用l%FeC13溶液检测反应完全，缓慢加入蒸馏水5ml静止析品， 过滤得8、 017g，总产率80%， mp， 乙酰没食子酰氯[2]的制备
25ml千燥茄形瓶中，加入8、 017g乙酰没食子酸和5滴DMF (N, N二甲基酰胺)，室温 搅拌下缓慢滴加新蒸二氯亚砜5、 6ml，滴加完毕，装上回流冷凝管及防潮干燥管，油浴加热 升温至回流，TCL检测反应完全后(石油醚/丙酮=3/1)，停止反映，待其自然冷却备用。 间苯三酚苯乙酮(3)的合成
将无水间苯三酚5、 04g、无水氯化锌lg和无水乙醚20ml投入100ml烧瓶中，搅拌使溶 解，加入无水乙腈4、 2ml。冰盐浴冷却，在0'C通入干燥氯化氢气体72小时，旋转蒸发除去 乙醚，加入蒸馏水100ml，过滤，用无水乙醚50ml洗涤滤饼，用水重结晶得产品。
1-(2' ,4' ，6'-三羟基苯基)-3- (3， 4, 5，-三乙酰氧基苯基)-1， 3-丙二酮(4)的合成。
在500ml烧瓶中加入3，乙酰没食子酰氯、苯(150) ml，饱和碳酸钾溶液(200ml)，加 热到6(TC，剧烈搅拌O、 5小时，TCL检测直到3完全反应，加入TEBA12、 5g,继续反应3h， 再加入5%碳酸钾溶液100ml，回流4h，冷却，得浅黄色沉淀，过滤干燥，乙酸乙酯(乙酸乙 酉旨/石油醚=1/2)重结晶。l-(2' ,4' ，6'-三羟基苯基)-2-羟基-3- (3， 4， 5-三乙酰氧 基苯基)-1， 3-丙二酮
在500ml烧瓶中加入加入8、 25gl- (2' 4' 6'-三羟基苯基)-3- (3， 4， 5，-三乙 酰氧基苯基)-1， 3-丙二酮和10ml冰醋酸，室温搅拌10min，冰盐浴冷到-5 °C ，在-5~0 °C 间滴加3 g亚硝酸钠与5ml水组成的溶液，滴加完毕，自然升温到室温。搅拌过夜。室温下 用滴液漏斗滴入100ml装有1、 153g锌粉和5 ml水作搅拌的三颈烧瓶中。滴加完毕，升温 到40 50 °C1 h。过滤除去固体，加入1 mol / l盐酸5ml，待无气泡冒出时再升温至80 'C约 lh使其充分反应完全。
将上一步得到的产品5在冰醋酸(20ml)中,回流一小时，冷水浴下加5 mol / L氢氧化钠 水溶液调pH值为12，加热回流1、 5 h。过滤除去其中的氢氧化锌，再用浓盐酸调pH值为4， 冷却得黄色杨梅素沉淀。
实施例2
本发明还可以间苯三盼，经过傅-克酰基化，合成2， 4， 6-三乙酰氧基苯乙酮。转入烧瓶 中与乙酰没食子酰氯反应，其方法同实施例l，合成杨梅素。
2， 4， 6-三乙酰氧基苯乙酮的合成
在250ml三口瓶中，加入间苯三酚O、 lmol和0、 224图1无水三氯化铝，加热搅拌，慢 慢滴加44、 8g(0、 44tnol)醋酐，搅拌2、 5小时后停止反应。在冰浴冷却下，向反应瓶中加 入碎冰，水解完全后，静置析晶。乙醇重结品得2， 4， 6-三乙酰氧基苯乙酮，转入烧瓶与乙 酰没食子酰氯反应，其方法同实施例1，合成杨梅素。
实施例3
通过丙二酸二乙酯为原料，经亚ffi基化、分别经锌粉-醋酸还原，水解、重氮化反应得到 羟基丙二酸，验证羟基合成的可行性。
<formula>formula see original document page 7</formula>
异亚硝基丙二酸二乙酯的制备。
在250ml三颈瓶中，加入29、 643 g (0、 185 mol)丙二酸二乙酯和40ml冰醋酸，室温 搅拌lOmin，冰盐浴冷到-5 °C ，在-5~0°C间滴加11 、 5 g亚硝酸钠与40 ml水组成的溶液， 滴加完毕，自然升温到室温。搅拌过夜。以二氯甲烷50 mlx3提取，再依次以饱和碳酸氢钠 溶液50mlx3、饱和食盐水50mlx3、水50ml"洗涤，无水硫酸镁干燥2 h，过滤，蒸干得亮 黄色液体物30、 114 g，收率86%。
2-氨基丙二酸二乙酯的制备
上一歩产品加入40 ml冰醋酸于室温下用滴液漏斗滴入100 ml装有11 、 53 g锌粉和5 ml 乙酸乙酯作搅拌的三颈烧瓶中。滴加完毕，升温到40 50 'Clh。过滤除去固体，用乙醇 洗涤，蒸干得24、 107g粘稠深黄色油状物。收率86、 583%
氨基丙二酸的制备
在250ml三颈瓶中，加入16、 9 g2-氨基丙二酸二乙酯。冷水浴下加5 mol Z L氢氧化钠水溶 液调pH值为12，加热回流l、 5h。过滤除去其中的氢氧化锌，再用浓盐酸调pH值为4，蒸 干水，再用绝对无水甲醇50 mlx3提取，过滤，减压浓縮得棱柱状结晶9、 68 g。收率95、 463%, mpl91 。C分解。熔点109 。C 。
羟基丙二酸的合成
在250 ml三颈瓶中，加入氨基丙二酸6 g，亚硝酸钠4、 14 g禾[l 1 mol / 1盐酸60 ml,待 无气泡冒出时再升温至80 'C约1 h使其充分反应完全。浓縮产品用无水甲醇溶解过滤除去其 中的氯化钠。粗品用浓硫酸溶解，得到无色结晶，过滤，以少量水重结晶，得到无色结晶的 2-羟基丙二酸。烘干得5、 8g无色晶体，收率为98%。 Mpl60、 5 °C (分解)，与文献相符[3]。 'H-NMR(D20): Sppm(S， 1H) 1、 846。 13CNMR S卯m 184、 227 (-COO-)， 25、 850 (-CH-)。
权利要求
1.一种2-羟基丙二羰基类化合物的合成，其特征是丙二羰基类化合物经亚硝基化、(锌粉或铁粉-醋酸)还原，重氮化反应得到2-羟基丙二羰基类化合物，在黄酮醇类合成中的应用。
2. 如权利要求l所说的黄酮醇类如杨梅素的合成，以间苯三酚与乙腈或以间苯三酚与 醋酐反应，合成中间体2， 4， 6-三羟基苯乙酮；然后在相转移催化剂TEBA存在下， 与3， 4， 5-三乙酰氧基苯甲酰氯縮合，得到中间体l- (2' ， 4' ， 6'-三羟基苯基)-3(3， 4， 5-三乙酰氧基苯基)-1， 3，-丙二酮，或l- (2' ， 4' ， 6'-三乙酰氧基苯基) -3 (3， 4， 5-三乙酰氧基苯基)-1， 3，-丙二酮经亚硝基化、还原，重氮化得到l- (2'， 4 ' ， 6 '-三羟基苯基)-2-羟基-3- (3， 4， 5-三乙酰氧基苯基)-1， 3，-丙二酮，或1-(2、 4' ， 6'-三乙酰氧基苯基)-2-羟基陽3- (3， 4， 5陽三乙酰氧基苯基)-1， 3，陽 丙二酮，在无水醋酸条件下关环合成杨梅素。
全文摘要
本发明涉及一种丙二羰类化合物的羟基制备方法。它包括以下步骤丙二羰类化合物经亚硝基化、分别经锌粉-醋酸还原，水解、重氮化反应得到2-羟基丙二羰类化合物。适用于黄酮醇类药物如杨梅素和2-羟基丙二酸的合成。
文档编号C07D311/28GK101367785SQ20081009646
公开日2009年2月18日 申请日期2008年5月8日 优先权日2008年5月8日
发明者锋 张 申请人:锋 张