专利名称：那格列奈改进的制备方法
技术领域：
本发明涉及那格列奈改进的制备方法。
背景技术：
下式那格列奈(Nateglinide，化学名N-(反式-4-异丙基环己基 那格列奈结构式-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸)是膳食调节剂类的降血糖药物，它通过选择性地控制餐后血糖水平，为II型糖尿病的治疗提供了重要手段。它具有起效快、药效短的特点，对循环系统中葡萄糖浓度的响应更敏感，因而可使膳食时的血糖水平得到更加生理性的控制，低糖血症的发生率更低，显示出较好的应用前景。
鉴于那格列奈用药剂量较大，必须建立适合工业化生产的合成工艺。但已知的各列奈的制备方法存在着下面不足那格列奈制备的关键反应反式-4-异丙基环己甲酰氯与D-苯丙氨酸缩合的反应在加料过程中即形成凝胶样的沉淀，从而使反应难以完成或完全；那格列奈制备的反应产物采用甲醇-水混合溶剂重结晶进行纯化，条件不易控制，所得固体为胶状物，过滤困难，其纯化效率低，一次重结晶纯度只能达到93-94％；那格列奈制备的关键中间体反式-4-环己甲酸的制备需使用昂贵的氧化铂作为氢化还原反应的催化剂，构型转化时需采用保护和脱保护，使用氢化钠。
进一步讲，欧洲专利EP196222公开了一种那格列奈的合成工艺以对-异丙基苯甲酸为原料，经氢化得4-异丙基环己基甲酸顺反异构体的混合物，其甲酯衍生物在氢化钠作用下进行构型转化、水解，得反式-4-异丙基环己基甲酸，然后其N-羟基琥珀酰亚胺活泼酯再与D-苯丙氨酸甲酯缩合、水解，制备那格列奈
该合成工艺存在的主要不是是1、大规模工业化生产中，活泼酯制备过程中的副产物二环己基脲难以分离除去；2、由对-异丙基苯甲酸制备4-异丙基环己基甲酸的氢化反应所用催化剂氧化铂较贵；3、缩合产物用甲醇-水混合溶剂重结晶纯化，条件不易控制，所得固体为胶状物，过滤困难，其纯化效率低，一次重结晶纯度只能达到93-94％；4、构型转化需使用氢化钠，反应条件要求苛刻，操作不便；5、中间体多次酯化/皂化，反应步骤较长。
日本专利JP 07/17899公开了以反式-4-异丙基环己基甲酰氯与D-苯丙氨酸直接缩合制备目标化合物的方法 该工艺的关键步骤反式-4-异丙基-环己基甲酰氯与D-苯丙氨酸的缩合在丙酮-水的反应体系中进行，在加料过程中即形成膏状胶体物，难以充分搅拌，导致反应不完全。
以上工艺不适合工业化生产的需要。
发明内容
本发明人经研究现已发现通过对那格列奈制备过程中不同反应步骤单独或结合的改进，可提高最终产物那格列奈的产率，纯度及制备成本，从而实现那格列奈的工业化规模制备。
因此，本发明涉及制备那格列奈的改进方法，其特征在于a.用选自活性镍，活性钯或钯炭的还原剂将对-异丙基苯甲酸还原为4-异丙基环己甲酸；或b.将4-异丙基环己甲酸的顺反式混合物在碱金属氢氧化物作用下转化为反式4-异丙基环己甲酸；或c.将反式4-异丙基环己酰氯与D-苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应；或d.将c中产物那格列奈在选自石油醚、正己烷或环己烷或它们的混合物的有机溶剂中进行重结晶纯化；e.上述a，b，c和d中任意两个或三个或四个特征的结合。
根据本发明，优选C中反式-4-异丙基环己甲酰氯与D-苯丙氨酸的缩合反应在四氢呋喃-水的均相反应体系中进行。该特征解决了先有技术中反式4-异丙基环己甲酰氯与D-苯丙氨酸反应时形成膏状胶状物，从而导致反应不完全问题。
根据本发明，优选d中重结晶用选自石油醚、正己烷或环己烷或它们的混合物的有机溶剂进行。特征d解决了那格列奈的纯度问题。
根据本发明，优选a)中钯-碳代替氧化铂作为氢化还原反应的催化剂，由对-异丙基苯甲酸制备4-异丙基环己甲酸；根据本发明，优选a)中反式-4-异丙基环己甲酸的制备直接以4-异丙基-环己甲酸顺反式异构体的混合物在氢氧化钾作用下进行构型转化，省略了专利文献EP814073中的保护和脱保护两个反应步骤，同时避免了使用危险化学试剂氢化钠。
根据本发明，那格列奈制备方法的特征在于a.用选自活性镍，活性钯或钯炭的还原剂将对-异丙基苯甲酸还原为4-异丙基环己甲酸；和b.将4-异丙基环己甲酸的顺反式混合物在碱金属氢氧化物作用下转化为反式4-异丙基环己甲酸。
根据本发明，那格列奈制备方法的特征在于b.将4-异丙基环己甲酸的顺反式混合物在碱金属氢氧化物作用下转化为反式4-异丙基环己甲酸；和c.将反式4-异丙基环己酰氯与D-苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应。
根据本发明，那格列奈制备方法的特征在于a.用选自活性镍，活性钯或钯炭的还原剂将对-异丙基苯甲酸还原为4-异丙基环己甲酸；和c.将反式4-异丙基环己酰氯与D-苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应。
根据本发明，那格列奈制备方法的特征在于a.用选自活性镍，活性钯或钯炭的还原剂将对-异丙基苯甲酸还原为4-异丙基环己甲酸；和d.将c中产物那格列奈在选自石油醚、正己烷或环己烷或它们的混合物的有机溶剂中进行重结晶纯化。
根据本发明，那格列奈制备方法的特征在于b.将4-异丙基环己甲酸的顺反式混合物在碱金属氢氧化物作用下转化为反式4-异丙基环己甲酸；和d.将c中产物那格列奈在选自石油醚、正己烷或环己烷或它们的混合物的有机溶剂中进行重结晶纯化。
根据本发明，那格列奈制备方法的特征在于c.将反式4-异丙基环己酰氯与D-苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应；和d.将c中产物那格列奈在选自石油醚、正己烷或环己烷或它们的混合物的有机溶剂中进行重结晶纯化。
根据本发明，那格列奈制备方法的特征在于a.用选自活性镍，活性钯或钯炭的还原剂将对-异丙基苯甲酸还原为4-异丙基环己甲酸；和b.将4-异丙基环己甲酸的顺反式混合物在碱金属氢氧化物作用下转化为反式4-异丙基环己甲酸；和c.将反式4-异丙基环己酰氯与D-苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应。
根据本发明，那格列奈制备方法的特征在于
a.用选自活性镍，活性钯或钯炭的还原剂将对-异丙基苯甲酸还原为4-异丙基环己甲酸；和c.将反式4-异丙基环己酰氯与D-苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应；和d.将c中产物那格列奈在选自石油醚、正己烷或环己烷或它们的混合物的有机溶剂中进行重结晶纯化。
根据本发明，那格列奈制备方法的特征在于b.将4-异丙基环己甲酸的顺反式混合物在碱金属氢氧化物作用下转化为反式4-异丙基环己甲酸；和c.将反式4-异丙基环己酰氯与D-苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应；和d.将c中产物那格列奈在选自石油醚、正己烷或环己烷或它们的混合物的有机溶剂中进行重结晶纯化。
根据本发明，那格列奈制备方法的特征在于a.用选自活性镍，活性钯或钯炭的还原剂将对-异丙基苯甲酸还原为4-异丙基环己甲酸；和b.将4-异丙基环己甲酸的顺反式混合物在碱金属氢氧化物作用下转化为反式4-异丙基环己甲酸；和c.将反式4-异丙基环己酰氯与D-苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应；和d.将c中产物那格列奈在选自石油醚、正己烷或环己烷或它们的混合物的有机溶剂中进行重结晶纯化。
根据本发明，其中a中还原剂为10％钯炭。
根据本发明，其中b中碱金属氢氧化物为氢氧化钾。
根据本发明，其中c中混合溶剂为四氢呋喃与水的混合溶剂。
根据本发明，其中d中有机溶剂为石油醚。
根据本发明，其中所述碱金属是指锂、钠或钾。
根据本发明，作为举例说明，本发明制备那格列奈改进方法可用下列反应路线所示 在上面反应路线中，以对-异丙基甲苯为原料经醋酸钴催化氧化制备对-异丙基苯甲酸(I)，然后用10％钯-碳进行催化氢化生成4-异丙基-环己甲酸(II)；再经构型转化生成反式-4-异丙基环己甲酸(III)，与五氯化磷反应得反式-4-异丙基环己甲酰氯(IV)，最后与D-苯丙氨酸缩合制得那格列奈(V)。
更具体讲，结合上面的反应路线，本发明的方法催化氢化生成4-异丙基环己甲酸(II)的反应中所述的催化剂为活性镍、活性钯或钯碳，优选为钯碳，其使用量为(I)的1-200％，优选为20％；氢气压力为10-120kg/cm2，优选为55kg/cm2；反应温度为50-250℃，优选为150℃；反应时间为2-20小时，优选为4-10小时；酸性溶剂为有机酸和无机酸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和盐酸，优选为冰乙酸，其使用量为(I)的2-100倍，优选为4-20倍；反应所得产物经减压蒸馏纯化；本发明的方法中所述以4-异丙基-环己甲酸的顺反式异构体(II)在碱金属氢氧化物如氢氧化钾作用下进行构型转化生成反式-4-异丙基环己甲酸(III)。使用量为(II)的0.5-10倍量，优选为1-5倍；反应温度为50-250℃，优选120-180℃；反应时间为2-15小时，优选为3-8小时；萃取溶液为有机醇或有机醇与水的混合溶液，有机醇为甲醇、乙醇、异丙醇，优选为甲醇，醇与水溶液的比例为10-1∶0.1-1，优选为1∶1；酸化反应的pH值为0.1-6，优选为1-4；低温搅拌时间为0.5-5小时，优选为0.8-3小时；重结晶溶剂为有机酸类溶剂甲酸、乙酸、丙酸及丁酸，为甲酸，甲酸的含量为50-100％，优选为≥85％；重结晶次数为1-5次，优选为2次；在本发明的反式-4-异丙基环己甲酰氯(IV)与D-苯丙氨酸缩合反应中，反式-4-异丙基环己甲酰氯(IV)与D-苯丙氨酸使用量的比例为1∶0.5-10，优选为1∶1.2；反应溶剂为二氧六环、四氢呋喃，优选为四氢呋喃；D-苯丙氨酸与四氢呋喃的比例为1∶1-10，优选为1∶2-6；反式-4-异丙基环己甲酰氯(IV)与四氢呋喃的比例为1∶1-10，优选为1∶2-6；氢氧化钠水溶液的浓度为2-40％，优选为10％；氢氧化钠水溶液与四氢呋喃的比例为1∶1-10，优选为1∶1；反应温度为-20-10℃，优选为-5℃；反应时间为1-20小时，优选为7小时。
本发明的方法中最终产品以石油醚、正己烷、环己烷等烷烃类溶剂提取，除去4-异丙基环己甲酸，优选溶剂为石油醚；石油醚的规格为30-60℃、60-90℃、90-120℃，优选为60-90℃；操作温度为-10-100℃，优选为室温；提取时间为1-30小时，优选为12小时。
下面的实施例是对本发明方法的进一步详细描述，但不意味着对本发明任何限制。
参考实施例(JP07/17899)一、反式-4-异丙基环己甲酰氯(IV)的制备将13.2克反式-4-异丙基环己甲酸(III)、17克五氯化磷、80毫升干燥的1，2-二氯乙烷，依次加入反应瓶中，于40℃油浴下搅拌反应3小时，反应放热明显。然后，减压蒸除溶剂，得无色透明液体14.1克，待用。
二、N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸(V)的制备取10克D-苯丙氨酸溶解在52毫升10％氢氧化钠水溶液中，再加入52毫升丙酮，搅拌混匀后于冰盐浴冷却下，滴加入14.1克反式-4-异丙基环己甲酰氯(IV)与30毫升丙酮的溶液，保持内温＜0℃。滴毕，反应混合物中析出大量白色固体，再于室温搅拌反应3小时，固体物逐渐消失，反应液呈黄绿色。搅拌下，以冰冷的1.0N的稀盐酸酸化反应液，滤取白色沉淀，充分水洗，干燥后得19.3克产品V，以甲醇-水溶液重结晶，干燥得白色固体9克。以120毫升甲醇溶解，45℃水浴保温，搅拌下滴加入约70毫升水溶液，至有浑浊，即于室温下自然静置过夜，得白色膏状胶体物，过滤(困难)，水洗，滤饼干燥后得产品5克，熔点130-2℃；HPLC分析含量为94％。
HPLC分析条件仪器HP1100单泵(美国)，SP UV2000检测器，SP ISM100积分仪(美国)；色谱柱Hypersil ODS 5μ；250×4.6mmid；流动相0.01M磷酸二氢钾(含0.2％三乙胺，用磷酸调至pH3.0)∶甲醇∶乙腈＝30∶30∶40；实施例一、对-异丙基苯甲酸(I)的制备将对-异丙基甲苯原料投入到1.0L加压釜中通入氧气至内压22kg/cm2，搅拌下加热至105℃，维持压力反应2.5小时。将反应液滤除固体，减压回收溶剂；将残余物倾入500ml冰水中，搅拌出现深绿色沉淀；固体滤集，水洗得粗品65.0克。以冰醋酸-水重结晶，得白色结晶I 50.5克，熔点118-119℃，收率86％。元素分析(C10H12O2＝164.20)计算值C 73.15 H 7.37；测定值 C73.08 H 7.37。
实施例二、4-异丙基-环己甲酸(II)的制备在1.0升加压釜中，把对-异丙基苯甲酸50.0克溶解在500毫升冰醋酸中，再加入10.0克10％Pd-C，通入氢气至55.0kg/cm2，搅拌下加热至150℃反应8小时。冷却后，将反应液过滤，回收催化剂；滤液减压蒸溜，回收醋酸。残余油状物在126℃/0.7mmHg蒸馏，得无色透明粘稠液体46.1克，即为4-异丙基环己甲酸顺反异构体的混合物II，收率89％。
实施例三、反式-4-异丙基环己甲酸(III)的制备取上述混合物II 46.0克，溶解在150毫升对异丙基甲苯中，加入37.0克固体氢氧化钾(含量不少于82％)，在氮气保护下加热至145℃，搅拌反应6小时。反应毕冷却；加入60毫升水和60毫升甲醇的混合溶液提取，静置分层后将下层(水/醇相)分离出来，冰浴下以浓盐酸酸化至pH2；低温搅拌1小时，滤取沉淀，以甲酸(含量不低于85％)重结晶两次，得白色晶体III37.0克，熔点94-95℃，收率80％。HPLC分析含量大于99％，未检出顺式异构体。元素分析(C10H18O2＝170.25)计算值(％)C 70.55 H 10.66；实测值(％)C 70.57 H10.84。
HPLC仪器Waters Delta 600 HPLC，7125进样阀，SP1000紫外检测器，TSP DataJet积分仪；色谱柱Polaris C18-A，5μ，250×4.6mm id；流动相A液0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(含0.2％三乙胺，用磷酸调节至pH3.0)∶甲醇＝5∶5B液0.01 mol/L磷酸二氢钾溶液(含0.2％三乙胺，用磷酸 调节至pH3.0)∶甲醇＝1∶9测定方法在30min内，梯度洗脱由A变为B，保持6min，4分钟内由B变回A。流速1.0ml/min；检测波长220nm。
实施例四、反式-4-异丙基环己甲酰氯(IV)的制备取37.0克反式-4-异丙基环己甲酸(III)溶解在320毫升干燥的1，2-二氯乙烷中，加入46.0克五氯化磷后于40℃油浴中搅拌反应3小时。反应毕，减压蒸除溶剂，得无色透明液体；加入200毫升1，2-二氯乙烷溶解，依次以冰水(200毫升×1)、5％碳酸氢钠溶液(200毫升×3)、冰水(200毫升×3)洗涤后，收集有机相，以无水硫酸钠干燥过夜。滤除干燥剂后，减压蒸除溶剂，得无色透明的酰氯液体IV38.0克，收率93％。
实施例五、N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸(V)的制备取40.0 D-苯丙氨酸溶解在180毫升10％氢氧化钠水溶液中，再加入180毫升四氢呋喃，搅拌混匀后于冰盐浴冷却下，滴加38.0反式-4-异丙基环己甲酰氯(IV)于180毫升四氢呋喃的溶液，保持内温-10--5℃。滴毕，冰浴下搅拌反应5小时，放置至室温，继续反应2小时，于室温下减压蒸去大部分四氢呋喃，于搅拌下将反应液加入冰冷的1000毫升1.0N的盐酸中，析出大量白色沉淀，滤取沉淀物，充分水洗。滤饼干燥后置于2000毫升三角瓶中，加入1000毫升石油醚(60-90℃)，于室温下搅拌过夜，过滤，滤饼以石油醚洗涤后，干燥得41.0克产品V。酸液中和，回收得D-苯丙氨酸；蒸去石油醚回收得反式-4-异丙基环己甲酸。产品V的熔点128-129℃，[α]D20-10.1°(CH3OH，c＝1)，收率64％。HPLC分析含量＞99.0％；元素分析(C19H27NO3＝317.43)计算值(％)C71.89 H 8.57 N 4.41；实测值(％)C 7 1.92 H 8.87 N4.26。
权利要求
1.那格列奈的制备方法，其特征在于a.用选自活性镍，活性钯或钯炭的还原剂将对-异丙基苯甲酸还原为4-异丙基环己甲酸；或b.将4-异丙基环己甲酸的顺反式混合物在碱金属氢氧化物作用下转化为反式4-异丙基环己甲酸；或c.将反式4-异丙基环己酰氯与D-苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应；或d.将c中产物那格列奈在选自石油醚、正己烷或环己烷或它们的混合物的有机溶剂中进行重结晶纯化；e.上述a，b，c和d中任意两个或三个或四个特征的结合。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于a.用选自活性镍，活性钯或钯炭的还原剂将对-异丙基苯甲酸还原为4-异丙基环己甲酸；和b.将4-异丙基环己甲酸的顺反式混合物在碱金属氢氧化物作用下转化为反式4-异丙基环己甲酸。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于b.将4-异丙基环己甲酸的顺反式混合物在碱金属氢氧化物作用下转化为反式4-异丙基环己甲酸；和c.将反式4-异丙基环己酰氯与D-苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于a.用选自活性镍，活性钯或钯炭的还原剂将对-异丙基苯甲酸还原为4-异丙基环己甲酸；和c.将反式4-异丙基环己酰氯与D-苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于a.用选自活性镍，活性钯或钯炭的还原剂将对-异丙基苯甲酸还原为4-异丙基环己甲酸；和d.将c中产物那格列奈在选自石油醚、正己烷或环己烷或它们的混合物的有机溶剂中进行重结晶纯化。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于b.将4-异丙基环己甲酸的顺反式混合物在碱金属氢氧化物作用下转化为反式4-异丙基环己甲酸；和d.将c中产物那格列奈在选自石油醚、正己烷或环己烷或它们的混合物的有机溶剂中进行重结晶纯化。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于c.将反式4-异丙基环己酰氯与D-苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应；和d.将c中产物那格列奈在选自石油醚、正己烷或环己烷或它们的混合物的有机溶剂中进行重结晶纯化。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于a.用选自活性镍，活性钯或钯炭的还原剂将对-异丙基苯甲酸还原为4-异丙基环己甲酸；和b.将4-异丙基环己甲酸的顺反式混合物在碱金属氢氧化物作用下转化为反式4-异丙基环己甲酸；和c.将反式4-异丙基环己酰氯与D-苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应。
9.根据权利要求1的方法，其特征在于a.用选自活性镍，活性钯或钯炭的还原剂将对-异丙基苯甲酸还原为4-异丙基环己甲酸；和c.将反式4-异丙基环己酰氯与D-苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应；和d.将c中产物那格列奈在选自石油醚、正己烷或环己烷或它们的混合物的有机溶剂中进行重结晶纯化。
10.根据权利要求1的方法，其特征在于b.将4-异丙基环己甲酸的顺反式混合物在碱金属氢氧化物作用下转化为反式4-异丙基环己甲酸；和c.将反式4-异丙基环己酰氯与D-苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应；和d.将c中产物那格列奈在选自石油醚、正己烷或环己烷或它们的混合物的有机溶剂中进行重结晶纯化。
11.根据权利要求1的方法，其特征在于a.用选自活性镍，活性钯或钯炭的还原剂将对-异丙基苯甲酸还原为4-异丙基环己甲酸；和b.将4-异丙基环己甲酸的顺反式混合物在碱金属氢氧化物作用下转化为反式4-异丙基环己甲酸；和c.将反式4-异丙基环己酰氯与D-苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应；和d.将c中产物那格列奈在选自石油醚、正己烷或环己烷或它们的混合物的有机溶剂中进行重结晶纯化。
全文摘要
本发明涉及制备那格列奈的改进方法，其特征在于a.用选自活性镍，活性钯或钯炭的还原剂将对－异丙基苯甲酸还原为4－异丙基环己甲酸；或b.将4－异丙基环己甲酸的顺反式混合物在碱金属氢氧化物作用下转化为反式4－异丙基环己甲酸；或c.将反式4－异丙基环己酰氯与D－苯丙氨酸在选自二氧戊环或四氢呋喃的有机溶剂与水的混合溶剂体系中进行反应；或d.将c中产物那格列奈在选自石油醚、正己烷或环己烷或它们的混合物的有机溶剂中进行重结晶纯化；e.上述a，b，c和d中任意两个或三个或四个特征的结合。
文档编号C07C231/00GK1517335SQ03100559
公开日2004年8月4日 申请日期2003年1月17日 优先权日2003年1月17日
发明者仲伯华, 吴波, 阎远, 刘力军, 陈兰福, 王亚平 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所, 中国人民解放军军事医学科学院毒物药