专利名称：一种制备蟛蜞菊内酯的方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备Coumestan衍生物的方法及其应用，特别涉及一种制备蟛蜞菊内酯的方法及其应用。
背景技术：
Coumestan，具有如图1A及图1B所示的6氢苯并呋喃[3，2-c][1]苯并吡喃-6-酮(6H-benzofuro[3，2-c][1]benzopyran-6-one)的结构，是一类具有一系列生物活性的天然产物，例如具有植物雌激素(phytoestrogenic)、抗细菌(antibacterial)、抗真菌(antifungal)、抗肌肉毒素(antimyotoxic)和植物抗毒素(phytoalexine effects)活性(MeloP.A.，Ownby C.L(1999)Toxicon.37199；da Silva A.J.M.，Melo P.A.，Silva N.M.V.，Brito F.V.，Buarque C.D.，de Souza D.V.，Rodrigues V.P.，Pocas E.S.C.，Noёl F.，Albuquerque E.X.，Costa P.R(2001)Bioorg.Med.Chem.Lett.11283.)。图1A展示了一些自然界中生物活性较高的Coumestans，图中，1)当R1＝R2＝R3＝H，R4＝R5＝OH；Coumestans为11，12-二羟基coumestan(11，12-dihydroxycoumestan；2)当R1＝R2＝R4＝R5＝OH，R3＝H；Coumestans为demethylwedelolactone(去甲基蟛蜞菊内酯)；3)当R1＝R3＝R4＝H，R2＝R5＝OH；Coumestans为香豆雌酚(coumestrol)4)当R1＝R2＝R5＝OH，R3＝R4＝H；Coumestans为aureol；5)当R1＝R3＝H，R2＝OH，R4、R5＝-CH2OCH2-；Coumestans为苜蓿酚(medicagol)；6)当R1＝R4＝H，R2＝R3＝OH，R5＝OMe；Coumestans为trifiliol；7)当R1＝R3＝R4＝H，R5＝OH；R2＝isopentenyl(异戊烯基)，Coumestans为补骨脂次素(psoralidin)；8)当R1＝R4＝R5＝OH，R2＝OMe，Coumestans为蟛蜞菊内酯(Wedelolactone)。
蟛蜞菊内酯(Wedelolactone)是Coumestan衍生物中的一种天然产物，具有很高的生物活性。蟛蜞菊内酯(Wedelolactone)(其化学结构式如图1B所示)，于1956年从Wedelia Calandulaceae(Govindachari T.R.，Nagurajan K，Pai B.R(1956)J.Chem.Soc.629)中第一次分离得到，后来又有报道可以从Eclipta Prostrata中分离得到。研究表明蟛蜞菊内酯(Wedelolactone)可以作为蛇毒的有效解毒剂，在传统中医上可以治疗肝脏失调和肝脏细胞的再生，其还可以作为IKK复合物的直接抑制剂。(Melo P.A，do Nascimento M.C，Mors W.B.，Ownby，C.L(1999)Toxicon 37199；Yang Z，Kobori M.，Yuan J.-Y Internationl patent No.PCT/US00/42808)
蟛蜞菊内酯(Wedelolactone)在结构上是一个多酚内酯，在碱性条件下很容易分解，所以从天然产物中提取纯化得到蟛蜞菊内酯(Wedelolactone)比较困难。已有关于蟛蜞菊内酯(Wedelolactone)合成的报道(Wanzlick H.-W，Gritzky R，Heidepriem H(1963)Chem.Ber 96305；Muralikrishna G.P.C.，Bhalerao，U.T(1989)Tetrahedron456867)。但是对于所合成的蟛蜞菊内酯(Wedelolactone)的结构鉴定还有待证实，第一篇文章只提供了红外数据来支持他们的结果；而第二篇文章只提供了1H NMR数据，而且他们的1H NMR数据与我们从天然产物中分离得到的Wedelolactone的1H NMR数据不相符。
由于其独特的结构和很好的生物活性，对蟛蜞菊内酯(Wedelolactone)其它衍生物的合成有许多报道(Hiroya K.，Suzuki N.，Yasuhara A，Egawa Y，Kasano，A，Sakamoto T(2000)J.Chem.Soc.，Perkin Trans 14339；Gong D.-H，Li C.-Z，Yuan C.-Y(2001)Chinese J.Chem.19522.)。但这些合成路线都是针对某具体分子而言的，对于这一类分子组合化学合成至今还没有报道。
发明创造内容本发明的目的是提供一种制备式(I)表示的蟛蜞菊内酯(Wedelolactone)的方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案制备式(I)表示的蟛蜞菊内酯(Wedelolactone)的方法，是以3，4-二羟基苯甲醛和2，4，6-三羟基苯甲醛为原料，会聚式地合成式(II)表示的中间产物A和式(III)表示的中间产物B，中间产物A和B通过两关键反应Sonogashira Coupling(Sonogashira偶联反应)和Carbonative Annulation(羰基成环反应)得到Wedelolactone。
式(I) 式(II) 式(III)式(I)、式(II)和式(III)中，Bn表示苄基，OAc表示乙酰氧基，OMe表示甲氧基。
其中，中间产物A的合成包括以下步骤1)以3，4-二羟基苯甲醛为原料，苄基保护两羟基后，得到式(V)化合物；
式(V)2)用过氧间氯苯甲酸处理步骤1)中得到的式(V)化合物，接着水解，得到式(VI)化合物，式(VI)化合物和乙酰氯反应，用三乙胺作碱得到式(VII)化合物； 式(VI) 式(VII) 3)步骤2)中得到的式(VII)化合物在N-碘代丁二酰亚胺和CF3COOH的作用下，选择性碘代，得到中间产物A。
中间产物B的合成包括以下步骤1)以2，4，6-三羟基苯甲醛为原料，用甲基化试剂选择性保护对位羟基，得到式(VIII)化合物； 式(VIII)2)步骤1)中得到的式(VIII)化合物的两个羟基用苄基保护后，得到式(IX)化合物； 式(IX)3)步骤2)中得到的式(IX)化合物与Wittig试剂a10，在过量的强碱作用下，得到中间产物B。
所述甲基化试剂可为硫酸二甲酯或碘甲烷，优选为硫酸二甲酯。
所述强碱可为叔丁醇钾、叔丁醇钠或丁基锂，优选为叔丁醇钾。
所述中间产物A和中间产物B在钯催化剂的作用下，发生Sonogashira偶联反应，得到式(X)化合物；用一水合肼化合物处理式(X)化合物，得到式(XI)化合物； 式(X) 式(XI)所述式(XI)化合物以碘化钯为催化剂发生羰基成环反应，得到式(XII)化合物，式(XII)化合物在Pd-C(钯碳)的催化下，得到式(XIII)化合物，式(XIII)化合物在硫酸的作用下生成蟛蜞菊内酯。
式(XII)式(XIII)本发明的方法也可用于制备式(IV)表示的Coumestan化学库， 式(IV)式(IV)中，R1可以为氢原子、羟基、甲氧基、苄氧基、乙酰基，R2可以为氢原子、羟基、甲氧基、异戊烯基、乙酰基，R3可以为氢原子、甲氧基、羟基、乙酰基、苄氧基，R4可以为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、苄氧基，R5可以为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、苄氧基，苯环表示各种具有(4n+2)∏电子的芳香体系，X、Y可以为氧原子、氮原子和硫原子。
本发明的制备蟛蜞菊内酯(Wedelolactone)的方法，具有以下优点1)本发明的方法是一个会聚式的合成路线，步骤少，其合成总产率高，这为工业生产蟛蜞菊内酯(Wedelolactone)提供一定的可能性。
2)本发明的方法中两次用到了条件温和的钯催化化学，环境友好，符合“绿色化学”方向；而且本发明的方法中其它的每一步的反应条件也十分温和。
3)本发明的方法中，关键反应之一Carbonative Annulation(羰基成环反应)，是杨震教授在哈佛大学期间最先发现的，首次被用于天然产物蟛蜞菊内酯(Wedelolactone)的全合成。
4)本发明的方法高效，可用于其它Coumestan衍生物的合成；两关键反应均可适用于组合化学的研究；因此，本发明的合成方法可以用于组合化学合成Coumestan化学库，这为新药的研究和开发提供了有力的依据和基础，具有重要的理论和实际意义。
图1A为一些自然界中生物活性较高的Coumestan衍生物的化学结构式图1B为蟛蜞菊内酯(Wedelolactone)的化学结构式图2为中间产物A和B的合成路线示意3为由中间产物A和B的合成Wedelolactone的路线示意图具体实施方式
实施例1、Wedelolactone的合成1)中间产物A和B的合成中间产物A和B的合成如图2所示，图中，Bn表示苄基，mCPBA表示过氧间氯苯甲酸，NIS表示N-碘代丁二酰亚胺，AcOH表示冰醋酸，AcCl表示乙酰氯，Et3N表示三乙胺，Br2CH2PPh3表示溴甲基三苯基溴化膦，Me表示甲基，t-BuOK表示叔丁醇钾以6.9克3，4-二羟基苯甲醛1为原料，苄基保护两羟基得到化合物2，产率为94％，用10.2克过氧邻氯苯甲酸处理化合物2，接着水解，生成10.4克化合物3，产率为90％；化合物3和4.0克乙酰氯反应，用5.6克三乙胺作碱，生成10.0克化合物4，产率99％。最后，在1.1化学当量N-碘代丁二酰亚胺(6.24克)和0.3化学当量CF3COOH(0.91克)的作用下，在苄氧基的对位选择性碘化，94％的产率生成11.40克片段A。
以16.0克2，4，6-三羟基苯甲醛5为原料，用20.0克硫酸二甲酯为甲基化试剂，选择性保护对位羟基得到化合物6，产率40％，接着苄基保护化合物6邻位两个羟基得到10.5克化合物7，产率86％；最后，化合物7和11.4克Wittig试剂a10，在过量的5.84克叔丁醇钾强碱作用下，75％的产率生成了4.38克中间产物B。
2)Wedelolactone的合成如图3所示，3.1克中间产物A和1.5克中间产物B，在钯催化剂的作用下，发生Sonogashira Coupling(Sonogashira偶联反应)(Sonogashira K，Tohda Y，Hagihara N(1975)Tetrahedron Lett.16446)，生成2.73克化合物8，产率90％；用1.25克一水合肼处理化合物8，脱去乙酰基得到1.91克化合物9，产率98％；接着，化合物9在72毫克碘化钯的催化下，发生Carbonative Annulation(羰基成环反应)(Nan，Y，Miao H.，Yang Z(2000)Org.Lett.2297；Hu Y.-H，Yang Z(2001)Org.Lett.31387；Liao Y，Reitman M.，Zhang Y，Fathi R.YangZ.(2002)Org.Lett.42607.)，得到1.23克化合物10，产率87％；化合物10在100毫克、10％Pd-C的催化下，氢解去苄基得到450毫克化合物11，产率93％；最后，化合物11在5毫升10％硫酸的催化下，分子内内酯化生成了358毫克目标产物---Wedelolactone，产率为95％。Wedelolactone的总产率为53％。
各种中间产物和最终产品的结构均通过300兆核磁共振氢谱和碳谱以及质谱，红外鉴定，经与天然提取的蟛蜞菊内酯(Wedelolactone)对比，数据吻合。
NMR of Wedelolactone1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.23(s，1H，H-arom)，7.15(s，1H，H-arom)，6.55(d，Jm＝1.8Hz，1H，H-arom)，6.40(d，Jm＝2.1Hz，1H，H-arom)，3.77(s，3H，OCH3).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝162.22(C＝O)，158.94，157.82，155.27，154.81，148.91，145.41，144.33(C-arom)，113.80，104.59，101.71，98.90，98.09，96.70，93.19(C-arom)，55.69(OCH3).
权利要求
1.一种制备式(I)表示的蟛蜞菊内酯的方法，是以3，4-二羟基苯甲醛和2，4，6-三羟基苯甲醛为原料，会聚式地合成式(II)表示的中间产物A和式(III)表示的中间产物B，中间产物A和B通过Sonogashira偶联反应和羰基成环反应得到蟛蜞菊内酯。 式(I) 式(II) 式(III)
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述中间产物A的合成包括以下步骤1)以3，4-二羟基苯甲醛为原料，进行苄基保护两羟基的反应，得到式(V)化合物； 式(V)2)用过氧间氯苯甲酸处理步骤1)中得到的式(V)化合物，接着水解，得到式(VI)化合物，式(VI)化合物和乙酰氯反应，用三乙胺作碱得到式(VII)化合物； 式(VI) 式(VII)3)步骤2)中得到的式(VII)化合物在N-碘代丁二酰亚胺和CF3COOH的作用下，选择性碘代后，得到中间产物A。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述中间产物B的合成包括以下步骤1)以2，4，6-三羟基苯甲醛为原料，用甲基化试剂选择性保护对位羟基，得到式(VIII)化合物； 式(VIII)2)步骤1)中得到的式(VIII)化合物的两个羟基用苄基保护后，得到式(IX)化合物； 式(IX)3)步骤2)中得到的式(IX)化合物与Wittig试剂a10，在过量的强碱作用下，得到中间产物B。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述甲基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述强碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或丁基锂。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述中间产物A和中间产物B在钯催化剂的作用下，发生Sonogashira偶联反应得到式(X)化合物，用一水合肼化合物处理式(X)化合物，得到式(XI)化合物。 式(X) 式(XI)
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述式(XI)化合物以碘化钯为催化剂发生羰基成环反应，得到式(XII)化合物，式(XII)化合物在Pd-C的催化下，得到式(XIII)化合物，式(XIII)化合物在硫酸的作用下生成蟛蜞菊内酯。 式(XII) 式(XIII)
8.式(II)中间产物A 式(II)
9.式(III)中间产物B 式(III)
10.权利要求1-7所述的方法在制备式(IV)表示的Coumestan化学库中的应用， 式(IV)式(IV)中，R1可以为氢原子、羟基、甲氧基、苄氧基、乙酰基，R2可以为氢原子、羟基、甲氧基、异戊烯基、乙酰基，R3可以为氢原子、甲氧基、羟基、乙酰基、苄氧基，R4可以为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、苄氧基，R5可以为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、苄氧基，苯环表示各种具有(4n+2)∏电子的芳香体系，X、Y可以为氧原子、氮原子和硫原子。
全文摘要
本发明公开了一种制备蟛蜞菊内酯的方法及其应用。本发明的制备式(I)表示的蟛蜞菊内酯的方法，是以3，4－二羟基苯甲醛和2，4，6－三羟基苯甲醛为原料，会聚式地合成式(II)表示的中间产物A和式(III)表示的中间产物B，中间产物A和B通过Sonogashira偶联反应和羰基成环反应得到蟛蜞菊内酯。本发明的方法可用于其它Coumestan衍生物的合成，可以用于组合化学合成Coumestan化学库，为新药的研究和开发提供了有力的依据和基础，具有重要的理论和实际意义。
文档编号C07D493/00GK1566116SQ0314658
公开日2005年1月19日 申请日期2003年7月8日 优先权日2003年7月8日
发明者李闯创, 谢志翔, 陈家华, 杨震 申请人:北京大学