专利名称：一种加兰他敏全合成的新方法
技术领域：
本发明涉及复杂结构天然产物的有机合成方法。
加兰他敏(galanthamine)是来源于石蒜科植物石蒜Lycoris radiate(L’Her)Herb鳞茎的一种四环生物碱。加兰他敏在闭角型青光眼、早老性痴呆(Alzheimer’s disease)、小儿麻痹后遗症、重症肌无力、肌营养不良、酒精及尼古丁依赖性方面有独特治疗用途。
传统生产加兰他敏的方法是从石蒜中分离提取。石蒜鳞茎中加兰他敏的含量约为0.012％，即使采用产率最高的专利(US 6573376)技术分离纯化加兰他敏，其产率也只有万分之一(0.01％)，即100kg石蒜得到10g加兰他敏。生产成本过高，处理植物材料过于繁琐，劳动强度较大等，都是很不经济的。
加兰他敏有三个光学活性碳原子的复杂的四环结构，植物提取的加兰他敏和有机合成的加兰他敏具有完全相同的生物活性及药理作用。目前已有多个文献报道加兰他敏全合成方法，如上海医药工业研究院《有机药物合成手册》1976，785以及US 6018043等。由于反应条件较为苛刻，产率较低，试剂不易得到，因而只有实验室意义。
本发明采用易得的工业级化工产品异香草醛和酪胺为起始材料，经5步反应合成天然产物加兰他敏。合成策略是起始材料经还原性胺化作用定量地合成2，然后在有效防止胺的氧化条件下用甲酸乙酯将2转化成甲酰胺3。为避免6位上发生环化，用溴在-65℃下处理，得到4，再在氯仿/碳酸氢钠两相中用赤血盐处理4，得到(±)5。再用氢化铝锂还原(±)5，得到外消旋体的加兰他敏和表加兰他敏的混合物。然后经快速色谱分离纯化，得到纯品加兰他敏1。
加兰他敏全合成路线实施例N-(-p-羟苯乙基)-N-(3-羟基-4-甲氧基)苄胺(2)异香草醛100.0g(0.32mole)和酪胺 89.87g(0.32mole)混合于无水甲醇3.2L和分子筛600g，室温下搅拌过夜。过滤除去分子筛，混合液用甲醇6.4L稀释，分6等份在0℃下加入硼氢化钠49g(0.624mole)。反应混合液在室温下搅拌3h，蒸除溶剂，残留物悬浮于盐水4L，调pH至8。分离出有机层，水相用乙酸乙酯提取(2L×2)。合并的有机相用稀盐酸提取(2L×2)，酸性提取物调至pH8，用乙酸乙酯提取(500ml×2)，合并的有机相通过硫酸镁干燥，蒸发。得到粗品178g(99％)，一种黄色的半结晶固体。
对所得到的分析样品2用乙醇盐酸处理，转化为氢氯化物。从稀盐酸水溶液中重结晶出一种半结晶白色固体。m.p.195℃。
盐酸盐水溶液用5N NaOH碱化至pH9，得到分析纯游离碱。一种白色结晶固体2 123g。m.p.175-177℃。
N-(-p-羟苯乙基)-N-(-3-羟基-4-甲氧苄基)甲酰胺(3)向2 123g(0.32mole)悬浮于甲酸乙酯2.8L的悬液内加4滴甲酸，混合液回流至TLC(7％甲醇-氯仿)检验显示起始材料消耗完全。此时，滤除任何不溶材料，蒸除溶剂。两柱快速色谱(3.5％甲醇-氯仿)，得到3108.6g(80％)，用丙酮研粉，得到白色结晶。m.p.148-149℃。
N-(-p-羟苯乙基)-N-(2-溴代-5-羟基-4-甲氧苄基))甲酰胺(4)向3 108g(0.123mole)溶于氯仿-甲醇(4∶1)混合液的溶液内，在-65℃下在2h内加入溴571.3g(0.123mole)溶于氯仿580ml的溶液。然后使混合液升至0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相干燥，减压除去溶剂。在室温下1mmHg干燥之后，残留物从氯仿中重结晶，得白色结晶4107.3g，母液浓缩可以得到另外的一部分4 8.7g(收率85％)。
(±)(4α)-4α，5，9，10，11，12-六氢化-1-溴代-3-甲氧基-11-甲酰-6-H-苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯基氮杂-6-醇(5)将充分搅拌的氯仿43L和铁氰化钾(赤血盐)603.5g溶于5％碳酸氢钠水溶液5.7L的混合液在60℃下加入Morton烧瓶内，立即迅速加入4115g(0.021mole)。60℃下搅拌1.5h之后，分出有机层，用水洗涤，通过硫酸镁干燥、蒸发，残留物为一种黄色固体58.9g，柱色谱(0.4％乙醇-氯仿)，得到一种无色油24.4g(21％)。从氯仿∶己烷中结晶得到5 4.31g白色结晶。mp.191-183℃。
(4α6β)-4α-5，9，10，11，12-六氢化-3-甲氧基-11-甲基-6-H-苯并呋喃-[3a，3，2-ef][2]苯基氮杂-6-醇(加兰他敏1)和(4α，6α)-4α，5，9，10，11，12-六氢化-3-甲氧基-11-甲基-6-H-苯并呋喃[3a，3，2-ef][2]苯基氮杂-6-醇(表加兰他敏1’)向搅拌着的氢化铝锂1.40g(0.026mole)悬浮于无水四氢呋喃30ml的悬液内，在0℃下逐滴地加入5 4.31g(0.008mole)溶于无水四氢呋喃58ml的溶液。混合液在搅拌下回流12h之后，冷却至0℃，依次加入水3ml、15％NaOH 3.0ml和水9ml终止反应。过滤除去无机盐沉淀，用乙酸乙酯彻底洗涤。合并的滤液和洗液真空浓缩至油状。油状物加至乙酸乙酯，用水、盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到(±)加兰他敏和(±)表加兰他敏的混合物。快速色谱(5％甲醇-氯仿)得到(-)加兰他敏11.72g(53％)，mp.117-118℃(文献121-123℃)和表加兰他敏1’1.0g(31％)，mp.199-199℃(文献199℃)。
加兰他敏(1)IR(potassium bromide)3600(br，OH)2950，2800，1600，1595cm-1；1H-NMR(deuteriochloroform)δ1.56(A part of AB，J＝14.7，1，H9e)，2.07(B part of AB，J＝14.7，1，H9a)，2.08(A part of AB，J＝13.5，1，H5a)，2.68(B part of AB，J＝13.5，1，H5e)，3.03(A part of AB，J＝12.5，1，H10e)，3.30(Bpart of AB，J＝12.5，1，H10a)，3.75，4.16(AB，J＝15.2，H12)，3.81(s，3，OCH3)，4.11(s，1，H6)，4.59(m，1，H4)，5.97(d，J＝10，1，H7)，6.06(d，J＝10，1，H8)，6.61(d，J＝8.1，1 H2)，6.65(d，J＝8.1，1，H1)。
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权利要求
1.一种天然产物加兰他敏的有机合成方法。其特征在于以易得的工业级化工产品异香草醛和酪胺为起始原料，经胺化作用合成甲酰胺，再在溴存在下于-65℃，用亚铁氰化钾处理，得到外消旋醇，用氢化铝锂还外外消旋醇，得到外消旋体加兰他敏和表加兰他敏，快速色谱纯化，得到加兰他敏。
2.根据权利要求1，其特征在于，标的物加兰他敏是采用有机合成方法制备的，而非用石蒜植物提取。
3.根据权利要求1，其特征在于，起始原料是工业级化工产品异香草醛和酪胺。
4.根据权利要求1，其特征在于，起始原料经胺化作用合成甲酰胺，再在溴存在下于-65℃，用亚铁氰化钾处理，得到外消旋醇，用氢化铝锂还外外消旋醇，得到外消旋体加兰他敏和表加兰他敏，快速色谱纯化，得到加兰他敏。
全文摘要
本发明提供了一种复杂结构天然产物的有机合成方法，即采用易得的化工产品异香草醛和酪胺为起始材料，经5步反应合成药物加兰他敏。化学合成加兰他敏具有不消耗自然资源，收率高，成本低的优点，本发明的技术适于大规模生产。
文档编号C07D491/06GK1554658SQ20031011290
公开日2004年12月15日 申请日期2003年12月25日 优先权日2003年12月25日
发明者阎家麒 申请人:阎家麒