专利名称：制备螺甾内酯化合物的方法
背景技术：
本发明还涉及制备通式I的螺甾内酯的方法。
通式I的化合物是用于制备通式II的螺甾内酯化合物的中间体。
通式II的化合物及其作为治疗食欲过盛、肥胖或糖尿病的NPY5拮抗剂的用途，公开在美国专利6,335,345中，其全部内容在此处引入作为参考，和WO01/14376(在2001年3月2日公开)中。通式II化合物也可用作治疗多种与NPY有关的疾病的药剂，上述疾病包括，但不局限于，心血管病如高血压、肾病、心脏病、血管痉挛、动脉硬化等，中枢神经系统疾病如食欲过盛、抑郁症、焦虑、癫痫发作、癫痫症、痴呆、疼痛、酒精中毒、药物戒除等，代谢疾病如肥胖、糖尿病、激素紊乱、血胆甾醇过多、高脂血症等，性别和生殖功能紊乱，肠胃病，呼吸道疾病，炎症或青光眼等等。
美国专利6,335,345，其全部内容在此处引入作为参考，和WO01/14376描述了一种由通式I的螺甾内酯制备通式II化合物的方法。
美国专利6,388,077和USSN60/352,451公开了一种制备通式I化合物的方法。但是，需要大量的合成转化(最长的线性顺序大约7步)，总收率大约15-20％。
本发明利用较少的化学试剂以大大减少的化学步骤，更有效地制备结构式I的化合物。对于方法A，最长的线性顺序为4步，总收率约27％。对于方法B，最长的线性顺序为4步，总收率约24％。
制备有机锂试剂，3-苯甲基吡啶甲酸和3-苯甲基异烟酸的方法，以及内酯环的形成描述在Synthetic Communications，20(17)，pp.2623-2629(1990)中。N-丙烯基苯甲酰胺和N-丙烯基邻甲苯酰胺的邻位锂化方法描述在J.Org.Chem.，vol.57，pp.2700-2705(1992)中。
发明概述本发明提供了制备结构式I化合物的方法。
该方法包括芳香化合物的阴离子形成如邻位锂化，随后与环己酮反应，被羧酸或羧酸母体例如酯在4-位上取代。羧酸母体转化为羧酸后，内酯环形成，以良好的收率分离所需的通式IC螺甾内酯。螺甾内酯IC或其盐重结晶，分离得到高纯度的异构体IA和IB。
如方案A所示，螺甾内酯I与通式H2NAr1的胺反应得到结构通式II的螺甾内酯酰胺。所分离的通式IA或IB螺甾内酯与通式H2NAr1的胺反应得到相应的螺甾内酯酰胺IIA或IIB。
方案A中的步骤顺序可以反向进行。在方案1(方法A)中，通式IC的螺甾内酯通过被4-羧酸母体取代的环己酮与邻位锂化的芳香族化合物反应来制备，继而由该酸母体转化成羧酸，随后内酯环形成。另一方面，在方案2(方法B)中，被4-羧酸母体取代的环己酮与邻位锂化的芳香族化合物反应，然后内酯环形成，随后该羧酸母体转化为羧酸形成通式IA的螺甾内酯。
方案A 发明详述本发明提供了一种制备结构式I化合物或其盐的方法
其中T、U、V和W各自独立地选自(1)氮，和(2)次甲基，其中，次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少两个是次甲基；该方法包括以下步骤(a)强碱与通式III化合物 其中R5和R6独立地选自(1)氢，(2)低级烷基，(3)环烷基，(4)杂环烷基，(5)芳基，和
(6)杂芳基，在非质子溶剂中化合形成溶液；(b)通式IV的环己酮与步骤(a)的溶液反应 其中R1选自(1)-CO2H，(2)-CN，(3)-CH2OH，(4)芳基，(5)酯，(6)被保护的羧酸，和(7)选自 和 的酮缩醇，其中n是1或2，和R4是低级烷基；(c)当步骤(b)中的环己酮的R1取代基不是羧酸时，将该取代基转化为羧酸；和(d)加入一种酸形成螺甾内酯；得到化合物I或其盐。
在本发明的一个实施方案中，步骤(b)的R1取代基选自(1)-CO2H，(2)-CN，(3)-CH2OH，(4)苯基，(5)-CO2R2，其中R2选自
(a)低级烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被选自(1)低级烷基，(2)低级烷氧基，和(3)-NO2的取代基所取代，(6)-C(O)NHR3，其中R3是低级烷基，(7)-C(O)N(R3)2，其中R3是低级烷基，(8)-(CO)NH2NH2，和(9)选自 和 的酮缩醇，其中n是1或2，和R4是低级烷基。
在该实施方案的一类中，R1是-CO2R2，其中R2选自(a)低级烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被选自(1)低级烷基，(2)低级烷氧基，和(3)-NO2的取代基所取代。
在本发明的另一实施方案中，T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代；和U是氮。
在该实施方案的一类中，T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。
在本发明的另一实施方案中，T、U、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自
(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代。
在该实施方案的一类中，次甲基未被取代或任选地被卤素所取代。
在本发明的另一实施方案中，该方法还包括分离通式I化合物的步骤(e)。
本发明还提供了一种制备结构式IC化合物或其盐的方法， 其中T、U、V和W各自独立地选自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少两个是次甲基；该方法包括以下步骤(a)强碱与通式A化合物
在非质子溶剂中化合形成溶液；(b)通式B化合物 其中R2选自(a)低级烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被选自(1)低级烷基，(2)低级烷氧基，和(3)-NO2的取代基所取代，与步骤(a)的溶液反应形成溶液；(c)步骤(b)的溶液与水反应形成溶液；和(d)用酸将步骤(c)的溶液的pH值调整至约0-4，得到化合物IC或其盐。
在本发明的一个实施方案中，T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代；和U是氮。
在该实施方案的一类中，T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。
在本发明的另一实施方案中，T、U、V和W是次甲基，其中，次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代。
在该实施方案的一类中，次甲基未被取代或任选地被卤素所取代。
在本发明的另一实施方案中，步骤(a)和(b)在约-50℃至-80℃的温度进行。在该实施方案的一类中，步骤(a)在低于约-55℃的温度下陈化。在该类的小类中，步骤(a)陈化约5分钟至18小时。
在本发明的另一实施方案中，步骤(a)的非质子溶剂选自四氢呋喃、甲苯、庚烷、二甲氧基乙烷、苯，和己烷、乙醚、二甲苯、或其混合物。在该实施方案的一类中，步骤(a)的非质子溶剂是四氢呋喃。
在本发明的另一实施方案中，步骤(a)的强碱选自n-BuLi、sec-BuLi、t-BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS和LiTMP。在该实施方案的一类中，步骤(a)的强碱是n-BuLi。
在本发明的另一实施方案中，步骤(a)还包括加入选自LiBr、LiCl、LiI、LiBF4、LiClO4和CeCl3的盐。在该实施方案的一类中，步骤(a)的盐是LiBr。
在本发明的另一实施方案中，R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、和-CH(CH3)3。在该实施方案的一类中，R2是-CH2CH3。
在本发明的另一实施方案中，步骤(c)在约0℃至50℃的温度进行。在该实施方案的一类中，步骤(c)在约40℃进行。在该类的小类中，步骤(c)进行约1小时至4小时。
在本发明的另一实施方案中，步骤(d)的酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。在该实施方案的一类中，步骤(d)的酸是硫酸。
在本发明的另一实施方案中，步骤(d)的酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物。
在本发明的另一实施方案中，步骤(d)的酸是选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物的含水酸。在该实施方案的一类中，步骤(d)的含水酸是硫酸。
在本发明的另一实施方案中，步骤(d)的酸是选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物的含水酸。
在本发明的另一实施方案中，步骤(d)的pH调整至约1-3。
在本发明的另一实施方案中，步骤(d)在约30℃至70℃的温度陈化。在该实施方案的一类中，步骤(d)在约40℃陈化。在该类的小类中，步骤(d)陈化约30分钟至4小时。
在本发明的另一实施方案中，该方法还包括分离通式IC化合物或其盐的步骤(e)。
本发明还提供了一种制备结构式IC化合物或其盐的方法， 其中T、U、V和W各自独立地选自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少两个是次甲基；该方法包括在溶剂中用酸将化合物C的溶液的pH调整至约0-4，
得到化合物IC或其盐的步骤。
在本发明的一个实施方案中，T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代；和U是氮。
在该实施方案的一类中，T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。
在本发明的另一实施方案中，T、U、V和W是次甲基，其中，次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代。
在该实施方案的一类中，次甲基未被取代或任选地被卤素所取代。
在本发明的另一实施方案中，溶剂选自四氢呋喃、甲苯、庚烷、二甲氧基乙烷、苯，和己烷、乙醚、二甲苯、水、或其混合物。在该实施方案的一类中，溶剂选自四氢呋喃和水或其混合物。
在本发明的另一实施方案中，所述酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。在该实施方案的一类中，所述酸是硫酸。
在本发明的另一实施方案中，所述酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物。
在本发明的另一实施方案中，所述酸是选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物的含水酸。在该实施方案的一类中，所述含水酸是硫酸。
在本发明的另一实施方案中，所述酸是选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物的含水酸。
在本发明的另一实施方案中，pH调整至约1-3。
在本发明的另一实施方案中，所述溶液在约30℃至70℃的温度陈化。在该实施方案的一类中，所述溶液在约40℃陈化。在该类的小类中，所述溶液陈化约30分钟至4小时。
在本发明的另一实施方案中，该方法还包括分离通式IC化合物或其盐的步骤。
本发明还提供了一种制备和分离通式IA螺甾内酯或其盐和通式IB螺甾内酯或其盐的方法， 其中T、U、V和W各自独立地选自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少两个是次甲基；包括如下步骤
(f)向通式IC化合物或其盐中加入非质子溶剂， 形成混合物；和(g)陈化步骤(f)的混合物一段时间，在有效条件下得到化合物IA或其盐 在本发明的另一实施方案中，T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代；和U是氮。
在该实施方案的一类中，T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。
在本发明的另一实施方案中，T、U、V和W是次甲基，其中，次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，
(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代。
在该实施方案的一类中，次甲基未被取代或任选地被卤素所取代。
在本发明的另一实施方案中，步骤(f)的非质子溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、或其混合物。
在本发明的另一实施方案中，步骤(f)还包括向步骤(f)的混合物中加入酸。在该实施方案的一类中，步骤(f)的酸选自盐酸、氢溴酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸、琥珀酸、和硫酸。在该类的小类中，步骤(f)的酸是盐酸。在该实施方案的另一类中，步骤(f)的酸选自盐酸、氢溴酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸、琥珀酸、苯磺酸、和硫酸。
在本发明的另一实施方案中，步骤(g)在约40℃至60℃的温度陈化。在该实施方案的一类中，步骤(g)陈化约1小时至约48小时。
在本发明的另一实施方案中，该方法还包括分离通式IA化合物或其盐的步骤(h)。
本发明还提供了一种制备结构式IA化合物或其盐的方法， 其中T、U、V和W各自独立地选自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，
(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少两个是次甲基；该方法包括以下步骤(a)强碱与通式A化合物 在非质子溶剂中化合形成溶液；(b)通式B化合物 其中R2选自(a)低级烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被选自(1)低级烷基，(2)低级烷氧基，和(3)-NO2的取代基所取代，与步骤(a)的溶液反应形成溶液；(c)用酸将步骤(b)的溶液的pH调整至约0-4形成通式E化合物
(d)步骤(c)中的通式E化合物，其中T、U、V和W中至少一个是氮，与酸接触形成化合物E的盐；和(e)用酸处理化合物E或其盐形成化合物IA的盐。
在本发明的一个实施方案中，T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代；和U是氮。
在该实施方案的一类中，T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。
在本发明的另一实施方案中，T、U、V和W是次甲基，其中，次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代。
在该实施方案的一类中，次甲基未被取代或任选地被卤素所取代。
在本发明的另一实施方案中，步骤(a)和(b)在约-50℃至-80℃的温度进行。在该实施方案的一类中，步骤(a)在低于约-55℃陈化。在该类的小类中，步骤(a)陈化约5分钟至18小时。
在本发明的另一实施方案中，步骤(b)在低于约-55℃的温度陈化。在该实施方案的一类中，步骤(b)陈化约1小时至12小时。
在本发明的另一实施方案中，步骤(a)的非质子溶剂选自四氢呋喃、甲苯、庚烷、二甲氧基乙烷、苯，和己烷、乙醚、二甲苯、或其混合物。在该实施方案的一类中，步骤(a)的非质子溶剂是四氢呋喃。
在本发明的另一实施方案中，步骤(a)的强碱选自n-BuLi、sec-BuLi、t-BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS和LiTMP。在该实施方案的一类中，步骤(a)的强碱是n-BuLi。
在本发明的另一实施方案中，步骤(a)还包括加入选自LiBr、LiCl、LiI、LiBF4、LiClO4和CeCl3的盐。在该实施方案的一类中，步骤(a)的盐是LiBr。
在本发明的另一实施方案中，步骤(c)的酸选自樟脑磺酸、硫酸、盐酸、甲磺酸、乙酸、三氟甲磺酸、或其混合物。在该实施方案的一类中，步骤(c)的酸是乙酸。
在本发明的另一实施方案中，步骤(c)的酸选自樟脑磺酸、硫酸、盐酸、甲磺酸、乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物。
在本发明的另一实施方案中，步骤(c)还包括加入选自C1-6醇、四氢呋喃和甲苯的溶剂。在该实施方案的一类中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇和仲丁醇。在该类的小类中，所述溶剂是乙醇。
在本发明的另一实施方案中，步骤(c)在约20℃至60℃的温度进行。在该实施方案的一类中，步骤(c)陈化30分钟至2天。
在本发明的另一实施方案中，步骤(c)的pH调整至低于或等于5。
在本发明的另一实施方案中，步骤(d)的酸选自樟脑磺酸、硫酸、盐酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。在该实施方案的一类中，步骤(d)的酸是樟脑磺酸。
在本发明的另一实施方案中，步骤(d)的酸选自樟脑磺酸、硫酸、盐酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物。
在本发明的另一实施方案中，步骤(d)的温度是约室温至80℃，以形成盐。在该实施方案的一类中，步骤(d)被加热至约50℃至80℃，以形成所述盐。
在本发明的另一实施方案中，R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、和-CH(CH3)3。在该实施方案中的一类中，R2是-CH2CH3。
在本发明的另一实施方案中，步骤(e)的酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。在该类的小类中，步骤(e)的酸是硫酸。
在本发明的另一实施方案中，步骤(e)的酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物。
在本发明的另一实施方案中，步骤(e)的酸是选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物的含水酸。在该类的小类中，步骤(e)的含水酸是硫酸。
在本发明的另一实施方案中，步骤(e)的酸是选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物的含水酸。
在本发明的另一实施方案中，步骤(e)的pH约0-4。在该实施方案的一类中，步骤(e)的pH约2-4。
在该实施方案的另一类中，步骤(e)的温度约50℃至100℃。
在本发明的一个实施方案中，该方法还包括步骤(f)用碱处理化合物IA的盐形成游离酸IA的溶液。在该实施方案的一类中，步骤(f)的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、和碳酸氢钠。在该类的小类中，步骤(f)的碱是氢氧化钠。在该实施方案的另一类中，步骤(f)溶液的pH为约2-4。
在本发明的另一实施方案中，该方法还包括分离化合物IA的步骤(g)。
本发明还提供了一种制备结构式IA化合物或其盐的方法，
其中T、U、V和W各自独立地选自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少两个是次甲基；该方法包括以下步骤(a)用酸接触通式E化合物形成化合物E的盐 其中R2选自(a)低级烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被选自(1)低级烷基，(2)低级烷氧基，和
(3)-NO2的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少一个是氮；和(b)用酸处理化合物E或其盐形成化合物IA或其盐。
在本发明的一个实施方案中，T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代；和U是氮。
在该实施方案的一类中，T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。
在本发明的另一实施方案中，T、U、V和W是次甲基，其中，次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代。
在该实施方案的一类中，次甲基未被取代或任选地被卤素所取代。
在本发明的另一实施方案中，步骤(a)还包括加入选自C1-6醇、四氢呋喃和甲苯的溶剂。在该实施方案的一类中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇和仲丁醇。在该类的小类中，所述溶剂是乙醇。
在本发明的另一实施方案中，步骤(a)的酸选自樟脑磺酸、硫酸、盐酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。在该实施方案的一类中，步骤(a)的酸是樟脑磺酸。
在本发明的另一实施方案中，步骤(a)的酸选自樟脑磺酸、硫酸、盐酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物。
在本发明的另一实施方案中，步骤(a)的温度是约室温至80℃以形成盐。在该实施方案的一类中，步骤(a)被加热至约50℃至80℃的温度以形成所述盐。
在本发明的另一实施方案中，R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、和-CH(CH3)3。在该实施方案的一类中，R2是-CH2CH3。
在本发明的另一实施方案中，步骤(b)的酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。在该类的小类中，步骤(b)的酸是硫酸。
在本发明的另一实施方案中，步骤(b)的酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物。
在本发明的另一实施方案中，步骤(b)的酸是选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物的含水酸。在该类的小类中，步骤(b)的含水酸是硫酸。
在本发明的另一实施方案中，步骤(b)的酸是选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、或其混合物的含水酸。
在本发明的另一实施方案中，步骤(b)的pH约0-4。在该实施方案的一类中，步骤(b)的pH约2-4。
在该实施方案的另一类中，步骤(b)的温度约50℃至100℃。
在本发明的另一实施方案中，该方法还包括分离化合物IA或其盐的步骤(c)。
本发明还提供了一种制备通式IA化合物或其盐的方法， 其中T、U、V和W各自独立地选自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自
(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少两个是次甲基；该方法包括如下步骤(a)向通式IC化合物或其盐中加入非质子溶剂， 形成混合物；和(b)陈化步骤(a)的混合物一段时间，在有效条件下得到化合物IA或其盐。
在本发明的一个实施方案中，T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代；和U是氮。
在该实施方案的一类中，T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。
在本发明的另一实施方案中，T、U、V和W是次甲基，其中，次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和
(d)低级烷氧基的取代基所取代。
在该实施方案的一类中，次甲基未被取代或任选地被卤素所取代。
在本发明的另一实施方案中，步骤(a)的非质子溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、或其混合物。
在本发明的另一实施方案中，步骤(a)还包括向步骤(a)的混合物中加入酸。在该实施方案的一类中，步骤(a)的酸选自盐酸、氢溴酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸、琥珀酸、苯磺酸和硫酸。在该类的小类中，步骤(a)的酸是盐酸。
在本发明的另一实施方案中，步骤(b)在约40℃至60℃的温度陈化。在该实施方案的一类中，步骤(b)陈化约1小时至约48小时的时间。
本发明还提供了一种结构式C化合物或其盐， 其中T、U、V和W各自独立地选自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少两个是次甲基。
在本发明的另一实施方案中，T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代；和U是氮。
在该实施方案的一类中，T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。
在该实施方案的另一类中，提供了结构式1-3的化合物或其盐。
在本发明的另一实施方案中，T、U、V和W是次甲基，其中，次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代。
在该实施方案的一类中，次甲基未被取代或任选地被卤素所取代。
本发明还提供了一种结构式E的化合物或其盐，
其中T、U、V和W各自独立地选自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少两个是次甲基；和R2选自(a)低级烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被选自(1)低级烷基，(2)低级烷氧基，和(3)-NO2的取代基所取代。
在本发明的一个实施方案中，R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、和-CH(CH3)3。在该实施方案的一类中，R2是-CH2CH3。
在本发明的另一实施方案中，T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代；和
U是氮。
在该实施方案的一类中，T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。
在该实施方案的另一类中，提供了结构式2-3的化合物或其盐。
在本发明的另一实施方案中，T、U、V和W是次甲基，其中，次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代。
在该实施方案的一类中，次甲基未被取代或任选地被卤素所取代。
此处所使用的“T、U、V和W”指的是氮或次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自卤素、低级烷基、羟基、和低级烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少两个是次甲基。
“次甲基未被取代或任选地被选自卤素、低级烷基、羟基和低级烷氧基的取代基所取代”指的是未被取代的次甲基或具有一个取代基的次甲基，该取代基可选自卤素、低级烷基、羟基和低级烷氧基。上述的取代基优选包括卤素等。
“卤素”或“卤化物”指的是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。上述取代基中的卤素原子优选包括氟原子、氯原子等。
“低级烷基”指的是直链或支链的C1-C6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等。作为上述取代基的低级烷基优选包括甲基，乙基等。
“低级烷氧基”指的是直链或支链的C1-C6烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。上述取代基中的低级烷氧基优选包括甲氧基、乙氧基等。
“环烷基”指的是单环饱和的C3-C6碳环，其中一个碳环碳是结合点。环烷基的实例包括，但不局限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“杂环烷基”指的是含有至少一个选自N、S和O的杂原子的C3-C6单环饱和环，其中的结合点可以是碳或氮。“杂环烷基”的实例包括，但不局限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、四氢呋喃基、吗啉基等。
“芳基”指的是只含有碳原子的单或二环芳环。该术语还包括与单环环烷基或单环杂环烷基稠合的芳基，其中的结合点在芳环部分。芳基的实例包括苯基、萘基、茚满基、茚基、四氢萘基、2，3-二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基、1，4-苯并二噁烷基等。芳环可以是未取代的或在一个或多个碳原子上被取代。
“杂芳基”指的是单或二环芳环，其中每个环具有5或6个碳，含有至少一个选自N、O和S的杂原子。杂芳基的实例包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃并(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基等。杂芳环可以是未取代的或在一个或多个碳原子上被取代。
此处使用的术语“阴离子”指的是单阴离子或二阴离子。
本发明方法中的化合物包括立体异构体、非对映异构体和几何异构体，或取决于取代方式的互变异构体。所述化合物可含有一个或多个手性中心，可以外消旋体、外消旋混合物，以单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、对映异构体混合物或单独的对映异构体，或互变异构体存在。本发明意思是包括本发明组合物中的所有上述化合物的异构体形式，及其混合物。因此，当化合物是手性化合物时，独立的对映异构体，和非对映异构体，基本不含另一种，包括在本发明的范围内；还包括对映异构体的所有混合物，和非对映异构体的所有混合物。包括在本发明范围内的还有本发明化合物和中间体的盐、多晶型物、水合物和溶剂化物。
结构式I和结构式II的化合物包括立体异构体，如通式IA和IIA化合物的反式 和通式IB和IIB的顺式 反式是优选的。
术语“4-羧酸取代的环己酮”定义为在4位上被羧酸取代的1-氧代-环己酮。术语“4-羧酸母体取代的环己酮”定义为在4位上被羧酸母体取代的1-氧代-环己酮，该母体是例如酸(-CO2H)、腈(-CN)、醇(-CH2OH)、酯、酮缩醇、或被保护的羧酸，如酰胺(即-C(O)NHR3，其中R3是低级烷基，或-C(O)N(R3)2，其中R3是低级烷基)，或酰肼(即-C(O)NH2NH2)等。
例如，4-羧酸母体取代的环己酮是通式IV的化合物
其中R1选自(1)-CO2H，(2)-CN，(3)-CH2OH，(4)-CO2R2，其中R2选自(a)低级烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被选自(1)低级烷基，(2)低级烷氧基，和(3)-NO2的取代基所取代，(5)-C(O)NHR3，其中R3是低级烷基，(6)-C(O)N(R3)2，其中R3是低级烷基，(7)-C(O)NH2NH2，和(8)选自 和 的酮缩醇，其中n是1或2，R4是低级烷基。
术语“被保护的羧酸”指的是本领域普通技术人员公知的由羧酸保护基保护的羧酸(参见，Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene，John Wiley & Sons，(1999))，例如通式-C(O)NHR3或-C(O)N(R3)2的酰胺保护基，或通式-C(O)NH2NH2的酰肼保护基等。
羧酸保护基向游离羧酸的转化可根据上述保护基的种类，例如，通过有机合成领域的普通技术人员公知的方法来进行(参见，Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene，John Wiley &Sons，(1999))。例如，酯向羧酸的转化可通过如下方法来进行，利用酸如三氟乙酸、蚁酸、盐酸等，或碱如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钙等进行溶剂分解；利用金属络合氢化物等进行化学还原；或利用披钯活性碳催化剂、阮内镍催化剂等进行催化还原。
通常，通式-C(O)NHR3、-C(O)N(R3)2、或-C(O)NH2NH2的酰胺或酰肼向通式-CO2H羧酸的转化可通过例如酸性水解，或例如通过文献[Comprehensive Organic Transformations，R.C.LaRock，Wiley-VCH，(1999)]中所描述的方法，或例如通过有机合成领域的普通技术人员公知的方法来进行。
通常，芳基例如苯基向羧酸的转化可通过文献[Tet.Lett.，p.4729(1967)；Chem.Comm.p.1420(1970)]所描述的用氧化钌氧化来进行。
醇(-CH2OH)向游离羧酸的转化可通过氧化来进行。腈(-CN)可通过水解转化为游离羧酸。例如，醇和腈的转化可通过文献[Comprehensive Organic Transformations，R.C.LaRock，Wiley-VCH，(1999)]所述的方法，或通过有机合成领域中的普通技术人员公知的方法来进行。
通式I、IA、IB、和IC化合物的盐指的是药学上可接受的和普通的盐，例如，当该化合物具有羧基时，为羧基上的碱加成盐，或当该化合物具有氨基或碱性杂环基时，为氨基或碱性杂环基上的酸加成盐，等等。
碱加成盐包括与碱金属(包括，但不局限于钠、钾)；碱土金属(包括，但不局限于钙、镁)；铵或有机胺(包括，但不局限于，三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因、N，N’-二苯甲基乙二胺)等形成的盐。
酸加成盐包括与无机酸(包括，但不局限于，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸)，有机酸(包括，但不局限于，马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、三氟乙酸、乙酸)，磺酸(包括，但不局限于，甲磺酸、羟乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸单水合物、对甲苯磺酸水合物、樟脑磺酸)等形成的盐。
在下面的方案和实施例中，各种试剂符号和缩写具有下述含意AcOEt或EtOAc 乙酸乙酯n-BuLi或BuLi 正丁基锂sec-BuLi 仲丁基锂t-BuLi 叔丁基锂
CSA樟脑磺酸DBU1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯DMAC N，N-二甲基乙酰胺-Et-CH2CH3EtOH乙醇g 克IPAC 乙酸异丙基酯HCl 盐酸H2SO4 硫酸KHMDS 六甲基二硅基氨基钾LiBr 溴化锂LiHMDS六甲基二硅基氨基锂LiTMP 四甲基哌啶基锂NaCl 氯化钠NaHMDS: 六甲基钠NaOEt 乙醇钠mL 毫升mmol 毫摩尔mol摩尔/升MTBE 甲基叔丁基醚THF四氢呋喃TsOH 对甲苯磺酸TsOH·H2O 对甲苯磺酸一水合物本发明化合物可使用普通方案中的普通方法来制备。新方法在方案1和2中例举，其阐述了结构式I、IA、IB和IC的螺甾内酯及其盐的制备。IA和IB的盐可分离，分别与胺H2NAr1反应。例如，中和、活化和随后的IA盐与H2NAr1反应得到通式II化合物。
如普通方案、方案1和方案2所示，酰胺取代的苯基、吡啶、吡嗪、和嘧啶原料是可商购的，或者由商购的原料轻易地获得。
通式IV的4-R1取代的环己酮用于本发明的方法中，其中R1取代基选自酸、腈、醇、酮缩醇、酯、或被保护的羧酸如酰胺或酰肼。通式IV的4-R1取代的环己酮，其中R1取代基是酯，特别用于方案1和2中。4-R1取代的环己酮原料是可商购的，如乙基-4-氧代环己酮羧酸酯，或由可商购的原料轻易地获得。例如，其他的4-取代的酯由乙基-4-氧代环己烷羧酸酯通过酯交换轻易地获得。
在方案1中，4-R1取代的环己酮在环内酯化之前转化为羧酸经由中间体C形成螺甾内酯IC，然后分离为IA和IB。化合物IC用酸处理形成IA盐和IB盐的混合物，该混合物可被分离得到单独的盐。另一方面，化合物IC用酸处理只得到IA的盐，然后再从IB游离酸中分离。另外，化合物IC用酸处理只形成IB的盐，然后可从IA游离酸中分离。
在方案2中，在4-R1取代的环己酮转化为4-羧酸取代的环己酮IA和IB之前经由中间体D进行环内酯化，得到螺甾内酯E。化合物E可用酸处理形成化合物E的盐(化合物F和G)。化合物F和G可进行分离，分别用酸或含水酸处理由化合物F形成化合物IA，或者由化合物G形成化合物IB。另外，化合物F和G的混合物可用酸或含水酸处理形成化合物IA和IB的混合物。
普通方案
方案1
方案2
实施例1制备反式-1′-氧代螺[环己烷-1，3′(1′H)-呋喃并[3，4-C]吡啶]-4-甲酸，1-5，(方法A)步骤A制备化合物1-3 在烧瓶中混合异烟酰胺(isonicotinamide)1-1(100g，0.50mol，Kingchem)、THF(0.5L)和1M的LiBr溶液(通过将1.50mol的LiBr溶解于1.5L的THF中来制备)。所得的溶液用氮脱气并冷却至-65℃。然后加入n-BuLi(1.56M的己烷溶液；666mL，1.04mol)，同时维持批料温度低于-55℃。然后所得的溶液在低于-55℃的温度下陈化1-7小时得到金属化的N-酰苯胺混合物。
4-氧代环己烷甲酸乙酯1-2(100mL，0.63mol，EMS Dottikon AG)的THF(1L)溶液在分液瓶中冷却至温度低于-60℃。向该溶液中加入上述金属化的N-酰苯胺混合物，同时维持批料温度低于-55℃。所得的溶液在低于-55℃的温度陈化1小时，然后小心地用H2O(1L)停止反应。所得的混合物升温至40℃并在40℃陈化1-4小时。冷却至室温后，分出有机层，水层(1.3L；pH～11)用THF(1L)洗涤得到二酸1-3的水溶液。
选择的信号1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，8.48(d，J＝4.9Hz，1H)，7.27(d，J＝4.9Hz，1H).2.58(m，1H)，1.77-1.95(m，8H)。
步骤B制备化合物1-4
向步骤A的二酸1-3水溶液中加入H2O(500mL，5mL/g的N-酰苯胺)和47％的含水硫酸调节pH至2～3，维持温度在30℃以下。所得的白色悬浮液在30℃-70℃陈化1-4小时。冷却批料后，加入THF(2500mL)和20％的含水NaCl(600ml)萃取该产物酸1-4。两层分离后，水层再用THF(1000mL)萃取。合并后的THF萃取液(3500mL)浓缩至1250mL。混合物在蒸馏过程中变为产物酸1-4的悬浮液。
选择的信号1H NMR(300.13MHz，DMSO-d6)δ12.31(br，1H)，9.10(d，1H)，8.85(m，1H)，7.82(m，1H).2.70(m，0.45H)，2.43(m，0.55H)，1.65-2.25(m，8H)。
步骤C化合物1-4分离为化合物1-5和1-6 在室温向产物酸1-4的悬浮液中加入3.3M的HCl-AcOEt，该混合物然后在约40℃-60℃的温度陈化约24-48小时。批料在室温过滤，滤饼用THF(2×100mL)洗涤。合并后的滤液和洗涤液在20℃-60℃减压浓缩至800ml。加入DMF(80mL，2mL/g进行反式酸测定)和H2O(80mL)，混合物在20℃-60℃通过真空蒸馏浓缩至160mL(4mL/g用于反式酸测定)得到微褐色的悬浮液。
向该悬浮液中加入H2O(800mL，20mL/g用于反式酸测定)，所得的混合物然后在室温陈化0.5-5小时。批料过滤，并用H2O(2×80mL，2mL/g用于反式酸测定)洗涤，在20℃-60℃干燥得到酸产物1-5。
选择的信号1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.76-1.85(m，2H)，1.90-2.11(m，6H)，2.68-2.74(m，1H)，7.84(dd，1H，J＝1.0，5.0Hz)，8.87(d，1H，J＝5.0Hz)，9.06(d，1H，J＝1.0Hz)，12.35(brs，1H)。
实施例2制备反式-1′-氧代螺[环己烷-1，3′(1′H)-呋喃并[3，4-C]吡啶]-4-甲酸，2-5，(方法B)步骤A制备化合物2-3 在烧瓶中混合异烟酰胺2-1(100g，0.50mol，Kingchem)、THF(0.5L)和1M的LiBr溶液(通过1.50mol的LiBr溶解于1.5L的THF中来制备)。所得的溶液用氮脱气并冷却至低于-65℃。然后加入n-BuLi(1.56M的己烷溶液；666mL，1.04mol)，同时维持批料温度低于-55℃。所得的溶液然后在低于-55℃的温度下陈化1-12小时得到金属化的N-酰苯胺混合物。
4-氧代环己烷甲酸乙酯2-2(100mL，0.63mol，EMS Dottikon AG)的THF(1L中有89g)溶液在分液瓶中冷却至温度低于-60℃。向该溶液中加入上述金属化的N-酰苯胺混合物，同时维持批料温度低于-55℃。所得的溶液在低于-55℃的温度陈化1小时，然后小心地用乙醇和乙酸(320ml；10∶3.5的乙醇/乙酸)停止反应。该溶液然后升温至40℃并陈化1-6小时得到螺甾内酯2-3的溶液。
选择的信号1H NMR(400.13MHz；CDCl3)δ9.00(d，J＝1.0Hz，1H)，8.85(d，J＝5.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝5.0Hz，1.0Hz，1H)，4.22(q，J＝7.0Hz，2H)，2.79(brm，1H)，2.22-2.10(重叠m，6H)，1.84-1.74(重叠m，2H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)。
选择的信号13C NMR(100.62MHz；CDCl3)174.5，167.9，150.2，147.6，133.2，118.9，86.6，60.5，38.0，33.0，23.6，14.2。
步骤B制备化合物2-4 步骤A的螺甾内酯2-3溶液的溶剂通过蒸馏转换为EtOAc。EtOAc溶液用含水HCl(2×500mL)洗涤，然后用含水碳酸氢盐(250mL)洗涤。樟脑磺酸(1当量)的THF溶液加入到该乙酸乙酯溶液中，搅拌该混合物1-18小时，然后过滤得到所需的螺甾内酯CSA盐2-4选择的信号1H-NMR(500.13MHz；CDCl3)δ9.26(s，1H)，9.17(d，J＝5.4Hz，1H)，8.19(d，J＝5.4Hz，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，3.39(d，J＝14.7Hz，1H)，2.99(d，J＝14.7Hz，1H)，2.83(五重峰，J＝4.0Hz，1H)，2.51(ddd，J＝3.9，11.5，15.0Hz，1H)，2.38(dt，J＝3.4，18.5Hz，1H)，2.23-2.29(m，4H)，2.12-2.18(m，2H)，2.11(t，J＝4.4Hz，1H)，2.01-2.09(m，1H)，1.94(d，J＝18.5Hz，1H)，1.93(dt，J＝4.9，10.5Hz，1H)，1.81-1.85(m，2H)，1.44(ddd，J＝3.9，9.4，12.7Hz，1H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.07(s，3H)，0.87(s，3H)。
步骤C制备化合物2-5
螺甾内酯CSA盐2-4溶解于含水硫酸中，并升温至50℃-90℃，维持0.5-12小时。反应冷却至15℃-30℃，pH用氢氧化钠调整至2-4。所得的浆状物陈化0.5-15小时，过滤得到所需的酸2-5。
选择的信号1H NMR(400.13MHz；DMSO-d6)δ12.34(br，1H)，9.04(d，J＝1.0Hz，1H)，8.85(d，J＝5.0Hz，1H)，7.82(dd，J＝5.0Hz，1.0Hz，1H)，2.70(brm，1H)，2.08-1.89(重叠m，6H)，1.82-1.76(重叠m，2H)。
选择的信号13C NMR(100.62MHz；DMSO-d6)175.9，167.9，150.6，147.5，144.9，133.1，119.1，87.2，38.1，33.1，23.9。
权利要求
1.一种制备通式I化合物或其盐的方法 其中T、U、V和W各自独立地选自(1)氮，和(2)次甲基，其中，次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少两个是次甲基；该方法包括以下步骤(a)强碱与通式III化合物 其中R5和R6独立地选自(1)氢，(2)低级烷基，(3)环烷基，(4)杂环烷基，(5)芳基，和(6)杂芳基，在非质子溶剂中化合形成溶液；(b)通式IV的环己酮与步骤(a)的溶液反应 其中R1选自(1)-CO2H，(2)-CN，(3)-CH2OH，(4)芳基，(5)酯，(6)被保护的羧酸，和(7)选自 的酮缩醇，其中n是1或2，和R4是低级烷基；(c)当步骤(b)中的R1取代基不是羧酸时，将该R1取代基转化为羧酸；和(d)加入酸形成螺甾内酯；得到化合物I或其盐。
2.权利要求1的方法，还包括分离通式I化合物的步骤(e)。
3.权利要求1步骤(b)的方法，其中R1选自(1)-CO2H，(2)-CN，(3)-CH2OH，(4)苯基，(5)-CO2R2，其中R2选自(a)低级烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被选自(1)低级烷基，(2)低级烷氧基，和(3)-NO2的取代基所取代，(6)-C(O)NHR3，其中R3是低级烷基，(7)-C(O)N(R3)2，其中R3是低级烷基，(8)-(CO)NH2NH2，和(9)选自 的酮缩醇，其中n是1或2，和R4是低级烷基。
4.权利要求3的方法，其中R1是-CO2R2，其中R2选自(a)低级烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被选自(1)低级烷基，(2)低级烷氧基，和(3)-NO2的取代基所取代。
5.权利要求1的方法，其中T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代；和U是氮。
6.权利要求5的方法，其中T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。
7.权利要求1的方法，其中T、U、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代。
8.一种制备通式IC化合物或其盐的方法， 其中T、U、V和W各自独立地选自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少两个是次甲基；该方法包括以下步骤(a)强碱与通式A化合物 在非质子溶剂中化合形成溶液；(b)通式B化合物 其中R2选自(a)低级烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被选自(1)低级烷基，(2)低级烷氧基，和(3)-NO2的取代基所取代，与步骤(a)的溶液反应形成溶液；(c)步骤(b)的溶液与水反应形成溶液；和(d)用酸将步骤(c)的溶液的pH值调整至约0-4，得到化合物IC或其盐。
9.权利要求8的方法，还包括分离通式IC化合物或其盐的步骤(e)。
10.权利要求8的方法，其中步骤(a)和(b)在约-50℃至-80℃的温度进行。
11.权利要求8的方法，其中步骤(a)的非质子溶剂选自四氢呋喃、甲苯、庚烷、二甲氧基乙烷、苯，和己烷、乙醚、二甲苯、或其混合物。
12.权利要求11的方法，其中步骤(a)的非质子溶剂是四氢呋喃。
13.权利要求8的方法，其中步骤(a)的强碱选自n-BuLi、sec-BuLi、t-BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS和LiTMP。
14.权利要求13的方法，其中步骤(a)的强碱是n-BuLi。
15.权利要求8的方法，其中步骤(a)还包括加入选自LiBr、LiCl、LiI、LiBF4、LiClO4和CeCl3的盐。
16.权利要求15的方法，其中步骤(a)的盐是LiBr。
17.权利要求8的方法，其中R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、和-CH(CH3)3。
18.权利要求17的方法，其中R2是-CH2CH3。
19.权利要求8的方法，其中步骤(d)的酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。
20.权利要求19的方法，其中步骤(d)的酸是硫酸。
21.权利要求8的方法，还包括如下步骤(f)向通式IC化合物或其盐中加入非质子溶剂， 形成混合物；和(g)陈化步骤(f)的混合物一段时间，在有效条件下得到化合物IA或其盐
22.权利要求21的方法，其中步骤(f)的非质子溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、或其混合物。
23.权利要求21的方法，其中步骤(f)还包括向步骤(f)的混合物中加入酸。
24.权利要求23的方法，其中步骤(f)的酸选自盐酸、氢溴酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸、琥珀酸、和硫酸。
25.权利要求24的方法，其中步骤(f)的酸是盐酸。
26.权利要求21的方法，其中步骤(g)在约40℃至60℃的温度陈化。
27.权利要求21的方法，还包括分离通式IA化合物或其盐的步骤(h)。
28.权利要求8的方法，其中T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代；和U是氮。
29.权利要求28的方法，其中T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。
30.权利要求8的方法，其中T、U、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代。
31.一种制备通式IA化合物或其盐的方法， 其中T、U、V和W各自独立地选自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少两个是次甲基；该方法包括以下步骤(a)强碱与通式A化合物 在非质子溶剂中化合形成溶液；(b)通式B化合物 其中R2选自(a)低级烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被选自(1)低级烷基，(2)低级烷氧基，和(3)-NO2的取代基所取代，与步骤(a)的溶液反应形成溶液；(c)用酸将步骤(b)的溶液的pH调整至约0-4形成通式E化合物 (d)步骤(c)中的通式E化合物，其中T、U、V和W中至少一个是氮，与酸接触形成化合物E的盐；和(e)用酸处理化合物E或其盐形成化合物IA的盐。
32.权利要求31的方法，步骤(a)和(b)在约-50℃至-80℃的温度进行。
33.权利要求31的方法，其中步骤(a)的非质子溶剂选自四氢呋喃、甲苯、庚烷、二甲氧基乙烷、苯，和己烷、乙醚、二甲苯、或其混合物。
34.权利要求33的方法，其中步骤(a)的非质子溶剂是四氢呋喃。
35.权利要求31的方法，其中步骤(a)的强碱选自n-BuLi、sec-BuLi、t-BuLi、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS和LiTMP。
36.权利要求35的方法，其中步骤(a)的强碱是n-BuLi。
37.权利要求31的方法，其中步骤(a)还包括加入选自LiBr、LiCl、LiI、LiBF4、LiClO4和CeCl3的盐。
38.权利要求37的方法，其中步骤(a)的盐是LiBr。
39.权利要求31的方法，其中步骤(c)的酸选自樟脑磺酸、硫酸、盐酸、甲磺酸、乙酸、三氟甲磺酸、或其混合物。
40.权利要求39的方法，其中步骤(c)的酸是乙酸。
41.权利要求31的方法，其中步骤(c)还包括加入选自C1-6醇、四氢呋喃和甲苯的溶剂。
42.权利要求41的方法，其中步骤(c)的溶剂是乙醇。
43.权利要求31的方法，其中步骤(d)的酸选自樟脑磺酸、硫酸、盐酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。
44.权利要求43的方法，其中步骤(d)的酸是樟脑磺酸。
45.权利要求31的方法，其中步骤(d)被加热至约50℃至80℃，形成所述盐。
46.权利要求31的方法，其中R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、和-CO2CH(CH3)3。
47.权利要求46的方法，其中R2是-CH2CH3。
48.权利要求31的方法，其中步骤(e)的酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。
49.权利要求48的方法，其中步骤(e)的酸是硫酸。
50.权利要求31的方法，其中步骤(e)的温度约50℃至100℃。
51.权利要求31的方法，还包括步骤(f)用碱处理化合物IA的盐形成游离酸IA的溶液。
52.权利要求51的方法，其中步骤(f)的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、和碳酸氢钠。
53.权利要求52的方法，其中步骤(f)的碱是氢氧化钠。
54.权利要求53的方法，还包括分离化合物IA的步骤(g)。
55.权利要求31的方法，其中T、V和W是次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代；和U是氮。
56.权利要求55的方法，其中T、V和W是未被取代的次甲基；和U是氮。
57.权利要求31的方法，其中T、U、V和W是次甲基，其中，次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代。
58.结构式C的化合物或其盐， 其中T、U、V和W各自独立地选自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少两个是次甲基。
59.结构式1-3的化合物 或其盐。
60.结构式E的化合物或其盐， 其中T、U、V和W各自独立地选自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少两个是次甲基；和R2选自(a)低级烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被选自(1)低级烷基，(2)低级烷氧基，和(3)-NO2的取代基所取代。
61.权利要求58的化合物，其中R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、和-CH(CH3)3。
62.通式2-3的化合物 或其盐。
63.一种制备通式IC化合物或其盐的方法， 其中T、U、V和W各自独立地选自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少两个是次甲基；该方法包括在溶剂中用酸将化合物C的溶液的pH调整至约0-4， 得到化合物IC或其盐的步骤。
64.权利要求63的方法，其中的溶剂选自四氢呋喃、甲苯、庚烷、二甲氧基乙烷、苯，和己烷、乙醚、二甲苯、水、或其混合物。
65.权利要求63的方法，其中所述的酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。
66.权利要求63的方法，还包括分离通式IC化合物或其盐的步骤。
67.一种制备通式IA化合物或其盐的方法， 其中T、U、V和W各自独立地选自(1)氮，和(2)次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(a)卤素，(b)低级烷基，(c)羟基，和(d)低级烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少两个是次甲基；该方法包括以下步骤(a)用酸接触通式E化合物形成化合物E的盐 其中R2选自(a)低级烷基，和(b)-CH2-苯基，其中苯基未被取代或被选自(1)低级烷基，(2)低级烷氧基，和(3)-NO2的取代基所取代，和其中T、U、V和W中的至少一个是氮；和(b)用酸处理化合物E或其盐形成化合物IA或其盐。
68.权利要求67的方法，其中步骤(a)的酸选自樟脑磺酸、硫酸、盐酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。
69.权利要求67的方法，其中R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、和-CH(CH3)3。
70.权利要求67的方法，其中步骤(b)的酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、或其混合物。
71.权利要求67的方法，还包括分离化合物IA或其盐的步骤(c)。
72.一种制备通式IA化合物或其盐的方法， 其中T、U、V和W各自独立地选自(3)氮，和(4)次甲基，其中次甲基未被取代或任选地被选自(e)卤素，(f)低级烷基，(g)羟基，和(h)低级烷氧基的取代基所取代，其中T、U、V和W中的至少两个是次甲基；该方法包括如下步骤(a)向通式IC化合物或其盐中加入非质子溶剂， 形成混合物；和(b)陈化步骤(a)的混合物一段时间，在有效条件下得到化合物IA或其盐。
全文摘要
本发明涉及制备与通式I类似的螺甾内酯化合物的方法。
文档编号C07D493/10GK1705658SQ200380101547
公开日2005年12月7日 申请日期2003年10月14日 优先权日2002年10月18日
发明者R·P·沃兰特, D·M·切恩, S·A·维斯曼, M·黑勒曼, T·梅斯, T·伊达, 前田贤二, T·瓦达, H·萨托, 浅川坚一 申请人:麦克公司, 万有制药株式会社