专利名称：阿扎伐醌的新颖多晶形物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及通常称作阿扎伐醌(atovaquone)的抗卡氏肺囊虫的化合物(2-[4-(4-氯苯基)环己基]-3-羟基-1，4-萘醌的新颖结晶形式及其制备该化合物的方法。
背景技术：
卡氏肺囊虫是一种寄生虫，在具有正常免疫系统的寄主的肺组织中具有天然栖息地。不经过治疗，对缺乏免疫力的寄主卡氏肺囊虫肺炎几乎始终是致命的。美国专利4984874公开阿扎伐醌的制备方法及活性。
迄今没有阿扎伐醌的多晶形物的报道。术语“多晶形物”意指包括不同物理形式、晶体/液晶/非晶态形式。
由于许多活性药物成分显示多晶性且多晶形物中一些/一种显示高的生物利用度并且与其它多晶形物相比具有高得多的活性，因此多晶形物研究引起注意，并越来越重要。
我们的研究致力于研制新的多晶形形式，目的是研制抗卡氏肺囊虫的化合物阿扎伐醌的新颖多晶形式。
发明概述美国专利4981874公开用溶剂乙腈对阿扎伐醌进行重结晶/纯化。采用这种方法获得的多晶形式下面称作I型，可用X-射线粉末衍射图谱，在约7.2，11.04，11.77，19.34，21.14，24.61，25.28，28.4±0.2度处的峰来表征。I型的DSC差式热分析图显示在197℃有小吸热峰，随后在222℃有尖锐的吸热峰。
本发明提供了结晶阿扎伐醌II型，可用X-射线粉末衍射图谱，在约7.02，9.68，10.68，11.70，14.25，14.83，18.60，19.29，23.32，24.54±0.2度处的峰来表征。II型的DSC差式热分析图显示在169℃有小吸热峰，随后在222℃有尖锐的吸热峰。
本发明还提供了结晶阿扎伐醌III型，可用X-射线粉末衍射图谱，在约6.99，9.65，12.67，20.07，20.65，20.99，21.88，22.10，25.56±0.2度处的峰来表征。III型的DSC差式热分析图显示在222℃有特征性的尖锐吸热峰。
本发明还提供制备I型的方法，该方法包括将粗阿扎伐醌溶于溶剂中；在该溶液中加入反溶剂(anti-solvent)，冷却产生的溶液，收集I型结晶。
本发明还提供将阿扎伐醌的I型结晶转变为II型的方法，该方法包括加热下将I型阿扎伐醌溶于溶剂中；冷却产生的溶于，收集II型结晶。
本发明还提供将阿扎伐醌的I型结晶转变为III型的方法，该方法包括加热下将I型阿扎伐醌溶于溶剂中；冷却产生的溶于，收集III型结晶。
本发明还提供了制备阿扎伐醌的III型结晶的方法，该方法包括将I型阿扎伐醌溶于溶剂；在该溶液中加入反溶剂，冷却产生的溶液，收集III型结晶。
本文还揭示包含治疗有效量的阿扎伐醌的多晶II型和III型的药物组合物。
一种治疗卡氏肺囊虫肺炎的方法也属于本发明的一部分，该方法包括给予温血动物有效量的包含阿扎伐醌多晶形式的物质的本方法产物的组合物。
发明详述本发明提供阿扎伐醌的新颖结晶形式。对提高该产品的性能而言，发现活性要求成分的新的结晶形式将是有利的。
本发明还涉及采用本文所述方法制备的阿扎伐醌的固体形式(即多晶形)。
本文中，溶剂是具备能够在室温或更高温度溶解有机化合物阿扎伐醌能力的任何液体物质。反溶剂是一种对如阿扎伐醌的有机化合物溶解性差的有机溶剂。
本文中，室温指约25-30℃的温度。
在D8-Advance，Bruker AXE，Germany，衍射仪上，该衍射仪装有闪烁探测器，使用铜Kα(λ＝1.5406)辐射，以2°/分钟的扫描速度在2-50θ扫描范围获得X-射线粉末衍射图谱。
在Mettler DSC 20仪上进行差式扫描量热。称取2-3毫克样品置于在铝坩锅孔中，在35毫升/分钟流量的氮气氛中，以10℃/分钟加热速度扫描样品。
阿扎伐醌I型采用美国专利4981874所述的方法制备阿扎伐醌，称为I型。X-射线衍射图和DSC差式热分析图分别示于
图1和图4。
制备阿扎伐醌I型实施例1室温，将1克粗阿扎伐醌溶于10毫升二氯甲烷。在同样温度搅拌下，在该溶液中滴加20毫升甲醇。在同样温度搅拌形成的浆料4小时。过滤固体并干燥获得I型。
实施例2室温，将1克粗阿扎伐醌溶于10毫升二氯甲烷。在同样温度搅拌下，在该溶液中滴加20毫升正庚烷。在同样温度搅拌形成的浆料4小时。过滤固体并干燥获得I型。
制备阿扎伐醌II型采用下面所述方法，由I型制备阿扎伐醌II型，II型的DSC差式热分析图、X-射线衍射图分别示于图2和图5。
实施例3回流条件下，将1克阿扎伐醌I型溶于5毫升1，4-二噁烷。使清溶于冷却至室温保持30分钟，然后在5℃冷却4小时。在布氏漏斗上收集固体，干燥后得到II型。
制备阿扎伐醌III型采用下面所述方法，由I型制备阿扎伐醌III型，III型的DSC差式热分析图、X-射线衍射图分别示于图3和图6。
实施例4回流条件下，将0.5克阿扎伐醌I型溶于20毫升丙酮。40毫升水保持在0℃，搅拌下在冷水中滴加阿扎伐醌的热溶液。溶液在同样温度下保持1小时。过滤固体并干燥获得III型。
实施例5回流条件下，将0.5克阿扎伐醌I型溶于15毫升氯仿。同样温度搅拌下，在该溶液中滴加20毫升甲醇。在同样温度搅拌形成的浆料4小时。过滤固体并干燥获得III型。
实施例6回流条件下，将0.5克阿扎伐醌I型溶于80毫升异丙醚。溶液冷却至室温并在同样温度下保持4小时。过滤固体并干燥获得III型。
附图简要说明图1是阿扎伐醌I型的X-射线衍射图。
图2是阿扎伐醌II型的X-射线衍射图。
图3是阿扎伐醌III型的X-射线衍射图。
图4是阿扎伐醌I型的DSC差式热分析图。
图5是阿扎伐醌II型的DSC差式热分析图。
图6是阿扎伐醌III型的DSC差式热分析图。
采用这种方法获得的多晶形式由X-射线粉末衍射图(图1)，在约7.2，11.04，11.77，19.34，21.14，24.61，25.28，28.4±0.2度处的峰来表征。I型的DSC差式热分析图(图4)显示在197℃有小吸热峰，随后在222℃有尖锐的吸热峰。
本发明提供结晶阿扎伐醌II型，可用X-射线粉末衍射图(图2)，在约7.02，9.68，10.68，11.70，14.25，14.83，18.60，19.29，23.32，24.54±0.2度处的峰来表征。II型的DSC差式热分析图(图4)显示在169℃有小吸热峰，随后在222℃有尖锐的吸热峰。
本发明还提供了结晶阿扎伐醌III型，可用X-射线粉末衍射图(图4)，在约6.99，9.65，12.67，20.07，20.65，20.99，21.88，22.10，25.56±0.2度处的峰来表征。III型的DSC差式热分析图(图6)显示在222℃有特征性的尖锐吸热峰。
采用常规方法制备包含治疗有效量的阿扎伐醌的多晶II型和III型的药物组合物。
一种治疗卡氏肺囊虫肺炎的方法也属于本发明的一部分，该方法包括给予温血动物有效量的包含阿扎伐醌多晶形式的物质的本方法产物的组合物。
权利要求书(按照条约第19条的修改)1.一种结晶阿扎伐醌的多晶II型，其特征在于，所述阿扎伐醌的多晶II型的X-射线衍射谱在2θ值约为7.02，9.68，10.68，11.70，14.25，14.83，18.60，19.29，23.32，24.54处有峰值。
2.如权利要求1所述的结晶阿扎伐醌II型，其特征在于，所述阿扎伐醌的多晶II型的DSC差式热分析图显示在169℃有一个吸热峰，随后在222℃有另一个吸热峰。
3.一种制备阿扎伐醌II型的方法，该方法包括(a)在溶剂的回流温度下，将阿扎伐醌I型溶于可溶溶剂中形成溶液；(b)冷却该溶液，沉淀出阿扎伐醌结晶；(c)抽吸下收集沉淀的产物；(d)干燥该产物。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述可溶溶剂是环醚，1，4-二噁烷。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，在5℃进行冷却。
6.一种结晶阿扎伐醌III型，其特征在于，所述阿扎伐醌的多晶II型的X-射线衍射谱在2θ值约为约6.99，9.65，12.67，20.07，20.65，20.99，21.88，22.10，25.56处有峰值。
7.如权利要求6所述的结晶阿扎伐醌II型，其特征在于，所述阿扎伐醌的多晶II型的DSC差式热分析图显示在222℃有一个特征性的吸热峰。
8.一种制备如权利要求6所述的结晶阿扎伐醌III型的方法，该方法包括(a)在溶剂的回流温度下，将阿扎伐醌I型溶于可溶溶剂中形成溶液；(b)冷却该溶液，沉淀出阿扎伐醌结晶；(c)抽吸下收集沉淀的结晶；(d)干燥该结晶。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述可溶溶剂是二异丙基醚。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，冷却进行至室温。
11.一种制备阿扎伐醌III型的方法，该方法包括(a)在室温或基于所用溶剂的回流温度下，将阿扎伐醌I型溶于可溶溶剂中形成溶液；
(b)在该溶液中加入对所述的阿扎伐醌溶解度低的反溶剂，直到溶液变混浊；(c)搅拌并冷却该溶液；(d)收集沉淀的结晶并干燥。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述可溶溶剂是氯化溶剂如氯仿或酮类溶剂如丙酮。
13.如权利要求11所述的方法，其特征在于，为再产生固体而加入的反溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述的反溶剂是甲醇。
15.如权利要求11所述的方法，其特征在于，为再产生固体而加入的反溶剂是水。
16.一种制备阿扎伐醌I型的方法，该方法包括(a)室温，将阿扎伐醌溶于可溶溶剂中形成溶液；(b)在该溶液中加入反溶剂，直到观察到混浊；(c)搅拌并冷却该溶液；(d)收集沉淀的结晶并干燥。
17.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述可溶溶剂是氯化溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷。
18.如权利要求15所述的方法，其特征在于，为再产生固体而加入的反溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇。
19.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述的反溶剂是甲醇。
20.如权利要求17所述的方法，其特征在于，为再产生固体而加入的反溶剂选自脂族烃，如正戊烷、正己烷和正庚烷。
21.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述的反溶剂是正庚烷。
22.一种组合物，包含通过上述权利要求任一项所述的方法制备的多晶形物。
23.阿扎伐醌多晶II型和III型独立或与多晶I型组合，用于配制卡氏肺囊虫肺炎的药物。
权利要求
1.一种阿扎伐醌的多晶II型。
2.如权利要求1所述的阿扎伐醌的多晶II型，其特征在于，所述阿扎伐醌的多晶II型的X-射线衍射谱在2θ值约为7.02，9.68，10.68，11.70，14.25，14.83，18.60，19.29，23.32，24.54处有峰值。
3.如权利要求1所述的阿扎伐醌的多晶II型，其特征在于，所述阿扎伐醌的多晶II型的DSC差式热分析图显示在169℃有小吸热峰，随后在222℃有尖锐的吸热峰。
4.一种制备阿扎伐醌II型的方法，该方法包括(a)在升高温度下，将阿扎伐醌I型溶于可溶溶剂中形成溶液；(b)冷却该溶液，沉淀出阿扎伐醌；(c)抽吸下收集沉淀的产物；(d)干燥该产物。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述可溶溶剂是环醚，较好是1，4-二噁烷。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，升高的温度在约35-90℃范围，较好为70℃。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，在0-30℃，较好是5℃进行冷却。
8.如权利要求4所述的方法，其特征在于，在50-90℃，较好是65℃进行干燥。
9.一种阿扎伐醌的多晶III型。
10.如权利要求9所述的阿扎伐醌的多晶III型，其特征在于，所述阿扎伐醌的多晶II型的X-射线衍射谱在2θ值约为约6.99，9.65，12.67，20.07，20.65，20.99，21.88，22.10，25.56处有峰值。
11.如权利要求9所述的阿扎伐醌的多晶II型，其特征在于，所述阿扎伐醌的多晶II型的DSC差式热分析图显示在222℃有尖锐的吸热峰。
12.一种制备阿扎伐醌III型的方法，该方法包括(a)在升高温度下，将阿扎伐醌I型溶于可溶溶剂中形成溶液；(b)冷却该溶液，沉淀出阿扎伐醌；(c)抽吸下收集沉淀的产物；(d)干燥该产物。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述可溶溶剂是醚，较好是二异丙基醚。
14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，升高的温度在约35-80℃范围，较好为70℃。
15.如权利要求12所述的方法，其特征在于，在0-30℃，较好是5℃进行冷却。
16.如权利要求12所述的方法，其特征在于，在50-90℃，较好是65℃进行干燥。
17.一种制备阿扎伐醌III型的方法，该方法包括(a)在升高温度下，将阿扎伐醌I型溶于可溶溶剂中形成溶液；(b)在该溶液中加入反溶剂，直到达到混浊；(c)搅拌并冷却该溶液；(d)收集沉淀的固体并干燥。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述可溶溶剂是氯化溶剂如氯仿或酮类溶剂如丙酮。
19.如权利要求17所述的方法，其特征在于，升高的温度在约25-70℃范围，较好为70℃。
20.如权利要求17所述的方法，其特征在于，为再产生固体而加入的反溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，较好是甲醇。
21.如权利要求17所述的方法，其特征在于，为再产生固体而加入的反溶剂是水。
22.一种制备阿扎伐醌I型的方法，该方法包括(a)在升高温度下，将粗阿扎伐醌溶于可溶溶剂中形成溶液；(b)在该溶液中加入反溶剂，直到观察到混浊；(c)搅拌并冷却该溶液；(d)收集沉淀的固体并干燥。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述可溶溶剂是氯化溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷，较好是二氯甲烷。
24.如权利要求22所述的方法，其特征在于，升高的温度在25-50℃范围，较好为50℃。
25.如权利要求22所述的方法，其特征在于，为再产生固体而加入的反溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，较好是甲醇。
26.如权利要求22所述的方法，其特征在于，为再产生固体而加入的反溶剂选自脂族烃，如正戊烷、正己烷、正庚烷，较好是正庚烷。
27.一种组合物，包含通过上述权利要求任一项所述的方法制备的多晶形物。
28.一种治疗卡氏肺囊虫肺炎的方法，该方法包括给予温血动物有效量的包含阿扎伐醌多晶形式的物质的本方法产物的组合物，所述阿扎伐醌多晶形式采用权利要求1-26中任一项所述的方法制备。
全文摘要
本发明涉及通常称作阿扎伐醌的抗卡氏肺囊虫的化合物(2－[4－(4－氯苯基)环己基]－3－羟基－1，4－萘醌的新颖结晶形式及其制备该化合物的方法。本发明还提供包含所述阿扎伐醌多晶形物的药物组合物及治疗卡氏肺囊虫肺炎的方法，所述治疗方法包括给予温血动物有效量的包含阿扎伐醌多晶形式的物质的本方法产物的组合物。
文档编号C07C50/32GK1878741SQ200480032876
公开日2006年12月13日 申请日期2004年7月16日 优先权日2004年7月16日
发明者V·R·塔鲁耶, D·G·萨特, N·R·曼特里普拉吉达, K·D·沙旺特, G·R·帕特尔 申请人:Usv有限公司