专利名称：1－(2s,3s)－2－二苯甲基－n－(5－叔丁基－2－甲氧基苄基)奎宁环－3－胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及的1-(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺(下文中称为“结构式I的化合物”)及其药物可接受盐的改进制备方法。具体地，本发明涉及结构式Ia的化合物的一水柠檬酸盐的改进合成方法。
I Ia-一水柠檬酸盐背景技术结构式I和Ia的化合物——NK-1受体拮抗剂可作为哺乳动物的有效镇吐剂。结构式I的化合物是美国专利第6,222,038号和第6,255,320号的主题，其中说明了结构式I的化合物的制备。美国专利第5,393,762号也描述了NK-1受体拮抗剂的药物组合物以及使用NK-1受体拮抗剂治疗呕吐。结构式I的化合物的多用途制剂可以经胃肠外在同一部位给药大约5天，以治疗呕吐或其它适应症。用于治疗急性病时需要静脉内、或优选皮下给药，因为口服剂型的保留和吸收在呕吐发作方法中会出现问题。在转让给Pfizer.Inc.并由其所有的同时待审的美国临时专利申请第60/540897号中说明了多次使用的制剂。
结构式I的化合物还可改善哺乳动物的麻醉恢复。转让给Pfizer.Inc.并由其所有的同时待审的美国临时专利申请第60/540,697号描述了通过在施予全身麻醉之前、之中或之后用NK-1拮抗剂给药以改善麻醉恢复的方法。
在此并入前述专利的文本和本说明书引用的所有其它文献的全部内容以作为参考。
结构式I的化合物的一水柠檬酸盐的合成方法描述中的某些步骤是用从安全角度讲不合要求的试剂进行的，且提供的产率不能令人满意，不适于工业规模的操作。本发明涉及无需腐蚀性脱保护条件、腐蚀性的Schiff碱形成条件、或腐蚀性还原剂而进行化学转化的方法，从而提高中间体和产物的质量和产率。通过对于关键化学转化步骤使用常见溶剂、减少需要分离的中间体的数量来改进整体方法，最大程度地提高了总产率。通过生成对映异构纯度高的起始产物(VIa)的能力，实现了更高的效率，省去了方法后期的提纯步骤。最后，对制造结构式I的化合物的最终步骤所使用的条件进行过优化，以生成所需形态形式的结构式I的化合物的一水单柠檬酸盐。
发明内容
在第一个方面，本发明涉及结构式Ib的化合物的制备方法， 该方法包括(a)对结构式VIa的化合物进行脱保护，
其中R1是保护基，得到结构式VII的化合物； (b)使结构式VII的化合物与结构式VIII的化合物反应， 进行还原胺化，得到结构式Ib的化合物。
在一个实施方式中，本发明进一步包括除去结构式Ib的化合物中的樟脑磺酸盐，得到结构式I的化合物。
在优选的实施方式中，保护基为苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、或三苯基甲基。优选地，通过用氢进行催化氢化来进行脱保护。优选地，催化剂为钯/碳、铂/碳、钯/碳酸钙或钯/氧化铝(Al2O3)。
在优选的实施方式中，通过形成亚胺、然后进行催化氢化来进行还原胺化。优选地，氢化催化剂为钯/碳、铂/碳、钯/碳酸钙或钯/氧化铝(Al2O3)。
在优选的实施方式中，该方法进一步包括用柠檬酸处理结构式I的化合物，形成结构式Ia的化合物。
Ia-一水柠檬酸盐在第二个方面，本发明涉及结构式I的化合物的制备方法， 该方法包括(a)对结构式VIa的化合物进行脱苄基，
得到结构式VII的化合物； (b)使生成的结构式VII的化合物与结构式VIII的化合物反应， 进行还原胺化，得到结构式Ib的化合物，和 (c)除去结构式Ib的化合物中的樟脑磺酸盐，得到结构式I的化合物。
在优选的实施方式中，通过催化氢化进行脱苄基。优选地，催化剂为钯/碳、铂/碳、钯/碳酸钙或钯/氧化铝(Al2O3)。
在优选的实施方式中，该方法进一步包括通过催化氢化进行的步骤(b)的还原胺化。优选地，催化剂为钯/碳、铂/碳、钯/碳酸钙或钯/氧化铝(Al2O3)。
在另一个实施方式中，该方法进一步包括分离结构式I的化合物。优选地，通过酸抗衡离子交换或碱化、然后进行选择性结晶来完成结构式I的化合物的分离。优选地，结晶在选自水、醇、醚、烃、或其混合物的溶剂中完成。优选地，溶剂为异丙醇、甲苯、或水、或其混合物。
在优选的实施方式中，碱化通过加入无机或有机试剂来进行。优选地，试剂为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠。
在另一个实施方式中，该方法进一步包括用柠檬酸处理结构式I的化合物，形成结构式Ia的化合物。
Ia-一水柠檬酸盐在优选的实施方式中，该方法进一步包括加入丙酮和水。优选地，该方法进一步包括a)过滤溶液；和b)加入过滤的醚溶剂，得到结构式Ia的化合物。
在另一个实施方式中，该方法进一步包括对结构式Ia的化合物进行粒化的附加步骤(c)。优选地，醚溶剂为叔丁基甲基醚。优选地，该方法进一步包括在步骤(b)的过程中在升高的温度下加热。优选地，该方法进一步包括在步骤(b)的过程中或之后加入结构式Ia的化合物的晶种。优选地，温度为大约30℃至大约45℃。
在另一个实施方式中，该方法进一步包括在升高的温度下对结构式I的化合物进行粒化。优选地，温度为大约30℃至大约45℃。
在第三个方面，本发明涉及结构式I的化合物的制备方法，
该方法包括除去结构式Ib的化合物中的樟脑磺酸盐， 得到结构式I的化合物。
在优选的实施方式中，该方法进一步包括对结构式IXa的化合物进行还原， 得到生成的结构式Ib的化合物。
在优选的实施方式中，该方法进一步包括使结构式VII的化合物
与结构式VIII的化合物反应， 得到生成的结构式IXa的化合物。
在优选的实施方式中，该方法进一步包括对结构式VIa的化合物进行脱保护， 其中R1为选自苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、或三苯基甲基的保护基，得到生成的结构式VII的化合物。
在优选的实施方式中，该方法进一步包括用柠檬酸处理结构式I的化合物，形成结构式Ia的化合物。
Ia-一水柠檬酸盐在第四个方面，本发明涉及结构式VIa的化合物。
图1结构式Ia的化合物的PXRD图。
具体实施例方式
通常，结构式I的化合物可以通过一些方法制备，这些方法包括化学领域的已知方法，特别是根据本文所含描述中的方法。本发明的结构式I的化合物的某些制备方法通过下文中的反应示意图进行说明。其它方法见述于实验部分。如制备方法A和制备方法B所述，制备示意图和实施例中所述反应的一些起始化合物。所有其它的起始化合物可以获自普通的商业渠道，例如Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis.MO.，或者通过化学文献中的已知方法制备。
下文中的反应示意图说明了本发明化合物的一种可能的制备方法。本领域技术人员将认识到，还可以使用苄基以外的其它保护基来制备结构式VIa的化合物的保护基变体。例如，其它可能的保护基团有4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基和三苯基甲基。
制备方法A和制备方法B描述了起始化合物——结构式VIa的化合物的备选制备方法，结构式VIa的化合物以后用于示意图I和II，其中使用苄基作为保护基。
制备方法A 上文制备方法A中详细说明了一种可能的结构式VIa的化合物的合成方法。该路线通过从结构式VI的化合物的外消旋混合物中选择性地使(1R)-(-)10-樟脑磺酸盐形式的所需化合物(顺式2S，3S形式)结晶，得到光学纯度的结构式VIa的化合物。但是，在经这一路线合成结构式VIa的化合物的方法中，生成了高达15％的不希望生成的顺式对映异构体(顺式2R，3R形式，典型地为5-6％)和高达2％的不希望生成的反式非对映异构体(反式2R，3S和反式2S，3R形式，典型地观察到1.3％)。
但是，对于这一具体的结构式VIa的化合物的合成方法，在将其应用于示意图I所述的合成路线之前，必须提高并改善其光学纯度和非对映异构纯度，以获得所需数量的结构式I的化合物。
制备方法B中说明了可供选择的结构式V的化合物和最终结构式VIa的化合物的合成方法。制备方法B是2003年10月6日提交的美国非临时专利申请第10/679961号的主题。在此将上述申请的文本全部并入作为参考。如上文所述，本领域技术人员将会认识到，可以使用苄基以外的不同保护基来制备结构式VIa的化合物的变体。这些变化包括在本发明的范围之内。
制备方法B 在制备方法B的步骤1中，首先对结构式IV的外消旋酮进行光学提纯，后者被动力学拆分成L-酒石酸盐，其中将不需要的(2R)-对映异构体在反应条件下外消旋化，最终得到收率大于50％的所需的(2S)-对映异构体。然后在形成Schiff碱的条件下将光学纯的结构式IVa的化合物(高达98％ee)用苄胺处理，得到亚胺中间体——结构式Va的化合物，将其以立体选择性的方式催化还原为顺式的结构式VIb的化合物。经制备方法B所述的路线进行合成时，当化合物VIb转变为(1R)-(-)-樟脑磺酸盐时，生成光学(对映异构)纯度更高的结构式VIa的化合物，消除了对结构式VIa的化合物进行重结晶以提高立体化学纯度的需求。
下列反应示意图I说明了从经制备方法A制备的结构式VIa的化合物制备结构式Ia的化合物的例子。
示意图I 为用于制备结构式I的化合物，需要对结构式VIa的化合物进行额外的提纯，以使不希望有的(顺式2R-3R)-对映异构体的存在最少。因此，在示意图I的步骤1中，用4-甲基-2-戊酮(“MIBK”)对结构式VIa的化合物进行两次连续的重结晶。
将化合物VIa(50g)悬浮在10体积(500mL)10％v/v的水/MIBK溶液中，将其加热至大约88-90℃，加热大约2小时。冷却溶液，过滤分离产物。将溶剂湿产物再次悬浮在10体积MIBK水溶液中，并再次加热至大约88-90℃，加热多达2小时。然后将溶液冷却至大约20-25℃，过滤分离产物，用0.5体积MIBK洗涤，然后干燥，得到对映异构纯度高的化合物VIa(不需要的对映异构体少于0.2％)，典型的收率为83-85％。
在示意图I的步骤2中，将结构式VIa的化合物在溶剂(例如甲醇或异丙醇(2-丙醇，“IPA”))中用合适的催化剂(例如钯/碳、氢氧化钯/碳、铂/碳、钯/碳酸钙、或钯/氧化铝(Al2O3)进行催化脱保护，在本例中为脱苄基，原位得到结构式VII的化合物。在该具体的合成方法中，不需要分离中间体化合物VII。相反，可以在合适的催化剂(例如钯/碳、氢氧化钯/碳、铂/碳、钯/碳酸钙、或钯/氧化铝(Al2O3))的存在下，使化合物VII与化合物VIII和氢反应，得到化合物Ib。
使用丙酮作为溶剂，对化合物Ib进行重结晶，得到提纯的化合物Ib。然后使用氢氧化钠水溶液进行碱化，萃取至二氯甲烷中，然后用叔丁基甲基醚进行重结晶，从化合物Ib制备化合物I。然后将化合物I悬浮在丙酮和水的混合物中，加入柠檬酸，然后加入二异丙醚。然后通过过滤收集生成的固体，用二异丙醚洗涤，然后干燥，得到化合物Ia。
下列反应示意图II描述从结构式VIa的化合物制备结构式I的化合物一水柠檬酸盐的另外可选的方法，其收率从大约68％提高至大约76％。此外，示意图II的反应的改进之处在于中间体化合物(括号内)在进行到下一个合成步骤之前不需要加以分离。
示意图II 在示意图II的步骤A中，在升高的温度(典型地为75-80℃)和压力(典型地为50psig氢)下，将结构式VIa的化合物在醇溶剂(例如甲醇、乙醇、或正丙醇，但优选异丙醇，任选地还可存在水)中的混合物在钯/碳催化剂上进行氢化，其中R1是保护基，如苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、或三苯基甲基。本领域技术人员将认识到，其它催化剂也可以适用，例如钯/碳、氢氧化钯/碳、铂/碳、钯/碳酸钙或钯/氧化铝(Al2O3)。
一旦完成中间体——化合物VII的形成(大约1小时)，将结构式VIII的化合物(其典型地作为分别的醇溶剂如甲醇、乙醇等(优选2-丙醇(异丙醇，“IPA”)中的溶液)加入到反应中，无需分离结构式VII的化合物，在氮气气氛下将混合物任选地在升高的温度(大约30℃至大约120℃)下搅拌。一旦形成足够的中间体化合物IXa，用氢气替换氮气。然后将反应任选地在升高的温度(大约30-120℃)和升高的压力(典型地为50psig)下搅拌，直至完成化合物Ib的形成(典型地为18小时)。然后将反应混合物冷却(大约20-25℃)，通入氢气。过滤除去钯/碳催化剂，得到的化合物Ib的溶液直接用于步骤B。
在反应示意图II的步骤B中，蒸馏浓缩化合物Ib(典型地在异丙醇和水的混合物中)的溶液，然后加入甲苯。然后再次通过蒸馏浓缩混合物，蒸馏过程中如果需要的话加入另外的甲苯和水，直至将异丙醇从混合物中充分去除，得到适当的溶液体积(典型地为每kg化合物Ib 2-4体积)。如果需要的话，加入水和甲苯(典型地为大约3.5体积水和大约5体积的甲苯)。本领域技术人员将会认识到，可以使用甲苯以外的其它溶剂，例如二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、或叔丁基甲基醚。在搅拌条件下加入氢氧化钠水溶液和盐酸水溶液(如果需要的话)，将pH调节至适当的值(大约11.5至13.5)。
一旦达到适当的pH值，分离除去水相。然后将含有产物的有机相蒸馏浓缩。加入异丙醇和水的混合物，将混合物再次蒸馏浓缩。如果需要的话，重复地加入水和异丙醇并随后蒸馏浓缩，直至从混合物中充分地除去甲苯(典型地，通过GC分析甲苯含量低于3％w/w)，并获得适当的溶液体积(大约为化合物Ib的4体积)，得到最终粒化浆料中的溶剂组合物(典型地，异丙醇高于80％w/w，水低于20％w/w，甲苯低于3％w/w)。
一旦甲苯被充分除去，冷却混合物，直至开始结晶(典型地为70-75℃)。进一步冷却生成的悬浮液(典型地至20-25℃)，粒化一段时间，然后任选地将其进一步冷却至大约0-5℃并搅拌一段时间。过滤收集固体，滤饼用异丙醇洗涤，在升高的温度(典型地为45-55℃)下真空干燥，得到结晶固体的结构式I的化合物。本领域技术人员应当认识到，可以使用异丙醇以外的其它溶剂，例如甲醇、乙醇、正丙醇、乙腈、乙酸异丙酯、叔戊醇和4-甲基-2-戊酮。
如反应示意图的任选步骤BX中所述，其通常不需要，可以对化合物I进行进一步提纯。将化合物I悬浮在异丙醇中，将混合物加热回流，得到溶液。然后将混合物在低于回流温度的升高的温度(大约70-75℃)下加热大约1小时，其间典型地开始结晶。将生成的悬浮液在该温度下保持大约1至2小时，然后冷却(至大约20-25℃)。在环境温度下搅拌一段时间(典型地为1-18小时)后，过滤收集固体。滤饼用异丙醇洗涤，然后在升高的温度(大约45-55℃)下真空干燥，得到提纯的结晶固体状化合物I。本领域技术人员应当认识到，可以使用异丙醇以外的其它溶剂，例如甲醇、乙醇、正丙醇、乙腈、乙酸异丙酯、叔戊醇和4-甲基-2-戊酮。
在反应示意图的步骤C中，将化合物I(1摩尔当量)和无水柠檬酸(典型地为1.1摩尔当量)在丙酮(典型地为大约8-10体积)和水(典型地为大约0.4体积)的混合物中混合，过滤生成的溶液。然后加入更多丙酮(典型地为大约2体积)，彻底冲洗转移装置。向滤液中加入过滤的醚溶剂，例如甲基叔丁基醚(叔丁基甲基醚，“MTBE”)或异丙醚(“IPE”)(典型地为大约10体积)，其可任选地在升高的温度下(30-45℃)加入。一旦开始结晶(其可任选地通过加入一些晶种而引发)，使混合物粒化一段时间(典型地为18小时)，其典型地在20-25℃下进行，但该段时间中的一段可以任选地在升高的温度(30-45℃)下进行。然后过滤收集固体。滤饼用分别过滤的醚溶剂洗涤，然后在低于60℃的温度下(如果使用异丙醚，则为在室温下)真空干燥，可任选地没有空气或氮气放出，得到结晶固体状的化合物Ia——一水柠檬酸盐。然后任选地将产物磨碎或筛分。
在任选的步骤CX中，可以通过将Ia在升高的温度下(大约35-50℃)溶解在丙酮(典型地为7体积)和水(典型地为0.3体积)的混合物中来提高化合物Ia的纯度。然后将混合物冷却(至大约20-359C)，饼任选地进行过滤。然后向生成的混合物中加入过滤的醚溶剂，例如叔丁基甲基醚或异丙醚，其可任选地在升高的温度下(大约30-40℃)进行。一旦开始结晶(其可任选地通过加入一些晶种来引发)，使混合物粒化一段时间(典型地为18小时)，其典型地在20-25℃下进行，但该段时间中的一段可以任选地在升高的温度(30-45℃)下进行。然后过滤收集固体。滤饼用分别过滤的醚溶剂洗涤，然后在低于60℃的温度下(如果使用异丙醚，则为在室温下)真空干燥，可任选地没有空气或氮气放出，得到结晶固体状的化合物Ia——一水柠檬酸盐。然后任选地将产物磨碎或筛分。
可以使用柠檬酸盐以外的其它药物可接受的盐。例如，可以通过向化合物I的游离碱溶液中加入等摩尔量适当的酸来制备苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、和盐酸盐或其原位等价物。
实验通法结构式VIa的化合物的重结晶(示意图I).
向装有机械搅拌器、回流冷凝器、温度计和恒温油浴的3-L圆底烧瓶中加入化合物VIa(200克)、甲基异丁酮(“MIBK”)(1900mL)和100mL水。将悬浮液在搅拌条件下逐渐加热至回流大约30分钟，在88-90℃下保持大约15-30分钟，直至得到完全的溶液。(MIBK/水共沸物的沸点为大约88℃)。在这一阶段，混合物是双相的，有少量的水未溶解。
在搅拌的同时，将混合物在大约2小时内缓慢冷却至室温(20-25℃)。在大约60℃时，产物开始沉淀。将悬浮液在20-25℃下粒化大约2-3小时，但还可以在20℃下放置过夜，过滤出沉淀物，用大约100mLMIBK洗涤。
如上文所述，使用1700mL MIBK和91mL水对湿饼(大约220-230克)进行重结晶。将悬浮液再次粒化至少3小时，或在20-25℃下过夜。过滤出产物，并用MIBK(100mL)洗涤。将提纯的化合物VIa在50℃下在空气盘式干燥器中干燥，直至达到恒重(大约18小时)，得到白色晶体状提纯的固体化合物VIa。收率85％。手性纯度(2R-顺式)对映异构体0.3-0.5％。
制备异丙醇/水溶液形式的结构式Ib的化合物(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺(1R)-10-樟脑磺酸盐(步骤A，示意图II)。
向(2S，3S)-2-二苯甲基-N-苄基奎宁环-3-胺(1R)-10-樟脑磺酸盐(结构式VIa的化合物，18.0kg，29.3摩尔)和水(18.0kg)在异丙醇(57.9kg)中的混合物中加入5％的钯/碳(含水50％(2.88kg))，将生成的混合物在50psi氢气压力下在75-80℃下氢化4小时。然后将混合物冷却至15-20℃，用氮气(5psi)替换氢气。然后向该混合物中加入5-叔丁基-2-甲氧基苯甲醛(6.47kg，33.7摩尔)的异丙醇(6.47kg)溶液。然后将加入线用异丙醇(4.24kg)冲洗，并加入到反应混合物中，然后将其在75-80℃下在氮气气氛下搅拌2小时。然后将生成的混合物冷却至30-40℃，用氢气(50psi)替换氮气。然后将混合物在50psi氢气压力下在75-80℃下氢化3.5小时，此后将反应冷却至25-30℃，为方便起见，用10小时将氢气压力减少至10psi。然后用氢气(50psi)对反应进行再次加压，并加热至75-80℃下，加热11.5小时，此后将反应再次冷却至25-30℃，为方便起见，用10小时将氢气压力减少至10psi。然后用氢气(50psi)对反应进行再次加压，并加热至75-80℃，加热3小时，使得75-80℃下总的反应时间为18小时。然后将反应冷却至15-20℃，用氮气替换氢气。然后对生成的悬浮液进行过滤，除去催化剂，并用异丙醇(19.8kg)洗涤滤饼。将合并的包含(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺(1R)-10-樟脑磺酸盐(结构式Ib的化合物)在异丙醇/水中的溶液的滤液和洗涤物，直接应用于下一步，如步骤B注解。
制备结构式I的化合物(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺(步骤B，示意图II).
将3份(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺(1R)-10-樟脑磺酸盐(结构式Ib的化合物)在异丙醇/水中的溶液(均使用前述步骤A(示意图II)的方法由(2S，3S)-2-二苯甲基-N-苄基奎宁环-3-胺(1R)-10-樟脑磺酸盐(结构式VIa的化合物，18kg，29.3摩尔)和5-叔丁基-2-甲氧基苯甲醛(6.47kg，33.7摩尔)制备)合并，得到总体积约为430L的溶液。然后将该溶液真空蒸馏浓缩至大约160L的体积。然后加入甲苯(266kg)，生成的混合物通过常压蒸馏浓缩至体积大约为160L。然后加入水(216kg)和甲苯(250kg)，将混合物冷却至20-25℃。在搅拌条件下加入氢氧化钠的水溶液，将水相的pH调节至12.5-12.9。然后除去水相，有机相通过真空蒸馏浓缩至大约160L的体积。然后加入水(30.8kg)和异丙醇(218kg)，生成的混合物通过常压蒸馏浓缩至大约160L的体积。这时，为方便起见，将混合物在25-35℃下放置18小时。然后加入水(33.8kg)和异丙醇(218kg)，将混合物通过常压蒸馏浓缩至大约160L的体积。然后加入水(21kg)和异丙醇(141kg)，将混合物通过常压蒸馏浓缩至大约160L的体积。其间将反应混合物的温度保持在75℃以上，然后缓慢加入异丙醇(97kg)，将生成的混合物冷却至70℃，冷却1.5小时，其间开始结晶。然后将生成的悬浮液用5小时以上冷却至20-25℃，在该温度下搅拌11小时。然后过滤收集固体，滤饼用异丙醇(17kg和34kg)洗涤两次。然后将生成的固体在50℃下真空干燥，得到无色固体状的题述化合物(35.3kg)。1H-NMR(300MHz，CDCl3，30℃)δ7.33(2H，brd)，7.27-7.10(8H，m)，7.10-7.01(1H，m)，6.92(1H，d)，6.65(1H，d)，4.51(1H，d)，3.73-3.52(5H，m)，3.26-3.09(2H，m)，2.77(1H，dd)，2.82-2.73(2H，m)，2.59(1H，br t)，2.15-2.06(1H，m)，2.01-1.87(1H，m)，1.73-1.60(1H，m)，1.60-1.43(1H，m)，1.32-1.19(10H，m).LRMS(正离子常压化学电离)m/z[MH+]469。
任选的结构式I的化合物(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺的提纯(步骤BX，示意图II).
将(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺(结构式I的化合物，70g)在异丙醇(350mL)中的悬浮液加热至回流1小时，得到溶液。然后将生成的混合物冷却至70-75℃，冷却2小时，期间发生结晶，然后将生成的悬浮液用大约4小时以上冷却至20-25℃。然后将混合物冷却至0-3℃，冷却0.5小时，然后过滤收集固体。然后将滤饼用异丙醇洗涤2次(每次70mL)，将生成的固体在50℃下真空干燥，得到无色固体状题述化合物(67.7g)。
制备结构式Ia的化合物(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺一水柠檬酸盐(步骤C，示意图II).
将(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺(33.95kg，72.4摩尔)和无水柠檬酸(15.3kg，79.7摩尔)在丙酮(215kg)和水(13.6kg)混合物中的溶液加热至38-42℃。然后将生成的混合物经由在线过滤器转移至另一反应器中。转移管线和过滤器用丙酮(54kg)彻底冲洗，将这些过滤的洗涤液加入到溶液中。然后将生成的混合物冷却至20-25℃，用大约35分钟以上的时间分批加入过滤的叔丁基甲基醚(252kg)。然后将生成的悬浮液在20-25℃下粒化大约20小时。然后在振动下的过滤-干燥器上过滤收集固体，滤饼用过滤的叔丁基甲基醚洗涤2次(每次50kg)。然后将生成的固体在35℃下真空振动干燥，得到无色固体状题述化合物(44.4kg)。然后将产物粉碎。1H-NMR(500MHz.d4-甲醇，30℃)δ7.46(2H.d)，7.45(2H，d)，7.37(4H，m)，7.31(1H，m)，7.29(1H，m)，7.24(1H，dd)，6.95(1H，d)，6.76(1H，d)，4.75(1H，dd)，4.71(1H，d)，3.76(1H，m)，3.57(1H，d)，3.55(3H，s)，3.37(1H，m)，3.31(1H，m)，3.26(1H，m)，3.24(1H，d)，3.10(1H，t)，2.83(2H，d)，2.75(2H，d)，2.51(1H，m)，2.35(1H，m)，2.11(1H，m)，2.06(1H，m)，1.85(1H，m)，1.29(9H，s)。13C NMR(125.7MHz.d4-甲醇，30℃)δ179.4，175.0，156.8，144.0，141.5，141.4，131.1，130.6，129.4，128.9，128.7，128.3，128.2，127.2，126.4，111.0，74.0，64.7，56.1，54.2，50.4，48.5，48.3，44.9，43.8，34.8，32.9，25.3，22.2，18.1。LRMS(ES+)m/z[MH+]469。
通过该方法制备的结构式Ia的固体化合物表现出下列X-射线粉末衍射特征表I结构式Ia的化合物峰位置表
X-射线粉末衍射图采集详情使用装有自动样品转换器、θ-θ测角仪、自动光束发散狭缝、第二单色器和闪烁计数器的SIEMENS D5000X-射线粉末衍射以来测定粉末X-射线衍射图。将粉末填入已切割成硅片样品支架的直径12mm、深0.25mm的腔内，制备分析样品。旋转样品，同时用在40kV/40mA下运行的X-射线管以铜K-α1X-射线(波长＝1.5406埃)对其进行照射。用步进扫描模式运行的测角器进行分析，设定为在2°至40°的2θ范围内，每步进0.02°做一次5秒计数。
任选的结构式Ia的化合物(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺一水柠檬酸盐的提纯(步骤CX，示意图II).
将(2S，3S)-2-二苯甲基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)奎宁环-3-胺一水柠檬酸盐(38.47kg，56.7摩尔)和过滤的水(11.5kg)在过滤的丙酮(213kg)中的混合物加热至38-42℃，得到溶液，然后将其冷却至33-37℃。然后用大约35分钟以上的时间向生成的该溶液中加入过滤的叔丁基甲基醚(201kg)，其间温度保持在33-37℃。然后将生成的悬浮液冷却至20-25℃，然后在该温度下粒化大约19小时。然后在振动的过滤-干燥器上过滤收集固体，滤饼用过滤的叔丁基甲基醚洗涤2次(每次58kg)。然后将生成的固体在35℃下真空振动干燥，得到无色固体状的题述化合物(32.9kg)。然后对产物进行粉碎。
优选实施方式1.一种结构式Ib的化合物的制备方法， 该方法包括(b)对结构式VIa的化合物进行脱保护，
其中R1是保护基，得到结构式VII的化合物； (b)使生成的结构式VII的化合物与结构式VIII的化合物反应， 进行还原胺化，得到结构式Ib的化合物。
2.根据优选实施方式1的方法，其进一步包括除去结构式Ib的化合物中的樟脑磺酸盐，得到结构式I的化合物。
3.根据优选实施方式2的方法，其中所述的保护基为苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、或三苯基甲基。
4.根据优选实施方式3的方法，其中所述的脱保护通过用氢进行催化氢化来进行。
5.根据优选实施方式4的方法，其中所述的催化剂为钯/碳、铂/碳、钯/碳酸钙、或钯/氧化铝(Al2O3)。
6.根据优选实施方式5的方法，其中所述的还原胺化通过形成亚胺、然后进行催化氢化来进行。
7.根据优选实施方式6的方法，其中所述的氢化催化剂为钯/碳、铂/碳、钯/碳酸钙、或钯/氧化铝(Al2O3)。
8.根据优选实施方式7的方法，其进一步包括用柠檬酸处理结构式I的化合物，形成结构式Ia的化合物。
Ia-一水柠檬酸盐9.一种结构式I的化合物的制备方法， 该方法包括(a)对结构式VIa的化合物进行脱苄基， 得到结构式VII的化合物； (b)使生成的结构式VII的化合物与结构式VIII的化合物反应，
进行还原胺化，得到结构式Ib的化合物，和 (c)除去结构式Ib的化合物中的樟脑磺酸盐，得到结构式I的化合物。
10.根据优选实施方式9的方法，其中所述的脱苄基通过催化氢化进行。
11.根据优选实施方式10的方法，其中所述的催化剂为钯/碳、铂/碳、钯/碳酸钙、或钯/氧化铝(Al2O3)。
12.根据优选实施方式9、10或11的方法，其进一步包括通过催化氢化进行的步骤(b)的还原胺化。
13.根据优选实施方式12的方法，其中所述的催化剂为钯/碳、铂/碳、钯/碳酸钙、或钯/氧化铝(Al2O3)。
14.根据优选实施方式13的方法，其进一步包括分离结构式I的化合物。
15.根据优选实施方式14的方法，其中所述结构式I的化合物的分离通过酸抗衡离子交换或碱化、然后进行选择性结晶来实现。
16.根据优选实施方式15的方法，其中所述的结晶在选自水、醇、醚、烃、或其混合物的溶剂中完成。
17.根据优选实施方式16的方法，其中所述的溶剂为异丙醇、甲苯、或水、或其混合物。
18.根据优选实施方式15的方法，其中所述的碱化通过加入无机或有机试剂来进行。
19.根据优选实施方式18的方法，其中所述的试剂为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠。
20.根据优选实施方式9的方法，其进一步包括用柠檬酸处理结构式I的化合物，形成结构式Ia的化合物。
Ia-一水柠檬酸盐21.根据优选实施方式20的方法，其进一步包括加入丙酮和水。
22.根据优选实施方式21的方法，其进一步包括a)过滤溶液；和b)加入过滤的醚溶剂，得到结构式Ia的化合物。
23.根据优选实施方式22的方法，其进一步包括对结构式Ia的化合物进行粒化的附加步骤(c)。
24.根据优选实施方式22的方法，其中所述的醚溶剂为叔丁基甲基醚。
25.根据优选实施方式22的方法，其进一步包括在步骤(b)的过程中在升高的温度下加热。
26.根据优选实施方式22的方法，其进一步包括在步骤(b)的过程中或之后加入结构式Ia的化合物的晶种。
27.根据优选实施方式25的方法，其中所述的温度为大约30℃至大约45℃。
28.根据优选实施方式23的方法，其进一步包括在升高的温度下对结构式I的化合物进行粒化。
29.根据优选实施方式28的方法，其中所述的温度为大约30℃至大约45℃。
30.一种结构式I的化合物的制备方法， 该方法包括除去结构式Ib的化合物中的樟脑磺酸盐，
得到结构式I的化合物。
31.根据优选实施方式30的方法，其进一步包括对结构式IXa的化合物进行还原， 得到生成的结构式Ib的化合物。
32.根据优选实施方式31的方法，其进一步包括使结构式VII的化合物 与结构式VIII的化合物反应，
得到生成的结构式IXa的化合物。
33.根据优选实施方式32的方法，其进一步包括对结构式VIa的化合物进行脱保护， 其中R1为选自苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、或三苯基甲基的保护基，得到生成的结构式VII的化合物。
34.根据优选实施方式30、31、32或33的方法，其进一步包括用柠檬酸处理结构式I的化合物，形成结构式Ia的化合物。
Ia-一水柠檬酸盐35.一种结构式VIa的化合物。
权利要求
1.一种结构式Ib的化合物的制备方法， 该方法包括(c)对结构式VIa的化合物进行脱保护， 其中R1是保护基，得到结构式VII的化合物； (d)使生成的结构式VII的化合物与结构式VIII的化合物反应， 进行还原胺化，得到结构式Ib的化合物。
2.根据权利要求1的方法，其进一步包括除去结构式Ib的化合物中的樟脑磺酸盐，得到结构式I的化合物。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述的保护基为苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、或三苯基甲基。
4.根据权利要求3的方法，其中所述的脱保护通过用氢进行催化氢化来进行。
5.根据权利要求4的方法，其中所述的催化剂为钯/碳、铂/碳、钯/碳酸钙、或钯/氧化铝(Al2O3)。
6.根据前述权利要求中任意一项的方法，其中所述的还原胺化通过形成亚胺、然后进行催化氢化来进行。
7.根据权利要求6的方法，其中所述的氢化催化剂为钯/碳、铂/碳、钯/碳酸钙、或钯/氧化铝(Al2O3)。
8.根据权利要求2-7中任意一项的方法，其进一步包括分离结构式I的化合物。
9.根据权利要求2-8中任意一项的方法，其进一步包括用柠檬酸处理结构式I的化合物，形成结构式Ia的化合物。 Ia-一水柠檬酸盐
10.一种结构式VIa的化合物。
全文摘要
本发明涉及(2S，3S)－2－二苯甲基－N－(5－叔丁基－2－甲氧基苄基)奎宁环－3－胺(下文中称为“结构式I的化合物”)及其药物可接受盐的改进制备方法。具体地，本发明涉及结构式Ia的化合物的一水柠檬酸盐的改进合成方法。
文档编号C07D453/02GK1914202SQ200580003898
公开日2007年2月14日 申请日期2005年1月26日 优先权日2004年2月2日
发明者P·A·贝斯福德, R·J·波斯特, J·D·史密斯, G·P·泰伯 申请人:辉瑞产品有限公司