专利名称：制备对映异构纯的氨基醇的方法
氨基醇1(
图1)[(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)丙-1-醇]是一种在药物Duloxetine((+)-(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸酯)生产中广受欢迎的中间体。先前已经用于制备该中间体的方法是复杂的并且需要昂贵且不稳定的反应物。另外，需要技术上复杂的色谱以制备纯化合物，参见，例如EP273658A1；Liu等人，Chirality 2000，12(1)，26-29；Wheeler等人，J.Labelled Comp.Radiopharm.1995，36(3)，213-23；US 5362886，EP 457559，Deeter等人，Tet.Lett.1990，31(49)，7101-4。
因此，本发明的目的是提供一种生产Duioxetine或其前体的方法，该方法更简单且更经济。
本发明描述了一种制备异构纯的化合物的新型经济路径。而且还描述了一种以无色谱的简单方式分离不期望的副产物的方法。
图1给出了根据本发明的合成路线，其由酮3[3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙酮]开始(i)本发明涉及一种制备式1的对映异构纯的醇的方法，其包括(ii)将式3的酮还原为式4的外消旋醇，(iii)在脂肪酶存在下使用琥珀酸酐对映选择性地酰化式4的外消旋醇以生成式7的琥珀酸半酯，(iv)将式7的琥珀酸半酯与未反应的式4对映异构体分离，(v)使式4的对映异构纯的醇与甲胺反应以生成式1的对映异构纯的醇。
所述醇4通过用例如硼氢化物、优选NaBH4还原作为起始化合物的相应的酮3[3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙酮]而以外消旋的形式产生(步骤(i))。但是，在该还原反应期间还以低百分比出现了通过氯官能团的氢化形成的醇5[1-(2-噻吩基)丙-1-醇]作为副产物。该副产物(醇5)总量在酮3用量的1-15％之间。在该步骤，将醇5从产物4中分离是困难的，而且需要复杂的色谱技术。
有利地，该杂质在所述与甲胺反应有关的最后步骤(步骤(iv))中分离，因为5既不与甲胺反应也不结晶。
在下一步骤(步骤(ii))中，外消旋醇4在脂肪酶存在下用琥珀酸酐对映选择性地酰化以生成琥珀酸半酯7，即一种对映异构体与琥珀酸酐反应，同时另一种对映异构体保持不变。在该反应中，脂肪酶的立体定向性负责酰化的选择性。
通常，醇4的R对映异构体在所述条件下酰化以生成琥珀酸半酯7，而4的S对映异构体(＝6)保持不变。
很多用于有机合成的脂肪酶适合本发明方法(K.Faber，“Biotransformations in Organic Chemistry”，Springer Verlag，Berlin，第二版，1995)。
按照Arpigny与Jger(Biochem.J.1999，343，177-183，表1)分类的同系族I.1与I.2的脂肪酶是特别合适的。其中，可以与下述菌株分离的脂肪酶是特别合适的与假单胞菌菌株(Pseudomonas strains)分离，例如绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、莓实假单胞菌(Pseudomonasfragi)、Pseudomonas wisconsinensis、荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)、变形假单胞菌(Pseudomonas vulgaris)、浅黄假单胞菌(Pseudomonas luteola)和假单胞菌种DSM8246；与伯克霍尔德菌菌株(Burkholderia strains)分离，例如洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderiacepacia)，荚壳伯克霍尔德氏菌(Burkholderia glumae)和植物伯克霍尔德氏菌(Burkholderia plantarii)；以及与乙酸钙不动杆菌(Acinetobactercalcoaceticus)、粘稠色杆菌(Chromobacterium viscosum)和霍乱弧菌(Vibrio cholerae)分离。
另外，已经通过利用基因工程改变、适应或优化上述脂肪酶获得的脂肪酶也适用于本发明方法。
所述脂肪酶可以以完整细胞形式、作为无细胞的抽提物或以纯化的蛋白质形式使用。特别优选的是以部分纯化或高度纯化的蛋白质溶液形式使用所述脂肪酶。
所述脂肪酶还可以使用本领域熟练技术人员公知的方法固定于载体上，然后应用于本发明方法(例如，Persson等人，Biotechnology Letters2000，22(19)1571-1575)。使用固定化脂肪酶是优选的实施方式，尤其当所述方法连续进行时。为此，脂肪酶可有利地在固定于塔或管式反应器的情况下使用。
所述反应(步骤(ii))优选在有机溶剂、例如烃或酯中进行。
特别适合反应步骤(ii)的溶剂为脂族烃，例如己烷、庚烷和辛烷或它们的混合物。十分适合的其它溶剂为芳族烃，特别是苯和甲苯。碳酸的低级烷基酯，例如碳酸亚乙酯或碳酸亚丙酯，也是十分适合的。
在进一步的反应步骤(步骤(iii))中，将琥珀酸半酯(7)与未反应的对映异构体(6)分离。这可通过用水相萃取琥珀酸半酯(7)或其盐、特别是碱金属盐便利地实施。优选的实施方式是实施例2所述的在碳酸钠存在下进行水相萃取。
根据具体需要的醇4的对映异构体形式，可以处理包含对映异构体6的有机相，或者包含琥珀酸半酯7形式的其它对映异构体的水相。传统的水解方法可用于将琥珀酸半酯7分裂为琥珀酸和醇的对映异构体。
在进一步的反应(步骤(iv))中，所需的对映异构纯的醇与甲胺反应形成对映异构纯的氨基醇1。
这通常在水和甲醇存在下使用甲胺进行，正如实施例3所述。在该步骤，在步骤(i)中形成且一直被夹带的副产物5被分离，因为其不与甲胺反应，并且可在进一步提纯1(例如通过再结晶提纯)时容易地移除。
可利用本发明方法以高对映异构纯度制备的氨基醇1是广受欢迎的制备本文开始提及的药物Duloxetine的前体。
实施例1制备4[3-氯-1-(2-噻吩基)丙-1-醇]
在0℃下先将204g(1.21mol)酮3引入由400ml甲苯和200g甲醇组成的混合物中。在加入2g 30％NaOH后，在2.5小时的时间内分批加入21.4g硼氢化钠。在该反应混合物于0℃搅拌40分钟后，加入500ml10％冰醋酸。分离水相后，在硫酸钠上干燥有机相并除去溶剂。获得198g的4，其包含大约10％的5。
实施例2制备6[(1S)-3-氯-1-(2-噻吩基)丙-1-醇]先将197g(1.16mol)的包含10％醇5的醇4(即由实施例1获得的反应产物)引入1升MTBE中。然后加入64.4g(0.64mol)琥珀酸酐和10g植物伯克霍尔德菌脂肪酶。在室温下搅拌该混合物20小时并且通过过滤除去酶。在加入1.4升水之后，用碳酸钠将混合物调节到pH＝9并分离水相。在硫酸钠上干燥有机相并除去溶剂。获得96g的6，其包含大约10％的5的相应对映异构体。
实施例3制备1[(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)丙-1-醇]先在压力容器中将20g(0.093mol)包含大约10％5相应对映异构体的醇6(即由实施例2获得的反应产物)引入40g甲醇中，之后加入74g的甲胺于水中的40％溶液，并且在固有压力下于75℃搅拌该混合物20小时。反应结束后，加入5g 30％NaOH并在80℃下搅拌混合物10分钟。除去溶剂，将剩余物吸收于100ml甲苯中。在滤除不溶成分后，从环己烷中再结晶剩余物。
获得13.17g的1，它是无色晶体(旋转角c＝1，于MeOH中，α[D]25℃＝-13.2°，相当于光学纯产物。
图1描述了由3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙酮制备(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)丙-1-醇的反应流程。
图1
权利要求
1.一种制备式1的对映异构纯的醇的方法，其中包括 (i)将式3的酮还原为式4的外消旋醇，(ii)在脂肪酶存在下使用琥珀酸酐对映选择性地酰化式4的外消旋醇以生成式7的琥珀酸半酯，(iii)将式7的琥珀酸半酯与未反应的式4的对映异构体分离，(iv)使式4的对映异构纯的醇与甲胺反应以生成式1的对映异构纯的醇。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(i)中的还原使用NaBH4进行。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)中的脂肪酶是固定化脂肪酶。
4.如权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)中的脂肪酶由伯克霍尔德氏菌或假单胞菌衍生。
5.如权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)中的分离以式7的琥珀酸半酯的共轭碱形式进行。
6.如权利要求1所述的方法，其中步骤(ii)的反应在作为溶剂的烃中进行。
7.如权利要求6所述的方法，其中使用庚烷作为溶剂。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述方法连续进行。
9.如权利要求8所述的方法，其中在塔反应器中使用固定化脂肪酶。
10.如权利要求9所述的方法，其中碳酸亚乙酯或碳酸亚丙酯在步骤(ii)中用作溶剂。
全文摘要
本发明涉及一种制备式(I)对映异构纯的醇的方法，其中包括(i)将式(3)酮还原为式(4)的外消旋醇，(ii)在脂肪酶存在下使用琥珀酸酐对映选择性地酰化式(4)的外消旋醇以生成式(7)的琥珀酸半酯，(iii)将式(7)的琥珀酸半酯与未反应的式(4)对映异构体分离，和(iv)使式(4)的对映异构纯的醇与甲胺反应以生成式(1)的对映异构纯的醇。
文档编号C07D333/20GK1914190SQ200580003670
公开日2007年2月14日 申请日期2005年1月18日 优先权日2004年1月29日
发明者R·施蒂默尔 申请人:巴斯福股份公司