专利名称：：用于制备奥美沙坦酯的方法用于制备奥美沙坦酯的方法发明领域本发明涉及一种用于生产奥美沙坦(olmesartan)的改进的方法和它的药学上可接受的盐和酯，它们用作治疗高血压和相关疾病和状况的药物的活性成分。技术问题在药物中，奥美沙坦酯(olmesartanmedoxomil)，化学上称为(5-曱基-2-氧代-l,3-二氧杂环戊烯-4-基)曱基-4-(1-羟基-1-曱基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}曱基咪唑-5-羧酸酉旨((5-methyl-2-oxo-l，3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)墨2-propyl墨l-{4-[2-(tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}methylimidazole-5-carboxylate),由于它7于血管紧张素4争4b酶(theangiotensin-covertingenzyme)的抑制能力而广泛用于治疗高血压和相关疾病和状况。作为血管紧张素II受体拮抗剂(anangiotensinIIreceptorantagonist),奥美沙坦酯消除了4丐离子拮抗剂的副作用，显示出高稳定性和明显的治疗效果。发明背景在欧洲专利EP0503785B1种，披露了用于制备奥美沙坦酯的方法，特别涉及在碳酸钾存在条件下，(5-甲基-2-氧代-l,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-4-(l-幾基-l-曱基乙基)-2-丙基咪哇隱5-羧酸酉旨((5陽methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)誦2陽propyl-imidazole-5-carboxylate)和4-[2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯曱基溴(4-[2-trityltetrazol-5墨yl)-phenyl]benzylbromide)在WiV-二曱基乙酰胺(iV,iV-dimethylacetamide)中进行反应，或在氢化钠存在条件下，乙基-4-(l-羟基-l-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酉旨(ethyl-4-(l-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazole-5-carboxylate)和4陽[2-三苯曱基四唑-5-基)苯基]苯曱基溴(4-[2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]benzylbromide)在iV;W-二甲基曱酰胺(iV，7V-dimethylformamide)中进行反应。在实施例70中，披露了乙基-4-(1-羟基-1-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯和4，-溴甲基联苯-2-腈(4'-bromomethylbiphenyl-2-carbonitrile)在WA^-二甲基乙酰胺中和在#又丁醇钾存在条件下的烷化。披露的所有的方法的共同之处是将烷化产物进行柱层析(columnchromatograph)以获得可接受的纯度。对于酯的制备，描迷到获得的产物用碱金属氢氧化物的方法进行水解，分离盐，然后进一步酯化。在最后的步骤中，通过将三苯曱基奥美沙坦酯在乙酸中反应从而移除三苯曱基保护基团(thetritylprotectiongroup)。在JMedC/ie附.，"(1996),323~338中，描述了4-[2-三苯曱基四唑-5-基)笨基]苯甲基溴或它的类似物和咪唑中间体的烷化是在WiV-二曱基乙酰胺中和在叔丁醇钾存在条件下进行的。在反应混合物中加入乙酸乙酯和水，产物被乙酸乙酯萃取。产物的纯化通过使用快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷(hexane)，1:2)实现和可选的通过从IPE、正己烷、乙酸乙酯或它们的混合物中再次结晶实现。在欧洲专利EP0796852B1中，发明者揭示了一种更安全、更简单的制备5-取代的四唑(5-substitutedtetrazole)而不使用Bu;3SnN3的方法。在WO2004/085428中，描述了一种用于制备奥美沙坦酯的新方法。在该方法中，将4，4-二曱基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯基-曱基-四唑-5-基)苯基]笨基}曱基-4,6-二氢呋喃[3,4(1]咪唑-6-酉同(4，4-dimethyl-2-propyl-l-{4-[2-(triphenyl-methyl-tertazole-5yl)phenyl]phenyl}methyl-4，6-dihydrofbran[3，4d]imidazole-6-one)的环打开，然后在碱的作用下，获得的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯基-曱基-四唑-5-基)-苯基]苯基}曱基咪唑-5-羧酸(4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(triphenyl-methyl-tertazole-5yl)-phenyl]phenyl}methylimidazole-5-carboxylicacid)和4-溴(或氯)甲基-5-曱基-2-氧代-l,3-二氧代异环戊烯(4-bromo(orchloro)methyl-5-methyl-2-oxy-l,3-dioxyheterocyclopentene)缩合。在将三苯曱基保护基团去保护之后，获得了奥美沙坦酯。WO2004/083213涉及由下列式(II)表示的化合物和它们的药学上可接受的盐，和它们的制备方法。它们被用作用于制备血管紧张素II受体拮抗剂如奥美沙坦酯的中间体。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>存在于所提出的方法中的现有技术方法总缺点，除了采用柱层析外，涉及额外的分离步骤，这些步骤公认为会降低产量和使得过程繁瑣。还有在后面的反应步骤中某些溶剂如乙酸的使用，需要额外的结晶/纯化步骤，因为，已知尤其是乙酸在干燥过程中有可能导致永久杂质的形成，当作为残留溶剂存在时，它也是难以从药学活性化合物中去除。鉴于现有技术的缺点，本发明的目的是提供一种用于获得奥美沙坦酯的可供选择的方法，它可以快速完成、经济并提供高纯度的理想化合物。
发明内容上述问题通过提供一种用于生产奥美沙坦和它的药学上可接受的盐和酯的改进的合成方法得到解决，该方法包括在碱存在条件下和在有机溶剂中乙基-4-(1-羟基-1-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]-苯甲基溴(IVa)或4，-溴甲基联苯-2-腈(IVb)的烷化步骤，其中乙腈(acetonitrile)作为溶剂用作反应溶剂和结晶溶剂两者。根据第一实施例，本发明涉及一种用于生产奥美沙坦酯的改进的合成方法，包括-在碱存在条件下和在有机溶剂中烷化乙基-4-(l-羟基-l-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]-苯甲基溴(IVa)的步骤，其中相同的溶剂用作反应溶剂和结晶溶剂，和-一锅法合成过程，由乙酸乙酯V水解、与4-取代的甲基-5-甲基-2-氧代-l,3-二氧杂环戊蜂4汙生物(4-substitutedmethyl-5隱methyl-2-oxo陽l,3-dioxolenederivative)(VI)的面旨4b、禾口随后的不带任何分离步骤的三苯曱基保护基团去保护过程组成。根据第二实施例，本发明涉及一种用于生产奥美沙坦酯的改进的合成方法，包括-在碱存在条件下和在有机溶剂中烷化乙基-4-(l-羟基-l-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4，-溴曱基联苯-2-腈(IVb)的步骤，其中相同的溶剂用作反应溶剂和结晶溶剂，和隱一个过程，由乙酸乙酯水解、与4-取代的甲基-5-曱基-2-氧代-l，3-二氧杂环戊烯衍生物(VI)的酯化、和随后的将氰基部分转变成四唑基团的环化加成反应组成。预料不到的，发现在制备奥美沙坦酯的过程中，如果以乙腈作为溶剂和在碱存在条件下进行，碱选自比如碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钾、；友酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠和氬氧化锂，而不像现有技术中已知的使用iVJV-二甲基曱酰胺作为溶剂，烷化步骤导致高得多的产量和低水平杂质。另外，证实乙腈也完全适合作为结晶溶剂，以致除了用柱层析纯化产物外，还可以省略掉用第二种与水不相溶的不同的溶剂进行的萃取。尤其，乙腈也适合作为结晶媒介的特点使得本方法非常有利于工业生产，因为柱层析纯化用于工业规模几乎不可行。流程l:当烷化步骤是用4，-溴曱基联笨-2-腈(IVb)反应时，三苯曱基保护基团的去保护用环化加成反应代替，也可以在乙酸乙酯水解和与4-取代的曱基-5-曱基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯衍生物(VI)的酯化之前进行。形成四唑基团的环化加成反应可以接在任何现有已知程序如使用Bu3SnN3、NaN3/ZnCl2,或如EP0796852B1中所描述的程序后面进行。可选的，也可以使用三苯甲基保护基团或本领域技术人员熟知的其它合适的保护基团以便实现纯化。流程2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>在一更进一步的方面，本发明也提供了一种改进的方法，用于制备含有高纯度奥美沙坦酯的药物制剂，显示出99.5%以上的纯度(HPLC),较佳地99.6%以上，更佳地99.7%,再更佳地99.8%,最佳地99.9%,带有低于0.1%的个别杂质(均按重量计算)。在一更进一步的方面，本发明提供了奥美沙坦酯，其基本上分别不含结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>的脱氢和N-烷化的杂质。在下面，描述了本发明的优选实施例。图l是无定形奥美沙坦酯的典型X-射线衍射图。发明详细描述本发明涉及一种用于生产奥美沙坦酯的改进的合成方法，包括在碱存在条件下和在有机溶剂中乙基-4-(l-羟基-卜曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4-[2-(三苯曱基四哇-5-基)苯基]-苯甲基溴(IVa)或4'-溴甲基联苯-2-腈(IVb)的烷化，其中同样的溶剂，乙腈，用作反应溶剂和结晶溶剂。在本发明的第二方面，揭露了跟在烷化步骤后面的一锅法合成过程，由乙酸乙酯(Va)水解、与4-取代的曱基-5-曱基-2-氧代-l,3-二氧杂环戊歸衍生物的酯化、和随后的不带任何分离步骤的三苯曱基保护基团去保护过程组成。如果烷化反应是与4，-溴曱基联苯-2-腈(IVb)进行的，本发明的第二方面包括一个过程，由乙酸乙酯水解、与4-取代的甲基-5-甲基-2-氧代-l，3-二氧杂环戊烯衍生物(VI)的酯化、和随后的将氰基部分转变成四唑基团的环^:加成反应组成。本发明的第一实施例涉及一种用于生产奥美沙坦酯的改进的合成方法，包括i.在碱存在条件下和在有机溶剂中乙基-4-(l-羟基-l-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4-[2-(三苯曱基四唑-5-基)苯基]-苯曱基溴(IVa)的烷化步骤，其中相同的溶剂用作反应溶剂和结晶溶剂，和ii.一锅法合成过程，由乙酸乙酯水解、与4-取代的曱基-5-甲基-2-氧代-l,3-二氧杂环戊烯衍生物(VI)的酯化、和随后的不带任何分离步骤的三苯曱基保护基团去保护过程组成。本发明的第二实施例涉及一种用于生产奥美沙坦酯的改进的合成方法，包括-在碱存在条件下和在有机溶剂中乙基-4-(l-羟基-l-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4，-溴曱基联苯-2-腈(IVb)的烷化步骤，其中相同的溶剂用作反应溶剂和结晶溶剂，和-一个过程，由乙酸乙酯水解、与4-取代的曱基-5-甲基-2-氧代-l,3-二氧杂环戊蜂衍生物(VI)的酯化、和随后的将氰基部分转变成四唑基团的环化加成反应组成。当烷化步骤是用4，-溴甲基联苯-2-腈(IVb)进行的，三苯曱基保护基团的去保护用环化加成反应代替，也可以在乙酸乙酯水解和与4-取代的曱基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯衍生物(VI)的酯化之前进行。可选的，在乙基-4-(l-羟基-l-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4-[2-(三苯曱基四唑-5-基)苯基]-苯曱基溴(IVa)或4'-溴甲基Jf关苯-2-腈(IVb)的烷化步骤完成之后，部分蒸发有机溶剂以利于产物的结晶。如果需要，烷化产物(Va-c)也可以悬浮在水中，和从与烷化反应中所使用的溶剂相同的溶剂中重结晶出来。在优选实施例中，本发明涉及一种用于生产奥美沙坦酯的改进的合成方法，包括i.在碳酸钾作为碱存在条件下和在乙腈中乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4-[2-(三苯曱基四唑-5-基)苯基]-苯曱基溴(IVa)的烷化步骤，其中乙腈用作反应溶剂和结晶溶剂，和ii.一锅法合成过程，由乙酸乙酯水解、与4-取代的曱基-5-曱基-2-氧代-l，3-二氧杂环戊烯衍生物(VI)，较佳地4-氯曱基-5-甲基-2-氧代-l,3-二氧杂环戊烯，的酯化、和随后的不带任何分离步骤的三苯曱基保护基团去保护过程组成，其中三苯曱基保护基团去保护是在乙酸乙酯中和在盐酸和助溶剂存在条件下进行的。可选的，完成烷化反应后，部分蒸发乙腈以利于产物(Va)的结晶。如果需要，产物也可以悬浮在水中，和从乙腈中重结晶出来。令人惊讶地，尽管除了用柱层析纯化产物外，还可以省略掉用第二种与水不相溶的不同的溶剂进行的萃取，在乙基-4-(l-羟基-l-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4-[2-(三苯曱基四唑-5-基)苯基]-苯曱基溴(IVa)的烷化反应中作为反应和结晶溶剂的相同有机溶剂乙腈的使用导致非常高的产量(88。/。)和低水平杂质。产物，乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基—1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}-甲基-咪唑-5-羧酸酯(ethyl-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl}-methyl-imidazole-5-carboxylate)(Va)和乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-氰基联苯}甲基口米哇-5-羧酸酯(ethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-(4-[2-cyanobiphenyl〉methyl-imidazole-5-carboxylate)(Vb)通过结晶方法分离。可选的，浓缩反应混合物至大致原体积的1/3，冷却至低于25。C的温度。过滤出沉淀的产物后，悬浮在水中以去除多余的无机碱。产物可以从有机溶剂比如从乙腈中重结晶。在本发明的第二方面，披露了接在烷化步骤之后的一锅法合成过程，由乙酸乙酯水解、与4-取代的甲基-5-曱基-2-氧代-l,3-二氧杂环戊烯衍生物的酯化、和随后的不带任何分离步骤的三苯曱基保护基团去保护过程组成。4-取代的甲基-5-曱基-2-氧代-l，3-二氧杂环戊烯衍生物(VI)是一个化合物，其中R表示良好的离去基团，如，卣素，像C1、Br和I,对曱苯磺酰氧(户-toluenesulfonyloxy)(甲苯磺酸盐，tosylate),对溴苯碌酰氧(;-bromobenzesulfonyloxy)(溴苯石黄酸盐，brosylate)，对硝基苯石黄酰氧(p-nitrobenzesulfonyloxy)(贿基苯》黄酸盐，nosylate)或甲基石黄酖氧(化methylsulfonyloxy)(甲磺酸盐，mesylate)基团。在优选实施例中，使用了4-氯曱基-5-甲基-2-氧代-l,3-二氧杂环戊歸-乙基_4_(1_羟基-1-曱基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯曱基四唑-5-基)苯基]苯基}-曱基-咪唾-5-羧酸酯(Va)溶解于合适的溶剂，加入第一种碱，反应混合物搅拌24小时，较佳地4~12小时，在15。C30。C之间的温度，较佳地在环境温度。乙基部分的水解结束后，4-取代的甲基-5-曱基-2-氧代-l,3-二氧杂环戊烯衍生物，较佳地4-氯曱基-5-曱基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯，可以和第二种碱一起简单地加入到反应混合物中，不需预先分离获得的盐。在加入之前，冷却混合物，较佳地至10。C或低于10。C,更佳地至5。C或低于5'C，两种试剂均在选择的温度加入。加热反应混合物至5小时，较佳地2小时，在室温和100。C之间的温度，较佳地在20'C和70。C之间的温度，更佳地在30。C和40'C之间。用于水解和酯化步骤的溶剂，可以使用iV,W-二曱基乙酰胺、其它氨化物、腈或其它极性和水相溶溶剂。在优选实施例中，溶剂是DMA。作为第一种碱，使用了碱金属氢氧化物、烃氧基金属或金属碳酸盐，使用量为11.5当量。在优选实施例中，使用了氢氧化钠作为第一种碱。作为第二种碱，使用了碱或碱土金属氢氧化物、烃氧基金属或金属碳酸盐，使用量为0.5~1.5当量。在优选实施例中，使用了碳酸钾作为第二种碱。在一优选实施例中，本发明提供了基本不含脱氢和iV烷化杂质的奥美沙坦酯。本发明也提供了一种方法，用于合成奥美沙坦酯，其含脱氬和N烷化杂质不超过0.2。/。，较佳地不超过0.10%,该方法包括-分析和选择4-取代的曱基-5-甲基-2-氧代-l,3-二氧杂环戊烯衍生物的商业批次(commercialbatches)或4-取代的曱基-5-曱基-2-氧代-l，3-二氧杂环戊烯衍生物的纯化和分析纯化产物。-使用含量大于90%,较佳地大于95。/。的二氧杂环戊烯衍生物的批次。完成酯化步骤后，反应混合物冷却到15。C以下，第二种水不相溶溶剂和盐水一起加入到反应混合物中，再被萃取出来。收集有机部分，用盐水洗涤，在干燥剂比如无水硫酸钠或硫酸镁(VI)上干燥。萃取在25。C以下进行。作为用作具有低奥美沙坦酯溶解度的萃取溶剂的水不相溶溶剂，可以选择比如酯、醚、卣代烃。较佳地，水不相溶溶剂是乙酸乙酯。在三苯曱基部分去保护步骤中，可以部分蒸发在酯化步骤之后加入的第二种水不相溶溶剂，加入一种选自有^/L酸、无机酸、它们的^^生物和混合物的酸和一种助溶剂。助溶剂可以选自乙醇、g同(ketones)、腈(nitriles)或水。助溶剂的浓度达至30%(v/v),较佳地达至20。/。(v/v)。优选地，助溶剂是曱醇或乙醇。作为用于三苯甲基去保护步骤的溶剂，相同的溶剂用于上述萃取步骤。较佳地，用于三苯甲基部分去保护步骤的溶剂是乙酸乙酯。加热反应混合物至15。C30'C之间，较佳地，反应在室温进行，约达5小时，较佳地3小时。酸可以选自盐酸、溴化氢、碘化氢、疏酸、磷酸或其它合适的无机酸。较佳地，盐酸作为一种在水中或在有^L溶剂中的溶液或以气体形式加入。去保护步骤结束后，冷却反应混合物，较佳地至室温，用一种无机碱溶液中和使pH值达到6,较佳地使pH值在3和5之间。分离相，水相可以用有机溶剂再次萃取。干燥、过滤和浓缩收集的有机相。冷却混合物，产物沉淀出来。过滤最终产物(I),并用新鲜有机溶剂洗涤，反应副产品(三苯曱醇，tritylalcohol)全部保持溶解存在滤液中。用于中和的合适的无机碱是氢氧化钠、氢氧化钟、氢氧化锂、氢氧化钩、碳酸钠、碳酸氮钠、碳酸钾、碳酸氢钾、无机磷酸盐。较佳地，使用了氢氧化钠水溶液。粗产物可以从有机溶剂如醋酸盐、酮、乙醇、腈和它们的混合物中重结晶出来。从上述溶剂结晶的产物的晶形与^朋w"/ie;or/i^eflrc/z丄a6orator/esFo/.55f200"中描述的相同。如果奥美沙坦酯溶液从异丁醇(isobutanol)或四氢呋喃(THF)中緩慢结晶，获得了一种新型奥美沙坦酯，特征是熔融间隔182。C184'C,和X-射线衍射特征是在7.4、9.0、9.6、11.6、12,0、13.4、16.0、17.9、21.2±0.2°2-0具有峰。X-射线衍射特征用粉末衍射仪(PhillipsPW3040/60X'PertPROpowderdiffractometer;CuKaradiation1.541874A,3°<29<31°)测得。词语"緩慢结晶"指的是结晶过程中，奥美沙坦酯溶液进行结晶时间超过8小时。在结晶过程中和过滤过程中，可能形成奥美沙坦酯溶剂化物。当在有机溶剂比如醚、卣代烃和乙醇中的奥美沙坦酯溶液蒸发、喷雾干燥或冻干时，制备了无定形奥美沙坦酯，特征是约120140。C的玻璃化转变温度和图l所示的X-射线衍射图。当奥美沙坦酯在pH值小于2从有机溶剂中结晶出来，分离出了奥美沙坦酯盐。可以通过加入无机酸比如盐酸、硫酸、磷酸、溴化氢，或强有机酸如三氟乙酸(CF3COOH)、曱酸(HCOOH)、乙酸(CH3COOH)、乙酸酐(aceticanhydride)等达到该pH值。在制备时控制奥美沙坦酯颗粒大小是重要的。在我们工作中制备和/或使用的颗粒的平均颗粒大小为l~8(Hmi,较佳地30nm以下，通常通过从有机溶剂或它们与水的混合物中结晶奥美沙坦酯并同时搅拌的方式获得。如果不搅拌，从有机溶剂或它们与水的混合物中结晶可能也会产生较大的颗粒，比如平均直径大于10(Hun,在它们用于药物制剂之前，需要碾磨或用另一种减小颗粒大小的方法处理。可是，仅控制颗粒平均大小还不够，还要控制颗粒大小的分布。限定下列参数以控制颗粒大小分布-10。/。颗粒小于20^im,较佳地小于15pm;-50。/。颗粒小于8(Him，较佳地小于50iim;-90。/。颗粒小于170(am,较佳地小于140nm.平均颗粒大小和颗粒大小分布对于确保工艺过程适于工业规模实施，即如果压片混合物制备后没有马上压片/压扁，不会导致压片混合物分离，是重要的。令人惊奇地发现，当与没有包括酸性物质的药物制剂相比，少量酸性物质加入到药物制剂中导致pH降低至少0.2pH单位，增加溶出曲线和随着时间延长形成的降解产物更少，提高了产品的稳定性。加入的酸性物质可以是无机或有机形态，例如，可以应用酸性无机盐，如磷酸盐，或有机酸和/或它们的盐，如柠檬酸(citricacid)、抗坏血酸(ascorbicacid)、酒石酉吏(tartaricacid)、苹果酸(malicacid)、石更月旨酉吏(stearicacid)、一宗斗闾酉H(palmitinicacid)、乳酸(lacticacid)、葡(萄)糖酸(gluconicacid)、丙酸(proprionicacid)、氨基酸(aminoacids)等。奥美沙坦酯de制剂可以用熟知的工艺方法制备，比如直接压片法或湿法制粒(带有水或有机溶剂，如曱醇，或它们的混合物)，干法制粒或冻干。较佳地，使用直接压片法。直接压片法可以用下述方式进行(a)活性成分加入到赋形剂混合物中，压片，或(b)活性成分与赋形剂混合，压片。固体剂型(如片心(tabletcores))可以选择性进行包被。由于活性成分在整片药片重量中的低百分比，所以采用了直接压片方法。术语"用百分比"意思是表示％用药片总重中的活性成分的重量计算。术语"活性成分低百分比"意思是用药片总重中的活性成分的重量计算少于20%。赋形剂可以选择性的用湿法制粒处理，要么使用水要么使用有机溶剂或它们的混合物作为制粒液体。通过湿法制粒处理赋形剂，意味着赋形剂均一化和将制粒液体加入到该混合物中。制粒液体可以选择性的含一种或多种粘结剂，要么单个要么它们的混合物。可选的，表面活性剂可包括在固体药物制剂中。表面活性剂可以选自非离子或离子表面活性剂或它们的混合物。合适的非离子表面活性剂选自烷基葡萄糖甙(alkylglucosides)、烷基麦芽糖甙(alkylmaltosides)、烷基硫代葡萄糖甙(alkylthioglukosides)、十二烷基聚乙二醇甘油酯(laurylmacrogolglycerides)、聚氧乙蜂烷基酚(polyoxyethylenealkylphenols)、烷基聚氧乙烯醚'(polyoxyethylenealkylethers)、聚乙二醇脂肪酸酉旨(polyethyleneglycolfattyacidesters)、聚乙二醇甘油脂肪酸酯(polyethyleneglycolglycerolfattyacidesters)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(polyoxyethylenesorbitanfattyacidesters)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌|殳共聚4勿(polyoxyethylene-polyoxypropyleneblockcopolymers),聚甘〉'由月旨肪酸酉旨(polyglycerylfattyacidesters)、聚氧乙蜂甘'油酉旨(polyoxyethyleneglycerides)、聚氧乙燁植物油(polyoxyethylenevegetableoils)、聚氧乙蜂氬化植物油(polyoxyethylenehydrogenatedvegetableoils)、固醇(sterols)和它们的混合物。较佳地非离子表面活性剂是聚氧乙晞山梨糖醇酐脂肪酸酯，其以商品名聚山梨醇酯(Polysorbate)或吐温(Tween)售卖。合适的离子表面活性剂选自脂肪酸盐(fattyacidsalts)、胆盐(bilesalts)、磷脂(phospholipides)、磷酸月旨(phosphoricacidesters)、羧酸盐(carboxylates)、石克酸盐(sulphates)、磺酸盐(sulphonates)和它们的混合物。较佳地离子表面活性剂是十二烷基疏酸钠(sodiumlaurylsulphate)。根据本发明的药物组合物可能包括表面活性剂0.1~10%，较佳地0.1~5%,以重量计算。在如上描述的直接压片法或可选的湿法制粒中，合适的混合装置是用于混合活性成分、赋形剂或结合活性成分和赋形剂的传统设备。传统设备是静态(被动)混合器(motionless(passive)mixers)、流4匕床(fluidizedbeds)、才广散器(diffusion)、只又圓锥扩散器(bkonicdiffiision)、双圆锥(biconic)、脱步勒(turbula)、立方体(cubic)、行星(planetary)、Y-、V-形或高剪切力混合器、滚筒(drum)等。在如上所述的湿法制粒的情况下，设备选自用于干燥的标准设备，如流化床干燥器(fluid-beddryer)、金属板(plates)等。固体剂型可能是比如即时释放固体剂型(immediatereleasedosageform),—种快速熔化剂型，控制释ii剂型(controlledreleasedosageform),冻干剂型(lyophilizeddosageform),延迟释i文齐'J型(delayedreleasedosageform),延长释方文剂型(extendedreleasedosageform),脉动释放剂型(pulsatilereleasedosageform),即时释放和控制释放混合剂型，或它们的联合剂型。固体剂型较佳地是片剂，其能被选择性包被。固体剂型较佳地是一种即时释放剂型，其有利于活性化合物的生物利用度。如果选择了即时释放剂型，控释剂或控释剂们，要么个体要么它们的混合物用于形成外面部分，所用的量根据各种参数确定，比如所需的输送特性，包括要输送的活性成分或物质的量、所期望的活性成分或物质释放速度，和微基质颗粒大小，这对于本领域技术人员来说是清楚的。药物组合物可能由下列成分组成-1-99%奥美沙坦酯，较佳地5-50%，更佳地5-15%,以重量计算，-1-99%稀释剂，较佳地20-99%,更佳地50-99%,以重量计算，-1-90%粘合剂，较佳地1-50%,更佳地50-99%,以重量计算，-0.1-10%滑润剂，-0.1-10%表面活性剂，较佳地0.1-5%，以重量计算，和-可选的，0.1到10%膜包被层。根据本发明，存在于组合物中的赋形剂可能是稀释剂，如微晶纤维素(microcrystallinecellulose)、纤维素粉(powderedcellulose)、乳糖(lactose)(无水或一水合物)、可压缩糖(compressiblesugar)、果糖(fructose)、葡萄糖结合剂(dextrates)、其它糖如甘露醇(mannitol)、渗珪孩￡晶纤维素(siliconisedmicrocrystallinecellulose)、磷酸氳钩(calciumhydrogenphosphate)、碳酸4丐(calciumcarbonate)、乳酸4丐(calciumlactate)、或耳关合稀释剂。较佳地，赋形剂包括选自微晶纤维素和一水乳糖的至少一种稀释剂。根据本发明，组合物中可能也包括粘合剂，如聚维酮(povidone)、微晶纤维素、鞋乙基纤维素(hydroxyethylcellulose)、羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose)、低-耳又代的羟丙基纤维素(low-substitutedhydroxypropylcellulose)(包括5%~16%羟丙基团，以重量计算)、羟丙基曱基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose)或其它纤维素酯(celluloseether)、淀粉、预胶化淀粉或聚甲基丙烯酸酯(polymethacrylate)或粘合剂混合物。较佳地，赋形剂包括选自微晶纤维素和低-取代的羟丙基纤维素的至少一种粘合剂。更进一步地，也可能存在崩解剂(disintergrants)和/或超级崩解剂(superdisintegrants)比如淀粉(玉米淀粉、马铃薯淀粉)、修饰的淀粉(羟基乙酸淀粉钠(sodiumstarchglycolate))、修饰的纤维素(交联羟甲纤维素(croscarmellose)，也就是，交联羟甲纤维素钠(cross-linkedcarboxymethlycellulosesodium))、交联聚纟禽酉同(cross-linkedpolyvinylpyrrolidone(画povidone))、微晶纤维素、雍甲纤维素钠(carboxymethlycellulosesodium),安珀菜特(Amberlite)、褐藻酸(alginicacid)、褐藻酸钠(sodiumalginate)、瓜胶(guargum)、结冷胶(gellangum)、黄原胶SM⑧(XanthanSM)。如果用作崩解剂，；跌晶纤维素较佳地以重量计5~15%的量使用。较佳地，赋形剂包括选自交联羟甲纤维素、交联聚维酮和凝:晶纤维素的至少一种崩解剂或超级崩解剂。更进一步地，润滑剂也可能存在于赋形剂中，比如硬脂酸(stearicacid)、硬脂酸镁(magnesiumstearate)、石更脂酸4丐(calciumstearate)、十二坑基石克酉复钠(sodiumlaurylsulphate)、氬4匕才直4勿'油(hydrogenatedvegetableoils)、氢4fc蓖麻'油(hydrogenatedcastoroils)、石更月旨富马酉臾凌内(sodiumstearylfumarate)、';骨石(talc)、聚乙二西享(macrogols)。较佳地，赋形剂包括选自硬脂酸镁、滑石和聚乙二醇的至少一种润滑剂。赋形剂可能具有多种功能，即，一种赋形剂可以是稀释剂，还可以是粘合剂，粘合剂和崩解剂等。可选的，片心可以用用于膜包被的传统材料包被。膜包被制剂通常含有下列组分聚合体(polymer(s))、增塑剂(plasticizer(s))、着色剂/乳法剂(colourant(s)/opacifier(s))、栽色剂(vehicle(s))。在膜包被悬浮液中，我们能使用较少量的香料、表面活性剂和蜡。用在膜包被中的大部分聚合体要么是纤维素衍生物(cellulosederivatives)，如纤维素酯(celluloseesters)，或丙雄酸类聚合物(acrylicpolymer)和共聚体。偶尔会石並到高分子量的聚乙二醇(polyethyleneglycols)、聚乙蜂p比咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、聚乙烯醇(polyvinylalcohol)和蜡质材料。典型的纤维素酯是羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、曱基纤維素。丙烯酸类聚合物包括一组具有多种功能的合成的聚合体。其中一些能通过结合物质如水溶性纤维素酯和淀粉从而被进一步修饰以增强膨胀和渗透性，以确保膜的完全崩解/分解。通常使用的增塑剂可以归为三组多羟基化合物(甘油(glycerol)、丙二醇(propyleneglycol)、聚乙二醇(macrogols))、有才儿酉旨(酞酸酉旨(phthalateesters)、dibutylsebacetate、柠檬酸酯(citrateesters)、乙酸甘油酯(triacetin))、和油/甘油酯(蓖麻油(castoroil)、乙酰化单甘油脂肪酸酯(acetylatedmonoglycerides)、分馏的椰子油(fractionatedcoconutoil))。着色剂/乳浊剂被分成几组有机染料和它们的色淀、无机颜料、天然颜料。选自每个组的不同物质的混合可以按特定比例混合。膜包被悬浮液可用市场有售的现成试剂。制备膜包被悬漂液可以用不同的溶剂如水、乙醇、酮、S旨、氯代烃，较佳地是水。特别优选地，包被悬悬浮液的组成(以干物质计算)包括1-99%聚合体，以重量计，较佳地，1-95%聚合体，1-50%增塑剂，以重量计，较佳地1-40%增塑剂，0.1-20°/。着色剂/乳浊剂，较佳地0.1-10%着色剂/乳浊剂。即时释放剂型也可以包括改进释放控制剂的处理的物质。这些物质通常指增塑剂。较佳地，增塑剂包括乙酰化单脂肪酸甘油酯、邻苯二曱酸(丁酯)(羟乙酸丁酯)酯(butylphthalylbutylglycolate)、酒石酸二丁酯(dibutyltartrate)、邻苯二曱酸二乙酯(diethylphthalate)、邻苯二甲酸二曱酯(dimethylphthalate)、邻苯二曱酸(一乙酯)(羟乙酸乙酯)酯(ethylphthalylethylglycolate)、甘油、乙二醇(ethyleneglycol)、丙二面享(propyleneglycol)、柠檬酸三乙酯(triethylcitrate)、乙酸甘油酯、三丙酸甘油酯(tripropionin)、二乙酸甘油酯(diacetin)、硬脂酸二丁酯(dibutylphthalate)、乙酰单甘油脂肪酸酯(acetylmonoglyceride)、聚乙二醇、荒麻油、柠檬酸三乙酯、多羟基醇(polyhydricalcohols)、乙酸乙酯、三醋酸甘油酯(glyceroltriacetate)、乙酰柠檬酸三乙酯(acetyltriethylcitrate)、邻苯二甲酸二千酯(dibenzylphthalate)、邻苯二曱酸二己酯(dihexylphthalate)、邻苯二甲酸丁辛酯(butyloctylphthalate)、苯二甲酸二异壬酯(diisononylphthalate)、邻苯二甲酸丁辛酯、壬二酸二辛酯(dioctylazelate)、环氧脂肪酸盐(epoxidisedtallate)、偏苯三酸三异辛酯(triisoctyl仃imellitate)、邻苯二甲酸二异辛酯(diethylhexylphthalate)、邻苯二曱酸二正辛酯(di-n-octylphthalate)、邻笨二曱酸二辛酯(dioctylphthalate)、邻笨二甲酸二异癸酯(di-i-decylphthalate)、邻苯二曱酸二正十一酯(di-n-undecylphthalate)、邻苯二曱酸二(十三烷基)酉旨(di-n-tridecylphthalate)、偏苯三酸三(2-乙基)己酯(tri-2-ethyl-hexyltrimellitate)、己二酸二(2-乙基己)酯(di-2-ethylexyladipate)、癸二酸二辛酯(di-2-ethylhexylsebacate)、壬二酸二(2-乙基己)酉旨(di-2-ethylhexylazelate)、癸二酸二丁酯(dibutylsebacate)、甘油单辛酸酯(glycerylmonocaprylate)、甘油二石更月旨酸酉旨(glyceroldistearate)和甘油单脊酸酉旨(glycerylmonocaprate)<>溶出曲线是在带有安捷伦二极管阵列分光光度计(AgilentDiodeArraySpectrophotometer8453)的药物溶出度仪(ErwekaDT80)上，在pH值2.0的人工胃液中，主轴转速50rpm(rev./min.)的条件下测定的。较佳地，含量均勾度小于7.5%，优选地小于5%和更佳地小于5%。最佳地含量均匀度小于3%。含量均匀度的低值较佳地是O。含量均匀度由相应的美国药典测试(USPtest)(Uniformityofdosageunits,GeneralChapter905，2005)确定，其中分别分析了10片药片，之后计算算术平均值和相对标准偏差(relativestandarddeviation,RSD)。美国药典标准位于标示要求的85-115%之间，相对标准偏差不大于6%。药片中奥美沙坦酯的含量用HPLC测定，应用了外标法和紫外检测。压碎的药片在水中的200/。(m/V)悬浮液的pH值是用校准pH计(calibratedpH-meter)在2025。C测定。本发明用下述实施例来阐明，但不是限制。是在傅里叶变换红外光语仪(Paragon100Perkin-ElmerFT-IRspectrometer)上测定。实施例实施例l17.3g(124.8mmol)碳酸钾，15g(62.4腿o1)乙基-4-(l-羟基-l-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和38.3g(68.7mmol)的4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]-苯曱基溴(IVa)悬浮在750ml乙腈中。然后在回流条件下加热悬浮液直至反应结束(7小时)。蒸馏掉510ml乙腈，浓缩液冷却到2325'C。混合液在这个温度搅拌过夜，然后悬浮液冷却到0。C，在这个温度搅拌l小时。过滤出粗产物(Va),冷却的乙腈洗涤2x20ml。湿产物悬浮在450ml水中，搅拌1.5小时，再过滤出。千产物(Va)的质量是39.5g(89%)。T=165-169°CIR:1666,1525，1291,1446，1177,881,756,669,640实施例236.0g(50.3mmo1)乙基-4-(1-羟基-1-曱基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯曱基四唑-5-基)苯基]苯基}-曱基-咪唑-5-羧酸酯(Va)和3.0g(75.4mmo1)的NaOH悬浮在413ml二甲基乙酰胺中。然后在室温搅拌悬浮液20小时，再加入6.9g(50.3mmo1)碳酸钾。混合物冷却到0。C,慢慢加入在39ml二曱基乙酰胺中含有15.4g(70.4mmo1)4-氯甲基-5-曱基-2-氧代-l,3-二氧杂环戊烯的溶液。混合物緩慢加热到50'C，在该温度搅拌2小时。酯化完成后，混合物冷却到IO'C,倒入含625ml乙酸乙酯和625mll0。/oNaCl的混合物中，在25。C搅拌15min。分离液相，2x500mllO。/。NaCl洗涤有4几相，在硫酸钠上干燥，再过滤。滤液(filtrate)在减压条件下浓缩到1/2(大约270g)。在获得的溶液中，加入80ml乙醇和8.3ml(lOOmmol)浓盐酸，在24~26。C搅拌3小时。在冷却的混合物中加入600ml水，通过加入5MNaOH，悬浮液的pH估计是5。搅拌液相15分钟，然后分离。水相用150ml乙酸乙酯再次抽提。收集的有机相在硫酸钠上干燥，然后过滤，在减压条件下浓缩。加入560ml乙酸乙酯，混合物再次蒸发。之后，加入300ml乙酸乙酯，混合物冷却到20'C,搅拌l小时，分离出，用20ml新鲜乙酸乙酯洗涤。产物(I)的产量是21g(75%)。实施例3Ulg奥美沙坦酯在回流条件下溶解到12.5ml2-丁酮中。溶液慢慢冷却到室温，在该温度搅拌20小时。在这个过程中，奥美沙坦酯慢慢结晶。过滤产物，在室内条件干燥18小时。我们获得0.98g奥美沙坦酯。产物的晶形与在爿朋wa/iepoW。/Sa"^yoiesean:/z丄aZ)oraton'esFo/.f0O"中描述的一样。实施例41.2g奥美沙坦酯在回流条件下溶解到8.5ml2-丁酮中。溶液慢慢冷却到室温，在该温度搅拌20小时。在这个过程中，奥美沙坦酯慢慢结晶。然后悬浮液冷却到0。C,在这个温度搅拌2小时。过滤产物，在减压条件下在3040。C干燥3小时。我们获得0.98g奥美沙坦酯。产物的晶形与在乂"m/a/iewarc/zZ^6oratonhFb/.55f2WJj中描述的一样。实施例50.5g奥美沙坦酯在回流条件下溶解到4ml异丁醇中。溶液慢慢冷却到(TC,在该温度搅拌3小时。在这个过程中，奥美沙坦酯慢慢结晶。过滤产物，在室内条件干燥18小时。我们获得一种晶形奥美沙坦酯(0.45g),是一种新的多晶型。X-射线衍射特征显示在7.4、9.0、9.6、11.6、12.0、13.4、16.0、17.9、21.2±0.2。2-9具有峰。X-射线衍射特征用粉末衍射仪(PhillipsPW3040/60X，PertPROpowderdiffractometer;CuKaradiation1.541874A,3。<29<31。)测得。T=182-184°C实施例62g奥美沙坦酯在回流条件下溶解到30mlTHF中。在减压条件下緩慢蒸发溶剂至干渣。在这个过程中，奥美沙坦酯慢慢结晶。收集产物，在室内条件干燥18小时。我们获得晶形奥美沙坦酯(1.86g)。T=182-184°C实施例70.5g奥美沙坦酯在回流条件下溶解到18ml二氯曱烷(methylenechloride)中。在减压条件下緩慢蒸发溶剂至干渣。我们获得无定形奥美沙坦酯(0.43g)。实施例82g奥美沙坦酯在回流条件下溶解到20ml庚烷中。溶液慢慢冷却到室温，在该温度搅拌3小时。在这个过程中，奥美沙坦酯慢慢结晶。过滤产物，在室内条件干燥18小时。我们获得无定形奥美沙坦酯(0.45g)。T=120-140°C实施例92g奥美沙坦酯在回流条件下溶解到45ml异丙醇中。溶液慢慢冷却到室温，在该温度搅拌3小时。在这个过程中，奥美沙坦酯慢慢沉淀。过滤产物，在室内条件干燥18小时。我们获得1.96g奥美沙坦酯。平均颗粒大小4(Hxm产物的晶形与在^"wwfl(/iepoWo/5Vm^yoi^searc/zZ^6oraton'^Fo/.55(200"中描述的一样。实施例101.lg奥美沙坦酯在回流条件下溶解到15ml丙酮中。溶液在减压条件下浓缩到开始体积的约1/2。浓缩液冷却到(TC，再过滤，然后干燥。分离获得0.9g奥美沙坦酯。产物的晶形与在乂朋wa/iepo吋o/S^m^yoie"an^la6orator/es1Fo/.55口朋3」中描述的一样。实施例ll12g奥美沙坦酯在回流条件下溶解到174ml乙醇中。不搅拌，溶液慢慢冷却到室温。混合物在室温过夜U8小时)。过滤产物，在真空干燥器中干燥3小时。我们获得7.3g奥美沙坦酯。平均颗粒大小253pm产物的晶形与在^wm^/ie/oWo/Sa"^oWeyearc/z丄a6orator/^Fo/._15f2卵3J中描述的一样。实施例1240g奥美沙坦酯，104g微晶纤维素，230g乳糖一水合物和40g低取代的羟丙基纤维素均质化。最后，混合6g硬脂酸镁以制备压片混合物。压制压片混合物成带有210g理论重量的片心。用膜包被悬浮液包被片心，膜包被悬浮液含有(以膜包被悬浮液的每一干部分计算)微晶纤维素(43.75%重量)、微晶纤维素(37.5%重量)、滑石(6.25%重量)、二氧化钛(12.5%重量)。膜包被片的理论重量是218mg。实施例13实施例l的片心用现成的膜包被悬浮液包被，该膜包被悬浮液含有(以膜包被悬浮液的每一干部分计算)部分水解的聚乙烯醇(40%重量)、二氧化钛(25%重量)、聚乙二醇(20.2%重量)和滑石(14.8%重量)。膜包被片的理论重量是218mg。实施例1452g微晶纤维素，114g乳糖一水合物和20g低取代的羟丙基纤维素和2g十二烷基硫酸钠均质化，在沸腾干燥器(fluid-bedgranulator)中和纯水一起喷洒。过滤颗粒。在颗粒中加入40g奥美沙坦酯，52g微晶纤维素，114g乳糖一水合物和20g低取代的羟丙基纤维素，混合。最后，混合6g硬脂酸镁以制备压片混合物。压制压片混合物成带有210g理论重量的片心。用实施例12和13的包被悬浮液包被片心。实施例15a-22a(压片混合物的制备)在高剪切力混合器中均质化组分(1-5)。最后，混合硬脂酸镁(6)以得到压片混合物。活性成分(奥美沙坦酯)的颗粒大小(即，平均颗粒大小，10°/。颗粒小于限定大小，10%颗粒大于限定大小，50%颗粒大于限定大小)指的是容积直径(volumeparticlediameter),用马尔文MS2000激光粒度分析仪(NMalvernMastersizerinstrumentMS2000)由'激光光散射样品来确定，样品包括分散在5-8ml植物油(如向日葵油(s皿floweroil))中的100-800mg活性成分而不含任何增溶剂或表面活性剂。压片混合物的干燥失重用卤素水份测定仪(MettlerToledoHR73halogenmoistureanalyzer)在85。C保持20分钟进行测定。结果显示在表1中。使用了不同类型的微晶纤维素(2)。更进一步地，在不同例子中使用了不同类型的乳糖一水合物(3)。表l15a16b17a18a19a20a21a22a组分1奥美沙坦酯40.00a40.00a40.00a40.00a40.00a40.00a40.00340.00b2微晶纤维素(AvicelPH102)104.00104.00104.00104.00104.00104.00_104.00微晶纤维素(AvicelPH112)—__—104.00_3享LII一7K合物(PharmatoseDCL14)230一——一-一乳II一水合物(PharmatoseDCL15)-226.60229.00228.60230.00一230.00230.00Tablettose___230.00一—4LH-11'40.0040.0040.0040.0040.0040.0040.0040.00抗坏血酸(Ascorbicacid)3.40_____无7jc柠檬酸(Anhydrouscitricacid)--1.00-一-—一酒石酸(Tartaricacid)__1.40___6硬脂酸镁6.006.006.006.006.006.006.006.00压制混合物的干燥失重(％)1.861,571.812.081.972.212.052.10平均颗粒大小8pm的活性成分，10。/。颗粒小于1.2nm,10。/。颗粒大于7.2nm，50%颗4立大于16.8pmb平均颗粒大小4iim的活性成分，10。/。颗粒小于0.7nm,10。/。颗粒大于2.6iim,500/o颗粒大于7.3nmLH-111市售低取代的羟丙基纤维素实施例15b-22b(片心的制备)压片混合物(15a-22a)在自动旋转压片混合器(automaticrotarycompressingmixture)中在限定主压力下压制成具有210mg理论重量的圆片心(lb-8b)。压制的片心的硬度和它在纯水中37。C的崩解时间(分钟)根据欧洲药典(Ph.Eur.)进行测定。所有样品的脆碎度低于1%。结果显示在表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>另外，压制的片心(15b-22b)在自动涂布盘中包被，用的是水性膜包被悬浮液，其为市售的现成混合物(OpadryF28751IIHPWhite)。包被的含有片心(lb-8b)的药片的理论重量是218mg。pH值和膜包被药片的活性成分的含量集中在表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>实施例23制备实施例15的组合物的药片用具有不同颗粒大小的奥美沙坦酯平均颗粒大小34|im,10。/。颗粒小于13.1iim,10。/。颗粒大于60.0pm,50。/。颗粒大于30.3iam。观察到在实施例15和实施例22中所用的酸性介质中的奥美沙坦酯的溶解度显著不同，其中如果与实施例22的组合物相比，在实施例15中使用的活性成分是优选的，导致更好的生物利用度。权利要求1.一种用于制备奥美沙坦酯的方法，包括在碱存在条件下和在有机溶剂中烷化乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]-苯甲基溴(IVa)或4’-溴甲基联苯-2-腈(IVb)，其中乙腈用作反应溶剂和结晶溶剂以获得式(V)的化合物；和将得到的化合物(V)转变成奥美沙坦酯。2.根据权利要求1或2所述的方法，其中部分蒸发掉用作反应溶剂和结晶溶剂的有机溶剂。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中乙基-4-(l-羟基-l-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4-[2-(三苯曱基四唑-5-基)苯基]-苯曱基溴(IVa)或4，-溴曱基联苯-2-腈(IVb)之间的烷化反应的产物从反应混合物中结晶出来。4.根据权利要求l所述的方法，其中乙基-4-(l-羟基-l-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]-苯曱基溴(IVa)或4，-溴曱基联苯-2-腈(IVb)之间的烷化反应的产物在过滤后悬浮在水中和从与烷化反应中使用的溶剂相同的溶剂中重结晶出来。5.根据权利要求14所述的方法，其中，当烷化步骤是用4'-溴曱基联苯-2-腈(IVb)反应的，包括步骤形成四唾基团的环化加成反应，其可以在乙酸乙酯水解和与4-取代的曱基-5-曱基-2-氧代-l,3-二氧杂环戊烯衍生物(VI)的酯化之前或之后进行。6.根据权利要求15所述的方法，其中所用的碱是碳酸钾。7.—种用于制备奥美沙坦酯的方法，包括一锅法合成过程，其由乙酸乙酯(V)水解、与4-取代的曱基-5-曱基-2-氧代-l,3-二氧杂环戊烯衍生物(VI),较佳地4-氯曱基-5-曱基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯，的酯化、和随后的不带任何分离步骤的三苯甲基保护基团去保护过程组成。8.根据权利要求17所述的于制备奥美沙坦酯的方法，包括i.)在碳酸钾作为碱存在条件下和在乙腈中乙基-4-(1-羟基-1-曱基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(III)和4-[2-(三苯曱基四唑-5-基)苯基]-苯甲基澳(IVa)的烷化步骤，和ii.)一锅法合成过程，其由乙酸乙酯水解、与4-氯曱基-5-曱基-2-氧代-l，3-二氧杂环戊烯的酯化、和随后的不带任何分离步骤的三苯曱基保护基团去保护过程组成。9.根据权利要求7或8所述的方法，其中乙酸乙酯的水解和与4-氯甲基-5-曱基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯的酯化是在二曱基乙酰胺中进行的。10.根据权利要求7或8所述的方法，其中从三苯曱基奥美沙坦酯去保护三苯曱基保护基团下)获得固体非晶形式而制得。非晶游离碱形式的粉末x-射线衍射图显示于图35中。本发明也关于包含如本文所述的N，2-二甲基-6-[7-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-4-基氧基]苯并呋喃-3-曱酰胺的各种物理形式的药物组合物。举例而言，本发明的药物组合物可为下列形式适于经口投与的形式，如片剂、胶囊、丸剂、散剂、持续释放制剂、溶液、悬浮液；适于非经肠道注射的形式，如无菌溶液、悬浮液或乳液；适于局部投与形式，如软膏或乳骨；或适于经直肠投与形式，如栓剂。该药物组合物可为适于单次投与精确剂量的单位剂型。该药物组合物可包括通常医药载体或赋形剂及作为活性成份的根据本发明的化合物。此外，其也可包括其他药用或药剂、载体、佐剂等。例示性非经肠道投与形式包括诸如丙二醇或右旋糖水溶液的无菌水溶液中的活性化合物的溶液或悬浮液。必要时，该剂型可适当经緩冲。适当药物载体包括惰性稀释剂或填充剂、水及各种有机溶剂。必要时，该药物组合物可含有另外成份，诸如调味剂、黏合剂、赋形剂及其类似物。因此，含有诸如柠檬酸的各种赋形剂的片剂可与诸如淀粉、褐藻酸及某些络合硅酸盐的各种崩解剂以及诸如蔗糖、明胶及阿拉伯胶的黏合剂一起用于经口投药。此外，诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石的润滑剂常适用于压片之目的。类似类型的固体组合物也可用于软及硬填充明胶胶嚢中。对此优选的材料包括乳糖及高分子量聚乙二醇。当需要经口投与水性悬浮液或酒剂时，可将其中的活性化合物与各种甜味剂或调味剂、色素或染料及(必要时)乳化剂或悬浮剂以及诸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合的稀释剂组合。本领域技术人员已知或应了解制备含有特定量活性化合物的各种药物组合物的方法。例如，见Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easter,Pa.，第15版(1975)。实施例下文提供的实施例及制备方法进一步说明及例示本发明实施例的全文摘要本发明涉及一种改进的方法，用于生产用作治疗高血压和相关疾病和状况的药物的活性成分的奥美沙坦和它的药学上可接受的盐和酯。文档编号C07D405/14GK101238119SQ200680027764公开日2008年8月6日申请日期2006年7月27日优先权日2005年7月29日发明者米哈·弗尔宾克,西尔沃·祖潘契奇,阿妮察·佩卡瓦尔,雷娜塔·奥索尔尼克申请人:Krka公司