具有治疗活性的苯并呋喃衍生物的制作方法

专利名称：：具有治疗活性的苯并呋喃衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新颖的笨并呋喃衍生物、含有苯并呋喃衍生物的药物组合物以及使用它们的方法。特别是，本发明的化合物可用作止痛剂、神经保护剂、免疫调节剂和消炎药。
背景技术：
：历史上大麻被广泛用于治疗失眠、炎症、疼痛、各种心理症(psychoses)、消化性疾病、抑郁症、偏头痛、神经痛、疲劳、便秘、腹泻、寄生虫、感染和食欲障碍。大麻的一些潜在的医疗用途已经产生了由Pate总结的多巻可选文献(PateD.W.,JournaloftheInternationalHempAssociation2(2):74-6,1995)。最初被确定为大麻植物的任何单个生物活性成分，大麻素已包括它们的内源性对应物和经由特定的G蛋白偶联的大麻素受体发挥其最大作用的任何合成的化合物。尽管可能存在其他的受体(BeggM.etal.,Pharmacology&Therapeutics106:133-145，2005)，但目前已克隆和鉴定了两种大麻素受体，大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)。CB1主要发现于中枢神经系统(CNS)并且负责大麻素的精神调理作用(psychotropiceffects),而CB2受体主要在免疫细胞的外围表达。由于它们广范围的治疗活性，已考虑大麻素用于研发新的药物。而且，大麻素主要的精神调理成分(A9-四氢大麻酚(△、THC))的分离和合成已为药物学家(medicinalchemists)制备大量合成的大麻素打开了大门。大麻素受体治疗潜力和副作用。尽管如此，发展到目前的大麻素，包括例如如今作为抗催吐剂(anti-emeticagent)而开药的A9-THC,经常遭受可能包括下列的一些缺陷心理活性副作用(psychoactivesideeffects)和其引起的致死忧虑(lethalconcerns)、合成的复杂性以及由此引起的生产成本、缺乏水溶性和随之发生的制剂问题(formulatoryproblems),以及缺乏口服生物利用率和其有关施用的可能途径和病人的顺/人的暗示。因此，研发新类型的大麻素是有益的，其缺乏拟大麻素(cannabimimetic)的副作用或至少提供了更高的治疗指数，并且作为药物物质和药物产品两者更易于制备。发现大麻素受体后，猜想所有大麻素诱导的活性可能通过受体介导的机制得以完全解释。然而，确认一些大麻素的有益活性并不通过两种已鉴定的CB1和CB2受体介导。这种观察结果已导致包括一类大麻素化合物，其不与任何已知的大麻素受体结合并且还与更多的经典大麻素有关。例如，经常将制备传统大麻素中衍生或使用的代谢物、试剂或副产物自身称为大麻素。Cannabifuran(CBF)和Cannabielsoin(CBE)—两者都是绘示于图1中的天然存在的苯并呋喃衍生物，是此类非经典大麻素的实例，它们的药理学信息很少或没有。图解1CBECBFcannabifuran是大麻(Ca""aZ^sW/va)的次要成分并且是天然存在的二苯并呋喃，其缺少四氬大麻酚(THC)的经典结构。由于其微不足道的可用性，有关它的生物活性知道的很少。据报道目前在其他植物中鉴定的少数二苯并呋喃化合物具有植物抗毒素、抗真菌和抗生素特性。一些论文已提出了合成cannabifuran的7见点，例3口Sargent等(SargentM.V.等,J.Chem.Soc.PerkinTrans.I7:1605-10,1982)和Serra等(SerraS.等，Synlett13:2005-8，52003),然而没有生物活性的报道。Cannabielsoin是大麻的成分，其也净皮鉴定为大麻二酚(cannabidiol，CBD)在肝微粒体和体内的更小代谢物。有关它的活性的可用信息表明CBE不起主要作用，就算是起作用，也只是通过CB1介导的机制而已，因为在10mg/kgi.v.时，也不影响小鼠体温，也不延长戊巴比妥诱导的睡眠(Yamamoto等,Pharmacology,Biochemistry&Behavior40:541-546,1991)。可制备cannabielsoin的某些书f生物用以分析。CBF和CBE的存在表明具有苯并呋喃结构的化合物可能被认为是大麻素，并且此构架可被用来制备新的化合物，该化合物可能具有与其他的大麻素相同的治疗优势。EP1206934/>开了包括特定二苯并呋喃的某些酚衍生物(包括cannabifuran)可用于阻断钠通道和/或影响钠通道的动力学。发明人也建议了除去表皮的化妆品用途。然而，用缺少稠合的吹喃环取代的酚类，如3-曱酚、4-氯酚和选择的衍生物进行了试验。疾病中有用的同位素标记的衍生物的化学中间物。在该专利中公开的大多数优选的中间物具有非取代的酚部分，并且未涉及有关这些中间物的活性。国际专利申请号WO00/08007、WO00/07579和W003/045375,其都归属于Bayer，公开了环戊二烯苯并呋喃衍生物的制备和其在治疗核因子kB-依赖疾病中的用途。在将呋喃环连接于稠合的环戊二烯(cylopentan)环上，这些化合物具有任选地取代的固定的取代基，即羟基和苯基。羟基和苯基——根据本申请采用的命名法位于Cl和C2上，彼此是顺式结构。而且这些环戊二烯苯并呋喃衍生物在邻近的位置C3处具有另外的酚。归属于Novartis的DE19934952也涉及环戊二烯苯并p夫喃衍生物。尽管要求很宽的权利范围，但说明书仅公开了其中苯并呋喃部分的笨环优选被甲氧基取代的化合物。如同Bayer申请中的情况一样，DE19934952的化合物在C2位置具有固定的苯基。而且这些具体的化合物可作为杀螨剂和杀虫剂而归于农业化学药品，并且不能考虑作为药物。Cardillo等(Cardillo等，GazettaChimicaItaliana103:127-39，1973)公开了基于用类单萜醇将间苯二酚烷基化制备大麻素包括苯并呋喃衍生物的合成法。然而使用薄荷-3-烯-5-醇或长叶薄荷醇(pulegol)至烷基化地衣酚(alkilateorcinol)产生同分异构体，其中，根据目前的命名法，稠合的环己烷环的取代基限制于C2位置处的异丙基和C5位置处的曱基。对所制备的四种异构体没有公开生物活性。大麻素是治疗许多治疗症候的有用候选者，但大多数仍然具有某些弊端。尽管此后化合物取得进步，但制备具有对广范围疾病状态具治疗效果、便于制备和改善安全性的新的化合物是有益的。
发明内容本发明提供了新的苯并呋喃衍生物、含有所述苯并呋喃衍生物的药物组合物以及使用它们的方法。可认为本发明的化合物是非常规大麻素，并且，与更传统的大麻素一样，本发明的新的苯并呋喃衍生物通过大麻素受体的激动调节或拮抗调节和/或通过非大麻素受体或非受体介导的机制起作用。除了其它的以外，治疗作用可包括抗炎活性、免疫调节活性、神经保护活性、止痛活性、抗肿瘤活性、心月几保护活性和抗骨质疏+〉活性。本发明的化合物可具有一个或多个手性中心，并且依赖于合成的条件和适当的拆分和分离，其可作为单独的立体异构体如对映体或非对映异构体或作为消旋的或其他形式的混合物而产生。规定所有这些单独立体异构体和其混合物包括于本发明的范围内。根据第一方面，本发明提供了式(I)化合物，和所述化合物的立体异构体、药学上可接受的盐、酯、多晶型体或溶剂合物.表示单或双键;X是(CH",其中m是0-2的整数，n是0-4的整数；R,每一次出现时独立选自下组a)卤素；b)羰基；c)芳基；d)Ra,其中Ra选自下组'.Rb、ORb、C(O)ORb和OC(O)Rb，其中Rb是饱和或不饱和的、直链或支链的、由选自N、O和S的一个或多个杂原子取代的C,-Cs烷基；e)Rc,其中Rc选自R、OR、OC(O)OR、C(O)OR、OC(O)R和OC(0)N(R')2,其中R选自下组氢，饱和或不饱和的、直链、支链的或环状的C,-Q烷基、C)-C6烷基-OR'、d画C6烷基-(OR')2，、CrC6烷基-C(O)OR'和C广C6烷基-C(0)N(R')2,其中R'在每次出现时独立选自下组氢、饱和或不饱和的、直链、支链的或环状的d-C6烷基；f)肟；和g)N(R')2，其中R'在每次出现时，如上述所定义的；p是0-14的整数；R2选自下组a)氢；b)Ra或Rc,其中Ra和Re如上述所定义的；和c)OR"Z，其中R"选自下组直接键(directbond)、C(O)、和C(O)Re,其中&是饱和或不饱和的直链或支链的d-Cs烷基，以及Z选自下组ON02、卣素、P(0)(OR')2、SR'、S(O)R'、S(O)(O)R'、N(R')2,其中R'如上述所定义的，并且是含有选自N、O和S的至少一个杂原子的多达6个原子的饱和或不f包和的杂环；R3选自下组a)Rd,其中Rd选自下组氢、C(O)OR"'、C(O)R"'、CN和N。2,其中R"'选自氢和饱和的或不饱和的直链、支链的或环状的C,-d2烷基组成的组;b)饱和的或不饱和的、直链的、支链或环状的C2-C,2烷基，如上述所定义的，其由饱和或不饱和的杂环所取代或未取代；c)由芳基取代的饱和或不饱和的、直链的、支链的C,-C。烷基；d)饱和或不饱和的杂环，如上述所定义的，所述环是由至少一个饱和或不饱和的直链、支链的或环状的d-C6烷基取代或未取代，其中所述烷基可由芳基取代或未取代；和R4在每次出现时独立选自氢、N02和NH2组成的组；q是0-2的整数；条件是(a)A不是苯环；(b)当n为1时，R,在C2位置处不是笨；(c)当n为2时，R,在C2位置处是异丙基，那么R,在C5位置处不是曱基；和(d)当n为2时，R,在C3位置处是甲基和羟基，在C6位置处是异丙烯基，那么R2不是OH、OCH3和OC(0)CH3。根据本发明的某些实施方案，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，其中n是l-3的整数，p是0-4的整数，q是0-2的整数，A环是饱和或不饱和的，其中A环上任选的双键是位于Cl和C2之间或C3和C4之间，R!在每次出现时独立地选自下组氢、卣素、羰基、肟、NH2、R、C(O)OR和OR;R2选自由氢、&、OR、OR"Z、OC(0)Rb、ORb和OC(O)R组成的组；R3选自由饱和或不饱和的、直链的、支链或环状的Crd2烷基组成的组，其由杂环或由芳基取代或未取代、C(O)R"'和C(O)OR"';R4选自由氢和N02组成的组，其中R、R"、R'"、Rb、杂环和Z都如上述所定义的。根据其他的实施方案，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物，其中n为l,A环是饱和的，R,每次出现时独立选自由氢和CH3组成的组，R2是OH或OC(0)CH=CHC(0)OH，和Rs选自l，l-二曱基戊基和l，l-二曱基庚基组成的组；n为2，A环是饱和或不饱和的，其中任选的双键是位于Cl和C2之间或C3和C4之间，R!在每次出现时独立选择下组氢、羰基、异亚丙基、肟、碘、OH和CH3，R2选自下组OH、OCH3、OCH2C(0)OH、OCH2SCH3、OP(0)(OH)2、OP(0)(OC2H5)2、OCH2-四唑、OCH2CH2-吗啉、OCH2CH(OH)CH2OH、OC(0)CH=CHC(0)OH、OC(0)CH3、OC(0)(CH2)2NHCH3、OC(O)-哌啶、OC(0)(CH2)3Br和OC(0)(CH2)3ON02,R3选自下组2-苯乙基-[l,3]-二硫戊环、2-甲基-[l，3]二硫戊环-2-基、C(0)CH3、C(0)OCH3、l，l-二曱基戊基和1,1-二曱基庚基，R4选自氯和N02组成的组；n为3，A环是饱和或不饱和的，其中任选的双键位于C3和C4之间，R,选择下组氢、碘、NH2、OH、OC(O)CH-CHC(O)OH、C(0)OCH3、C(O)OH、CH2OH、CH2C(0)OCH3、肝和羰基，R2选自下组氢、OH、OCH2CH,S啉、OP(0)(OH)2、OCH2C(0)OH、OC(0)CH=CHC(0)OH、OCH2-四唑、OC(0)CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3、OCH2C(0)N(C2H5)2、0(CH2)3C(0)OH，R3选自下组戊基、1,1-二曱基戊基和l，l-二曱基庚基。根据示例性实施方案，本发明提供了式(I)化合物，其中n为1，A环是饱和的，R，是氢、在C2位置处是CH3或在C2位置和C3位置处是CH3，R2是OH，113是l,l-二曱基庚基；n为1,A环是饱和的，R,在C2位置处是CH3，R2是OH，113是1,1-二曱基戊基；n为1,A环是饱和的，R！在C2和C3位置处是CH3,R2是OC(0)CH=CHC(0)OH,113是1,1-二曱基庚基；n为2，A环是饱和的，R^选自下组在位置C3处氢、OH、羰基、碘或肟，在C4位置处偕二曱基，在C2位置处CH3和在C5位置处的异亚丙基，在C3位置处羰基和在C4位置处偕二甲基，以及在C3位置处OH和在C4位置处偕二甲基两者，R2是OH,Rg是l,l-二曱基庚基；n为2，A环是饱和的，R^选自下组在C4位置处具有或不具有偕二曱基的情况下，C3位置处的氢、OH、羰基或肟；在C3位置处的碘，和C4位置处的偕二曱基，R2是OH,R3是l,l-二甲基戊基；n为2,A环是不饱和的，具有位于C3和C4之间的双键，R,是氢，R2是OH,113是1,1-二曱基戊基或l,l-二曱基庚基；n为2,A环是饱和的，R,在C4位置处是氢或偕二曱基，R2是OCH2C(0)OH，R3是l,l-二甲基庚基或U-二甲基庚基；n为2，A环是饱和的，R,是氬，R2是OH,R3选自下组2-曱基-[1,3]二硫戊环-2-基、C(0)CH3和C(0)OCH3;n为2，A环是饱和的，R,是氪，R2选自下组OCH2CH(OH)CH2OH、OC(0)CH=CHC(0)OH、OC(0)CH3、OC(O)-哌啶、OCH2誦四唑、OP(0)(OC2H5)2、OP(0)(OH)2、OC(0)(CH2)3Br和OC(0)(CH2)3ON02，以及113是1，1-二甲基戊基；'n为2，A环是饱和的，R!在C3位置处是羰基或肟，具有或不具有C4位置处的偕二曱基，R2是OCH2SCH3，R3是l，l-二甲基戊基；n为2，A环是饱和的，在C4位置处是偕二曱基，R2是OC(0)CH=CHC(0)OH或OC(0)(CH2)2NHCH3,以及R3是1,1-二曱基庚基；n为2,A环是饱和的，Ri在C4位置处是偕二甲基，R2是OH或OC(0)CH=CHC(0)OH，以及R3是2-苯乙基-[l,3]二硫戊环-2-基；n为2，A环是饱和的，在C3位置处是OH，R2是OC(0)CH20(CH2)20(CH2)2OCH3，以及113是l，l-二曱基庚基；n为2，A环是饱和的，R,是氬，R2是OH,113是l，l-二曱基戊基，以及R4是在R2邻位、对位或邻位和对位两者的N02;n为2，A环是不饱和的，具有位于C1和C2之间的双键，Ri是氢，R2是OH或OC(0)CH=CHC(0)OH，113是1,1-二甲基戊基或l，l-二甲基庚基；n为2,A环是不饱和的，具有位于Cl和C2之间的双键，R,是在C3位置处的羰基和在C6位置处的偕二曱基，R2是OH或OCH3,以及R3是1,1-二甲基庚基；n为2，A环是不饱和的，具有位于Cl和C2之间的双键，R4是在C3位置处的羰基和在C5位置处的偕二曱基，R2是OCH3，以及R3是l，l-二曱基庚基；n为2，A环是不饱和的，具有位于Cl和C2之间的双键，Rt是在C4位置处的偕二甲基，R2是OH,以及R3是1,1-二曱基庚基；n为3，A环是饱和的，R,选自下组在C3位置处氢、OH和羰基，R2是OH,以及113是l，l-二曱基戊基或u-二曱基庚基；n为3，A环是饱和的，在C3位置处是羰基或在C3位置和C4位置两者处是羟基，R2是OH,以及113是l，l-二曱基戊基；n为3，A环是饱和的，R,是氬，R2是OCH2CH2-吗啉，以及尺3是1,1-二曱基戊基或l，l-二甲基庚基；n为3，A环是饱和的，R！是氢，R2是OCH2C(0)OH或OC(0)CH=CHC(0)OH,以及113是l,l-二曱基庚基；n为3，A环是饱和的，在C3位置处是氢，R2选自下组OCH2C(0)OH、OP(0)(OH)2、0(CH2)3C(0)OH、OCH2C(0)N(C2H5)2、0(012)2画吗啉和OCH2-四唑，以及Rg是l,l-二曱基庚基；n为3,A环是饱和的，在C3位置处是OC(0)CH=CHC(0)OH或碘，R2是oc(o)chk:hc(o)oh,R;是l，l-二甲基庚基；n为3，A环是饱和的，R,在C3位置处是是氬或OH,以及R3是戊基；n为3，A环是饱和的，R,选自下组在C3位置处，肟、碘或NH2,在C7位置处C(0)OCH3、CH2OH、CH2C(0)OCH3或C(O)OH,以及在C3位置处OH和在C7位置处C(0)OH两者，R2是OH,以及113是1，1-二曱基庚基；n为3,A环是饱和的，R4在C3位置处是NH2，R2是H,以及Rg是1,1-二曱基庚基；n为3，A环在C3和C4之间是不饱和的，Ri是氢，R2是OH,以及113是l,l-二甲基庚基；n为3，A环是饱和的，R4在C3位置处是OH,R2是OH,113是1,1-二曱基庚基，以及R4在R2的邻位或对位是N02。可通过合成法制备本发明的化合物，该方法不但可以产生立体异构体，也可产生彼此为结构异构体的区域异构体(regioisomers)。因此，式(I)化合物是式(II)化合物的区域异构体，并且规定所有的区域异构体包括于本发明的范围内。根据本发明的另一方面，本发明提供了式(II)化合物以及所述化合物的立体异构体、药学上可接受的盐、酯、多晶型体或溶剂合物式(n)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中二表示单或双键；X、R广R4、m、n、p和q如式(I)中所定义的；条件是(a)A不是笨环；(b)当n为2且在C2的R,是异丙基时，在C5的R,不是曱基。根据某些实施方案，本发明提供了如本文中所定义的式(II)化合物，其中，n是l-3的整数，A环是不饱和的，R,选择下組氢、羰基和R,R2是OR,以及R3是饱和或不饱和的、直链、支链或环状的d-C,2烷基，其中R如上述所定义的。根据其他的实施方案，本发明提供了式(II)化合物，其中n是2，A环是不饱和的，以及双键位于Cl和C2之间，&是氢、羰基或CH3,112是OCH3，以及R3是l,l-二曱基庚基。根据示例性的实施方案，本发明提供了式(II)化合物，其中n是2，A环是不饱和的，以及双键位于C1和C2之间，R4在C6位置是羰基，在C3或C4位置是偕二曱基，R2是OCH3，以及R3是1,1-二甲基庚基。可以理解本发明不包括已知的化合物，包括由Cardillo在专利号DE19934952、EP1206934、US4,960,815和国际专利申i青WO00/08007、WO00/07579和WO03/045375中公开的CBF、CBE和苯并呋喃衍生物；尽管在本发明的范围内，包括了这些化合物的某些新特性。本发明的化合物作为活性成分，或以其药学上可接受的盐、S旨、多晶型体、溶剂合物和衍生物的形式，可用以制备药物。根据另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括预防和/或治疗上有效量的式(I)化合物以及所述化合物的立体异构体、药学上可接受的盐、酯、多晶型体或溶剂合物式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>二表示单或双键；X、R广R4、m、n、p和q如上文式(I)化合物中所定义的，且具有其中所定义的条件；所述药物组合物还包含药学上可接受的稀释剂或载体。根据某些实施方案，本发明提供了一种药物组合物，其包括作为活性成分的如本文中所定义的式(I)化合物，其中示例性的取代基X和R,-R4如为式(I)所定义的。根据另一方面，本发明提供了包括预防和/或治疗上有效量的式(II)化合物和所述化合物的立体异构体、药学上可接受的盐、酯、多晶型体或溶剂合物的一种药物组合物式II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中=表示单或双键；X、R广R4和m、n、p和q如式(I)中所定义的；以及还含有药学上可接受的稀释剂或载体；条件是(a)A不是苯环；以及(b)当n为2以及在C2位置的R,是异丙基时，那么在C5的R,不是曱基。根据某些实施方案，本发明提供了一种药物组合物，其包括作为活性成分的如本文中所定义的式(II)化合物，其中示例性的取代基X和R,-R4如为式(II)所定义的。本发明的药物组合物除了前述的化合物外还包括，药学上的惰性成分(inertingredients),如增稠剂、载体、緩冲液、稀释剂、表面活性剂、防腐剂等等，如本领域所熟知的，并且是产生生理上可接受的和稳定的制剂所必需的。选择药用添加剂、载体、稀释剂、赋形剂等等部分地由具体的活性成分以及组合物的具体施用途径所决定。施用途径包括但不限于口服、喷雾、胃肠外、局部、眼部、透皮、皮下、静脉、肌肉内、腹膜内、鞘内、直肠和阴道。药物组合物可以是液体、气溶胶或固体剂量形式，并且可配置成任何适宜的制剂，包括但不限于溶液、悬浮液、胶束(micelle)、乳剂、微乳剂、气溶胶、粉末、颗粒、嚢剂(sachets)、软凝胶(softgels)、胶嚢、片剂、丸剂、嚢片(caplets)、栓剂、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂等等，如具体的施用途径所要求的。本发明提供了通式(I)或(II)的化合物用于制备预防、减轻、或治疗炎症、自身免疫病、疼痛、神经障碍、神经变性病、神经炎症疾病、眼部疾病、骨骼疾病、心血管疾病和心脏疾病、食名夂障碍、呕吐病(emeticconditions)和癌症的某些类型。本发明的化合物的抗炎和免疫调节活性可用于预防、减轻或治疗炎症和炎性病症(inflammatoryconditions),包括但不限于炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、自身免疫病、过敏和过敏反应、风湿性关节炎、儿童关节炎、骨关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、重症肌无力、I型糖尿病、肝炎、牛皮癣、免疫相关的疾病，包括但不限于器官移植中的组织排斥，吸收不良综合征如乳糜泻，肺病如嗜喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和干燥综合症。本发明化合物的止痛活性可用于预防、减轻或治疗疼痛，包括但不限于外周痛、内脏痛、神经痛、炎性痛和牵涉性痛。本发明化合物的神经保护活性可用于预防、减轻或治疗神经障碍、神经变性病和神经炎症疾病，包括但不限于中风、偏头痛、丛集性头痛、癫痫症、帕金森氏症、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿氏舞蹈病、朊病毒相关病(prion-associateddiseases)、中枢神经系统中毒、运动障碍、月几肉痉挛和震颤、脑膜炎、脑炎、脑缺血和格林-巴利综合征(Guillain-Barresyndrome)。本发明化合物的心脏保护活性可用于预防、减轻或治疗心血管疾病和心脏疾病，包括:但不限于动脉硬化、心包炎、心肌炎、心内膜炎、心律失常、高血压和心月几缺血。本发明化合物的抗肿瘤活性可用于预防、减轻或治疗某些类型的癌症，包括但不限于恶性脑瘤、皮肤瘤、肺腺癌、子宫、乳房和前列腺癌、淋巴瘤、神经胶质瘤、曱状腺上皮癌(thyroidepithelioma)和成神经细胞瘤。本发明的化合物可用于预防、减轻或治疗骨骼疾病，包括异常骨骼代谢(abnormalbonemetabolism)、^白哲《急氏症(Paget'sdisease)禾口骨质發L^^症，目艮吾卩疾病，包括青光眼，食欲障碍，包括厌食症、恶病质，和呕吐病(emeticconditions),包4舌呕吐和恶心。另外本发明提供了预防、减轻或治疗上述疾病的方法，该方法包括向需要治疗上述疾病的受试者施用预防上和/或治疗上有效量的如上文所述的式(I)或(II)化合物或含有所述化合物的药物组合物。本领域技术人员通过参考以下详细的描述结合图示和非限制性实施例可更好的理解本发明的这些和其他的特征和优势。附图，其合并至说明书并形成说明书的一部分，说明本发明的某些实施方案，并和描述一起用以解释本发明的原理。在图示中图1以表格的形式表示本发明某些化合物的化学结构，以及一些生理化学和生物学信息。图2表示本发明示例性化合物C6S-37针对人类CB1和CB2大麻素受体(分别为组B和组C)的结合亲和性(A组)和拮抗活性。图3表示在内脏痛的模型下，本发明化合物的剂量有关的止痛活性。对每一治疗组扭体反应(WR)的数目作图。图4表示在炎性痛的模型下，本发明化合物的抗炎和止痛活性。A组显示对足肿胀的抗炎症活性，如对首次用于实验的足，以百分比肿胀所表示的。组B显示热刺激后的止痛活性，如在以秒表示的A潜伏时间中所表示的。组C显示机械刺激后的止痛活性，如在以g表示的△力度中所表示的。图5表示在坐骨神经结扎诱导的慢性痛的模型下，本发明化合物的止痛活性。在各种以小时形式作图的时间点机械刺激后，将结果表示为以g表示的A力度。图6表示p.o.和i.p.施用的示例性的化合物C7S-2对PLP诱导的緩解-复发EAE的免疫调节活性。图7表示在炎性肠病模型中本发明化合物的抗炎症和胃保护活性。本发明的详细描述本发明提供了新的苯并呋喃衍生物一一其可被认为是非经典的大麻素、含有所述4汙生物的药物组合物以及4吏用它们的方法。实际上已鉴定了许多种类的大麻素，包括例如经典的THC类和非经典的内源性大麻素(endocannabinoids)(DiMarzoV.等，NatureReviewsDrugDiscovery3(9):771-84,2004)。在过去的几十年中，设计了另外许多化学药品家族作为合成的大麻素类似物，它们包括例如氨基烷基吲哚如WIN55,212-2,蒗烯衍生物如HU-308,吡唑如SR141716A,咪唑，噻唑，四氢喹啉，杂二氢化茚和取代的磺胺。通常由与膜结合大麻素受体的激动或拮抗相互作用而介导大麻素的活性。但表明存在独立于已知大麻素受体的仍未鉴定的作用位点的证据存在。这些可选的机制包括例如非大麻素受体介导的活性和固有的特性(intrinsicproperties)。例如合成的THC类型大麻素地塞比诺，其不与CBi和CB2受体结合，显示作为NMDA拮抗剂以及显示了抗氧化剂特性。本发明新的化合物是苯并吹喃衍生物，并且其被认为属于另外一类大麻素。与更传统的大麻素相似，这些化合物通过激动或拮抗调节大麻素受体和/或通过非大麻素受体或非受体介导的机制起作用。本发明的化合物可具有一个或多个手性中心，并且可因此作为单独的立体异构体如对映异构体(镜像)和非对映异构体(非镜像)或作为立体异构体的外消旋的或其他形式的混合物，依赖于合成的条件和适当的拆分和分离。以已知的方式，可将对映异构体和非对映异构体的混合物分离成立体异构体上的均一成分，或基于先验知识合成为单独的对映异构体或非对映异构体。规定所有这些单独的立体异构体和其混合物包括于本发明的范围内。通过合成法可制备本发明的化合物，该方法不但可以产生立体异构体也可产生区域异构体。区域异构体是结构性的异构体(structumlisomers),其潜是式(II)化合物的区域异构体，并且规定所有的区域异构体包括于本发明的范围内。定义为了促进对本发明的理解，将许多术语和短语定义如下所本文中所用的，术语"中枢神经系统(CNS)"指石更膜内的所有结构。此类结构包括但不限于脑和脊髓。所本文中所用的，术语"CB，，指大麻素受体。CBi受体主要发现于CNS，而CB2受体主要发现于免疫细胞的外周。hCB,和hCB2表示受体是人类来源的。除了这两个受体外，存在支持存有仍未克隆的大麻素受体的证据。如本文中所用的，术语"大麻素(cannabinoid)"或"大麻素(cannabinoids)"指天然的植物衍生的或内源性的或合成的化合物、其代谢物和类似物，其作用通常通过大麻素受体介导，但也可通过其他的受体或者通过不依赖受体的机制。在本发明中，结合亲和性如通过解离常数Ki所表示的，该常数Ki表示在缺少放射性配体的情况下与结合位点的一半结合的未标记的药物的浓度，或在完全的剂量范围曲线未建立时，表示为在既定化合物浓度时的百分比替代。Kj是基于试验化合物的ICso值计算出的，即从CB受体中取代50。/。的放射性标记的激动剂的试验化合物的浓度，放射性配体浓度和其解离常数Kd。对具体的受体具有特异性的化合物显示了结合50nM或更低的受体的Kj值，优选30nM或更低，更优选10nM或更低，以及最优选1nM或更低。选择的既定受体的化合物在所考虑受体之间显示了结合亲和性比率至少5，优选10,更优选20，以及最优选50或更多。优选获得人类CB,和CB2受体的这些比率。本发明的化合物可以或不可以显示针对每一个大麻素受体的结合亲和性，以及可以或不可以显示针对一个受体的选4奪性。激动剂是模拟具体配体如荷尔蒙、神经递质或在本发明情况下的大麻素的物质，其能附着于配体的受体，并据此与天然配体产生相同的作用。尽管大多数激动剂通过与相关受体的直接结合以及随后的活化起作用，但是一些激动剂也通过促进配体的结合或增加其在受体上的驻留(rsidence)时间而起作用。具有相反作用并且不是促进而是阻抑配体作用的化合物，是受体的拮抗剂。与至少一种大麻素受体相互作用的本文所描述的新的苯并呋喃衍生可从受体中启动激动或拮抗反应，并且这两种作用机制包括于本发明中。尽管本发明化合物的最可能的作用机制是通过与已知的大麻素受体结合以及与特定信号传导途径的功能偶联或者阻抑具体的信号传导途径，但不能将可选的机制排除在外，例如通过另外的仍然未确定的大麻素受体，或通过非大麻素受体或非受体介导方式或此类机制的组合。在本发明的说明书和随后的权利要求书中，"抑制、减少或降低作用"意指减少所讨论的活性至少20%的能力，优选40%、更优选60%、最优选80%或更多。在活性情况下，其中最大可能作用不是100%，以前的数字指最大可能作用的百分比。在本发明的说明书和随后的权利要求中，"提高或增加作用，，意指增加所讨论的活性至少约1.5倍的能力，优选约3倍、更优选约4倍以及最优选高于5倍或更多。化学定义在本发明中，在A环结构中的位置将按顺时针编号，其中位置l、2和3如式(I)和式(II)中所示。A环，其由4-8个碳原子组成，在环的任何位置可含有一个或多个双键，其中两个双键彼此不相邻。烷基取代基可以是饱和的或不饱和的(如链烯基、炔基)，直链、支链或环状的，后者仅仅当烷基链中的碳原子数多于3或等于3时才发生，并可含有混合的结构。当为不饱和的时，烃基(hydrocarbonradicals)可具有一个双键或多个并形成链烯基，或一个三键或更多个并形成炔基。不管不饱和程度，所有的烷基取代基可以是直链的或支链的。当R是氢或烷基链时，OR代表羟基或醚，OC(O)R和C(O)OR代表酯，OC(O)OR代表碳酸酯，C(O)R代表酮，OC(0)NR2代表氨基甲酸酯，服2代表胺，C(0)NR2代表酰胺，SR代表硫醇或硫化物，S(O)R代表亚砜，S(O)(O)R代表砜，P(0)(OR)2代表磷酸盐，OP(0)(OR)2代表磷酸酯。"偕二曱基"意指两个甲基基团附着于同一碳原子上。"卣素"(Halogen)或"卣素"(halo)意指氟(F)、氯(C1)、溴(Br)或碘(I)，并且如果化合物含有多于一种卣素(如两个或多个可变基团可以是卣素)，那么每一个卣素独立地选自于前述的卣素原子。术语"杂环，，意指多达6个碳原子的稳定的未取代的或取代的、饱和或不饱和的环体系，其由碳原子和至少一种选自下组的杂原子组成N、O和S。可任选地将氮和硫杂原子氧化，并且可任选地将氮原子季铵化。除非另有说明，可将杂环体系附着在提供稳定结构的任何杂原子或碳原子处。杂环包括例如呋喃、？塞唑、三唑、四峻、p比咯(pyrolle)、p比。各烷、他哇、咪唑、p比口定、p底p定、吡。秦、p底。秦、嘧p定、噁二哇、琥珀酰亚胺、吗啉和碌1/吗啉(thiomorpholine)。术语"芳基"指具有6-20个碳原子的芳香环碳氢化合物基团，其具有单个环(如苯基)或多个稠(稠合)环(如萘基和蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基等等。术语芳基包括"未取代的芳基"和"取代的芳基，，两者，其中后者指芳基部分，其具有取代环的一个或多个碳原子上的氢的取代基。此类取代基包括但不限于羟基、烷氧基、烷基、链烯基、硝基、羧基、羰基、氨基或卣素。可以理解，本发明涵盖了上述具体和优选的基团的所有组合。术语"由......取代"或"任选地由......取代，，意指只要现有情况下指定的碳原子的原子价没有被超越，就可用从指示的基团中所选的取代或任选地取代该指定的碳原子上一个或多个氢。取代基和/或变体(variables)的组合是允许的，只要此类组合可导致稳定的化合物。"稳定的化合物"或"稳定的结构"意指一种化合物，其足够坚固，经受得住从反应混合物中分离至一有用的纯度并配置成有效的治疗剂。本发明，在其范围内，也包括式(I)和(II)化合物的溶剂合物以及其盐。"溶剂合物"意指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理締合。这种物理締合包括不同程度的离子键，包括氢键。在某些情况中，溶剂合物能分离。"溶剂合物"包括液相和可分离的溶剂合物。适合的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、曱醇化物等等。"水合物"是溶剂合物，其中溶剂分子是水。术语"多晶型体，，指物质的具体结晶状态，其可通过具体的物理特性例如X-射线衍射、IR光谱、熔点等等特性来表征。在本说明书中，"前药，，指化合物，通过例如在血液中水解易于在体内转化成式(I)和(II)化合物的亲本化合物。经常用到前药，因为在一些情况下其可比母体药物更易于施用。它们例如通过口服施用是生物可利用的，而母体药物不是。与药物组合物中的母体药物相比，前药也可以具有改善的可溶性。规定所有的这些药用形式都包括于本发明的范围内。本发明的某些化合物能进一步形成药学上可接受的盐和酯。"药学上可接受的盐和酯"意指药学上可接受且具有期望的药理特性的任何盐和酯。此类盐，如通过存在于分子中的任何羧基和磺基形成的盐，包括可从无机或有机酸或无机或有机碱包括氨基酸获得的盐，其是无毒的，否则是不可接受的。化合物的药学上可接受的酸加成盐包括从无机酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等等获得的盐，以及从有机酸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香酸、脂肪族和芳族磺酸等等获得的盐。此类盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯曱酸盐、氯苯曱酸盐、二硝基苯曱酸盐、邻苯二曱酸盐、苯磺酸盐、曱苯磺酸盐、苯基乙酸盐(phenylacetate)、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonate)等等。也包括氨基酸如精氨酸等的盐，以及葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(galacturonate)(ergeS.M.等，J.ofPharmaceuticalScience,66:1-19,1977)。通过以常规的方式将游离碱的形式与充足量的期望的酸接触以产生盐，来制备所述碱性化合物的酸加成盐。通过将盐的形式与碱接触并以常规的方式分离游离的碱，来重新产生游离碱。游离石咸的形式在某些物理特性如在极性溶剂中的可溶性多少不同于它们的各自的盐形式，但另外对于本发明的目的而言，盐等同于它们各自的游离碱。通过以常规的方式将游离酸的形式与充足量的期望的碱接触以产生盐，来制备所述酸性化合物的碱加成盐。通过将盐的形式与酸接触并以常规的方式分离游离的酸，来形成重新生成游离的酸。游离酸的形式在某些物理特性上如在极性溶剂中的可溶性多少不同于它们各自的盐形式，但另外对于本发明的目的而言，盐等同于它们各自的游离酸。药理学在本发明的说明书和随后的权利要求书中，规定含有有效量的化合物的组合物包括预防上和治疗上有效的组合物。术语"预防上有效的"指化合物的量能实现预防、减少或消除疾病或疾患的发生风险的目标，同时避免不利的副作用。术语"治疗上有效的，，指化合物的量在无不良作用的情况下能实现疾患进程减轻、减少或治疗疾患，一旦障碍不能进一步推迟并且患者不再无症状，因此提供了症状的主观减轻，或如医师或其他有资格的观察者所指出的客观上可鉴定的改善。治疗目的的"受试者，，或"患者"包括任何疾病感染的任何人类和动物，其中治疗具有有利的治疗作用。通常，充当建立临床数据和通过本发明的化合物治疗的动物是脊推动物，如灵长类动物包括黑猩猩、猴和猕猴，啮齿动物包括小鼠、大鼠、白鼬、兔和仓鼠，家畜或狩猎动物包括牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、犬、鸟类和鱼。述依据本发明的组合物可用于预防、减轻或治疗顺从大麻素干涉的症候，该症候由下列症状示例疼痛、炎症、免疫、神经、眼睛、骨骼、心血管和运动障碍、胃部刺激(appetitestimulation)、呕吐、恶心、青光眼和某些类型的癌症。病理生理状态的详细名录，其中施用大麻素是有用的，可见于国际专利申请号WO2004/018433中。由HatworthPress在2002年出版的GrotenhermenF.andRussoE的名为"Cannabisandcannabinoids.Pharmacology,toxicologyandtherapeuticpotential"的书4是供了各种生理^l犬态和疾病的广泛资料，回顾其中的ll章，其中大麻素具有公认的治疗潜力。根据依据本发明的组合物的抗炎和免疫调节特性，可以理解所述组合物例如关节炎，包括风湿性关节炎、儿童关节炎、骨关节炎、过敏和过敏反应、多发性硬化、系统性红斑狼瘉(SLE)、重症肌无力、I型糖尿病、肝炎、牛皮癣，免疫相关的疾病，包括但不限于器官移植中的组织排斥，吸收不良综合征如乳糜泻，肺病如啤喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病和干燥综合症，炎性肠病，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，风湿病。Klein最近对作为抗炎疗法的大麻素的;昏力估支了回^贞(KleinT.W.,NatureReviewsImmunology5:400-11,2005)。根据依据本发明的组合物的神经保护特性，可以理解，所述组合物可用于治疗神经障碍，包括但不限于中风、偏头痛、丛集性头痛和癫痫症。本发明的组合物也可有效治疗某些慢性退行性疾病，其特征是逐渐的选择性地神经元失去(gradualselectiveneuronalloss),包4舌促进神经发生。就此而i仑，可认为本发明的组合物在治疗下列疾病中治疗上有效帕金森氏症、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿氏舞蹈病、运动障碍包括痉挛和震颤和朊病毒相关的神经变性。具有神经发炎要素的本发明组合物的其他治疗靶标包括例如脑膜炎、脑炎、脑缺血和才各林-巴利综合征(Guillain-Barresyndrome)。神经保护也可有效保护和/或治疗神经毒性剂(neurotoxicagents),如神经毒气(nervegas)，以及通过化学药品或生物药剂对大脑或神经组织的其他损伤。根据依据本发明的组合物的止痛特性，可以理解，所述组合物可用于治疗疼痛，包括外周痛、内脏痛、神经病痛、炎性痛和牵涉性痛。Mbvundula等回顾了有关施用大麻素作为止痛剂(analgesics)和作为抗炎剂的一些最近发现(MbvundulaE.G.等，Inflammo-pharmacology12(2):99-114,2004)。本发明的另一个特征是公开的化合物预防、治疗某些癌症的能力，包括恶性脑瘤、皮肤瘤、肺腺癌、子宫、乳房和前列腺癌、淋巴瘤、神经胶质瘤、甲状腺上皮癌和成神经细胞瘤，其中CB配体能触发肺瘤细胞的凋亡以及抑制肺瘤血管发生。Guzman(GuzmanM.，NatureReviewsCancer3:745-55,2003)最近回顾了大麻素作为抗癌剂的潜力。如本文中所用的，术语"癌(cancer)"包括实体瘤和非实体瘤两者以及转移(metastasis)。Pacher等(PacherP.等，Handb.Exp.Pharmacol.168:599-625，2005)最近回顾了大麻素在心血管疾病方面的治疗潜力，Steffens等[SteffensS.等，Nature347:782-6，2005]提出在动脉硬化中的作用，动脉硬化是具有重要的炎症和免疫成分的疾病。当施加于心血管系统时，本发明的化合物的抗炎活性也使本发明的组合物可用于治疗心包炎、心肌炎和心内膜炎。CB,和CB2受体两者似乎与骨质疏水〉症和其他的骨骼疾病的发病有关(IdrisA丄等，NatureMedicine11(7):774-9,2005;OfekO.等，PNAS103(3):696-701,2006)。因此，可以理解，根据本发明的组合物可用于治疗骨骼疾病，包括异常骨骼代谢、柏哲德氏症和骨质疏松症。在下文中，术语"口服施用，，包括但不限于，通过口施用经过胃肠道吸收(口服)，其中将药物吞咽，或通过口腔、齿龈、舌、舌下和口-咽施用在口腔中跨粘膜吸收。口服施用的组合物包括粉末或颗粒、悬浮液、在水中或非水性媒介的溶液、嚢剂、胶嚢或片剂。口服施用可以任选地含有惰性药用赋形剂如增稠剂、稀释剂、调味剂(flavorings)、分散助剂(dispersingaids)、乳化剂、胶黏剂、防腐剂等等。术语"胃肠外施用，，指除了经由口服施用外的任何施用途径，包括但不限于静月永点滴(intravenousdrip)或快速注射(bolusinjection)，腹月莫内、鞘内(intrathecal)、病灶内、皮下或肌内注射，局部、眼部、透皮、直肠、阴道、鼻腔施用或通过吸入。胃肠外施用的制剂包括但不限于无菌含水溶液，其可含有緩冲液、稀释剂和其<也适宜的添加剂。本文所述的组合物也适宜速释制剂和/或控制的或持续的释放制剂施用。根据任一建议的施用方案，可制作施用的持续释放系统。可利用緩慢的或长期释放的递送系统包括任何数量的生物多聚体(基于生物学的体系)、使用脂质体的系统和多聚体递送系统与本文所述的组合物，以提供治疗化合物的连续的或长期的来源。可以理解，本文所用的短语或术语是出于描述的目的并非限制，因此根据本文中提出的讲授内容和指导，结合本领域普通技术人员的知识，熟练的技术人员可理解本发明的短语或术语。除活性成分外，药物组合物可含有常规的药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂，其是产生生理上可接受的和稳定的制剂所必需的。术语载体、稀释剂或赋形剂意指与本文所述的组合物的其他成分相容的成分，特别是不与本发明的化合物反应并且未过度地损害施用制剂的患者或动物的物质。对于具有很小的可溶性的化合物，以及对于本发明的某些化合物，该化合物的特征是疏水的并且事实上不溶于水的和高亲油性，如由它们的辛醇/水分配系数和对数P值所表示的，将应用制备可接受的剂量形式的配制策略。使治疗本发明固有的部分。药物组合物可以是液体、气溶胶或固体剂量形式，并且可配制成任何适用的制剂，包括但不限于溶液、悬浮液、胶嚢、乳剂、微乳剂、气溶胶、药膏(ointments)、凝胶(gels)、栓剂、胶囊、片剂等等，如施用的适当途径所需要的。通过将活性成分与常规的药学上可接受的成分混合，来制备口服施用的固体组合物如片剂、丸剂、胶嚢、软凝胶或类似的，所述可接受的成分作为药学上可接受的稀释剂，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、环式糊精、葡聚糖、甘油、聚乙二醇化的甘油酯、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、十二烷基硫酸钠、聚乙氧化蓖麻油、非离子表面活性剂、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钓和树胶如药学上可接受的稀释剂。可将片剂或丸剂包衣，或以其它方式与本领域已知的药学上可接受的物质复合，所述的本领域已知的药学上可接受的物质如微晶纤维素和纤维素衍生物如羟丙基曱基纤维素(HPMC),以提供能延长作用或持续释放的剂量形式。可选择包有包衣的制剂(Coatingformulations),提供药物的可控的或持续的#》文，如本4贞i或所知的。也可制备其他的固体组合物，如使用常规的栓剂基体(suppositorybases)如可可油(cocoabutter)或其他的甘油酯用于直肠施用的对全剂或保留灌肠剂(retentionenemas)。可制备用于口月l施用或注射的液体形式，该术语包括但不限于皮下、透皮、静脉内、鞘内、病灶内、邻近或进入肿瘤以及其他的胃的或油悬浮液，包括但不限于作为悬浮剂的环糊精，具有食用油的风味乳剂，甘油三酯和磷脂，以及酏剂(elixirs)和类似的药用赋形剂等。另外，可将本发明的组合物制成气溶胶，用于鼻内施用或类似的施用。对于通过吸入施用，可通过施用适宜的推进剂(pr叩eUant)如二氯二氟曱烷、三氯氟曱烷、二氯-四氟乙烷或二氧化碳，以从加压的包装或喷雾器中气雾喷射呈递的形式(aerosolspraypresentation)，l更利地递送本发明的4匕合物。在加压的气;容月交的情况下，可通过阀门递送计量的量确定计量单位。可配置用于在吸入器和吹入器使用的如明胶的胶嚢和药筒(cartridge),该胶嚢和药筒含有化合物与适宜的粉状基体如乳糖或淀粉的粉状混合物。可将本发明的局部药物组合物配制成具有药学上可接受的赋形剂的溶液、洗液(lotion)、凝胶、乳膏、软膏、乳剂或胶膜(adhesivefilm),这些赋形剂包括但不限于丙二醇、磷脂、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、聚山梨醇酯、表明活性剂、水凝胶、矿油或如本领域所知的其他赋形剂。通过本领域已知的方法可制造本发明的药物组合物，例如通过常规的混合、溶解、湿粒化、干混合、直接压缩、研磨、粉碎、糖衣制作(dragee-making)、研粉(levigating)、乳化、装入胶嚢(encapsulating)、包埋或冻干法的方式。在它们作为药物用途之前，可以单位剂量的形式配制药物组合物。通过标准的临床技术可测定用于人类的活性剂量，并且在一天1-4次的治疗方案中，其通常在0.01mg-约50mg/kg体重之间。优选的剂量范围随着所用的具体化合物而变化，并且通常在0.1mg-约20mg/kg体重之间。对于本领域技术人员而言，可通过主治医师根据下列情况来测定剂量是显然的将要治疗的疾病或障碍、其严重性、期望的治疗作用、治疗持续时间、施用的方法和频率、患者的年龄、体重、性别和体格状况(medicalcondition),共同治疗(concurrenttreatment)(如果需要)即共同施用和与其他的治疗组合、禁忌征(contraindications)、施用途径等等。向需要本发明组合物的受试者施用所述的组合物可以是连续的，例如每天一次、两次或三次，或间歇的，例如每周一次、每周两次、每月一次等等，并且可以是逐渐的或连续的、恒定的或以控制的速度。可根据从体外或动物模型试验系统中获得的剂量应答曲线(dose-responsecurves)推断有效剂量。例如，基于从小鼠或大鼠研究产生的数据，可获得用于人类的估计的有效剂量(mg/kg),对于最初的近似值，小鼠或大鼠中有效剂量(mg/kg)分别除以12或6。根据第一方面，本发明提供了式(I)化合物，以及所述化合物的立体异构体、药学上可接受的盐、酯、多晶型体或溶剂合物；其中二表示单键或双4建；X是(CHm)n，其中m是0-2的整数，n是0-4的整数；R,在每一次出现时独立地选自下组a)卤素；b)羰基；c)芳基；d)Ra，其中Ra选自下组Rb、ORb、C(0)ORb和OC(0)Rb，其中Rb选自用一个或多个选自N、O和S的杂原子取代的饱和或不饱和的、直链或支链的C,-Cs烷基；e)&,其中Rc选自R、OR、OC(O)OR、C(O)OR、OC(O)R和OC(0)N(R')2，其中R选自下组氳，饱和或不饱和的、直链、支链或环状的Q-C6烷基、C广C6烷基-OR'、d-C6烷基-(OR')2、C,-C6烷基-C(O)OR'和C广C6烷基-C(0)N(R')2,并且，其中R，在每一次出现时独立地选自下组氢和饱和或不饱和的、直链、支链或环状的烷基；f)將，以及g)N(R')2,其中R，在每一次出现时，如上述所定义的；p是0-14的整数。R2选自下组a)氢；b)Ra或Rc，其中Ra和Rc如上述所定义的；c)OR"Z,其中R"选自下组直接键、C(O)、和C(O)Re,其中Re是饱和的或不饱和的，直链或支链的CrQ烷基，Z选自下组ON02、卣素、P(0)(OR')2、SR'、S(O)R'、S(O)(O)R'、N(R')2，其中R，如上述所定义的，和含有至少一个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和的多达6个原子的杂环；R3选自下组a)Rd,其中Rd选自下组氩、C(O)OR"'、C(O)R"'、CN和N02，其中R'"选自氢和饱和或不饱和的、直链、支链或环状的CrC^烷基；b)饱和或不饱和的，直链、支链或环状的Q-C,2烷基，该烷基由如上述所定义的饱和或不饱和的杂环取代或未取代；c)由芳基取代的饱和或不饱和的、直链或支链的d-C,2烷基；以及d)如上述所定义的饱和或不饱和的杂环，所述环由至少一个饱和或不饱和的直链、支链或环状的d-Q烷基取代，其中所述的烷基可由芳基取代或未耳又代；以及R4在每一次出现时独立地选自下组氢、N02和NH2;q是0-2的整数；条件是(a)A不是苯环；(b)当n是l时，Ri在C2位置不是苯基；(c)当n是2且R!在C2位置是异丙基时，那么R,在C5不是甲基；以及(d)当n是2，R,在C3位置是甲基和羟基且在C6位置是异丙烯基时，那么R2不是OH、OCH3和OC(0)CH3。根据某些实施方案，本发明提供了如本文中定义的式(I)化合物，其中n是1-3的整数，p是0-4的整数，q是0-2的整数，A环是饱和或不饱和的，其中在A环上任选的双4建是位于Cl和C2之间或C3和C4之间，R，在每一次出现时独立地选自下组氩、卣素、羰基、肝、NH2、R、C(O)OR和OR;R2选自下组氢、Rc、OR、OR"Z、OC(0)Rb、ORb和OC(O)R;R3选自饱和或不饱和的、直链的、支链的或环状的d-d2烷基，其由杂环或由芳基、C(O)R'"和C(O)OR'"取代或未取代；R4选自氢和N02组成的组，其中R、R"、R"'、Rb、杂环和Z如上述所定义的。根据其他的实施方案，本发明提供了如本文中所定义的式(I)化合物，其中n是1，A环是饱和的，R,在每一次出现时独立地选自由氢和CH3组成的组，R2是OH或OC(0)CH=CHC(0)OH,R3选自由1,1-二曱基戊基和l，l-二曱基庚基组成的组；n是2,A环是饱和的或不饱和的，其中任选的双键位于Cl和C2之间或C3和C4之间，R,在每一次出现时独立地选自下组氢、羰基、异亚丙基、肟、碘、OH和CH3;R2选自下组OH、OCH3、OCH2C(0)OH、OCH2SCH3、OP(0)(OH)2、OP(0)(OC2H5)2、OCH2-四唑、OCH2CH2-吗啉、OCH2CH(OH)CH2OH、OC(0)CH=CHC(0)OH、OC(0)CH3、OC(0)(CH2)2NHCH3、OC(O)-哌啶、OC(0)(CH2)3Br和OC(0)(CH2)3ON02,R3选自下组2-苯乙基-[l,3]-二硫戊环、2-曱基-[l,3]二硫戊环-2-基、C(0)CH3、C(0)OCH3、1,1-二甲基戊基和1,1-二甲基庚基;R4选自由氢和N02组成的组；n是3，A环是饱和的或不饱和的，其中双《t在C3和C4之间，选自下组氢、碘、NH2、OH、OC(0)CH=CHC(0)OH、C(0)OCH3、C(O)OH、CH2OH、CH2C(0)OCH3、月亏和羰基，112选自下组氩、OH、OCH2CH2^S啉、OCH2C(0)OH、OC(0)CH=CHC(0)OH、0012-四哇、OP(0)(OH)2、0(CH2)3C(0)OH、OCH2C(0)N(C2H5)2和OC(0)CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3，以及Rg选自下组戊基、l，l-二曱基戊基和l，l-二曱基庚基。根据示例性的实施方案，本发明提供了式(I)化合物，其中n是l，A环是饱和的，R,选自下组氢、C2位置的CH3和在C2和C3位置的CH3，R2是OH，R3是l,l-二甲基庚基；n是l，A环是饱和的，R^在C2位置是CH3，R2是OH,113是1,1-二曱基戊基；n是1,A环是饱和的，在C2和C3位置是CH3，R2是OC(0)CH=CHC(0)OH,以及113是l,l-二曱基庚基；n是2，A环是饱和的，R,选自下组在C3位置的氢、OH、羰基、碘或肟，在C4位置的偕二甲基，在C2位置的CH3和在C5位置的异亚丙基，C3位置的羰基和C4位置的偕二曱基以及C3位置的OH和C4位置的偕二曱基两者，R2是OH以及R3是l,l-二曱基戊基；n是2，A环是饱和的，R,选自下组C3位置的氢、OH、羰基或肟，在C4位置具有或不具有另外的偕二曱基；C4位置的碘；和C4位置的偕二甲基；R2是OH,R3是l,l-二曱基戊基；n是2，A环是不饱和的，在C3和C4之间具有双键，R,是氢，112是OH，R3是l,l-二曱基戊基或l,l-二曱基庚基；n是2,A环是饱和的，R！在位置C4处是氢或偕二曱基，R2是OCH2C(0)OH，R3是1,1-二甲基庚基或l，l-二曱基庚基；n是2，A环是饱和的，R,是氢，R2是OH，尺3选自下组2-曱基-[1,3]二疏戊环-2-基、C(0)CH3和C(0)OCH3;n是2，A环是饱和的，R,选自氢组成的组，R2是OCH2CH(OH)CH20H、OC(0)CH=CHC(0)OH、OC(0)CH3、OC(O)画哌咬、OCH2陽四唑、OP(0)(OH)2、OP(0)(OC2H5)2、OC(0)(CH2)3Br和OC(0)(CH2)3ON02，R3是1,1-二曱基戊基；n是2，A环是饱和的，R,在C3位置是羰基或將，在C4位置具有或不具有另外的偕二曱基，R2是OCH2SCH3以及R3是1，1-二甲基戊基；n是2，A环是饱和的，在C4位置是偕二曱基，R2是OC(0)CH=CHC(0)OH或OC(0)(CH2)2NHCH3,以及R3是1,1-二曱基庚基；n是2，A环是饱和的，在C4位置是偕二曱基，R2是OH或OC(0)CH=CHC(0)OH,R3是2-苯乙基-[l,3]二硫戊环-2-基；n是2,A环是饱和的，在C3位置是OH,R2是OC(0)CH20(CH2)20(CH2)2OCH3，113是l,l-二曱基庚基；n是2，A环是饱和的，R!是氢，R2是OH，113是1,1-二曱基戊基，以及R4是在R2的邻位、对位或者邻位和对位两者是N02;n是2，A环是不饱和的，在Cl和C2之间具有双键，R,是氢，112是OH或OC(0)CH=CHC(0)OH，以及113是1,1-二曱基戊基或U-二曱基庚基；n是2，A环是不饱和的，在C1和C2之间具有双键，Ri是在C3位置的羰基和在C6位置的偕二甲基，R2是OH或OCH3，113是l，l-二曱基庚基；n是2，A环是不饱和的，在C1和C2之间具有双键，R,是在C3位置的羰基和在C5位置的偕二甲基，R2是OCH3，R3是l,l-二曱基庚基；n是2，A环是不饱和的，在C1和C2之间具有双键，Ri在C4位置是偕二曱基，R2是OH，以及R3是l,l-二曱基庚基；n是3，A环是饱和的，Ri选自下组C3位置的氢、OH和羰基；112是OH以及R3是i，i-二曱基戊基或U-二曱基庚基；n是3，A环是饱和的，R,是C3位置的羰基或C3和C4位置两者的羟基；R2是OH以及R3是l,l-二曱基戊基；n是3，A环是饱和的，R!是氢，R2是OCH2CH2-吗啉，以及113是1，1-二曱基戊基或l,l-二曱基庚基；n是3,A环是饱和的，R！是氢，R2是OCH2C(0)OH或OC(0)CH=CHC(0)OH，以及113是l,l-二曱基庚基；n是3，A环是饱和的，在C3位置是OH,112选自下组OCH2C(0)OH、OP(0)(OH)2、0(CH2)3C(0)OH、OCH2C(0)N(C2H5)2、0(CH2)2-吗啉和OCH2-四唑，以及R3是l，l-二曱基庚基；n是3，A环是饱和的，R4在C3位置是碘或OC(0)CFK:HC(0)OH，R2是OC(0)CH=CHC(0)OH，以及Rg是1,1-二曱基庚基；n是3，A环是饱和的，Ri在C3位置是氢或OH,尺2是OH，以及R3是戊基；n是3，A环是饱和的，R,选自下组在C3位置的肟、碘或NH2,在C7位置的C(0)OCH3、CH2OH、CH2C(0)OCH3或C(O)OH，和在C3位置的OH以及在C7位置的C(O)OH两者，R2是OH，以及113是l,l-二曱基庚基；n是3，A环是饱和的，R!在C3位置是NH2，以及&是1,1-二甲基庚基；n是3，A环在C3和C4之间是不饱和的，R^是氢，R2是OH,以及113是U-二曱基庚基；n是3，A环是饱和的，R!在C3位置是OH，R2是OH,113是1,1-二曱基庚基，以及R4是R2邻位或对位的N02。式(I)化合物的实例包括^f旦不限于a)6-(l,l-二曱基戊基)-8a-甲基-2，3,3a,8a-四氢-lH-8-噁-环戊二烯并[a]茚-4画酚；b)6-(l,l-二曱基庚基)-8a-甲基-2,3,3a,8a-四氢-lH-8-噁-环戊二烯并[a]茚-4画酚；c)6-(l,l-二曱基庚基)-2，3,3a,8a-四氢-lH-8-噁-环戊二烯并[a]茚-4-酚；d)6-(l,l-二曱基庚基)-l，8a-二曱基-2,3，3a,8a-四氢-lH-8-噁-环戊二烯并[a]茚画4-酚；e)丁-2-烯二酸单-[6-(l,l-二曱基-庚基)-l,8a-二曱基-2,3,3a,8a-四氢-lH-8画噁画环戊二烯并[a]茚画4-基]酯；f)3-(l,l-二曱基庚基)-5a,6,7,8，9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-醇；g)3-(U-二曱基庚基)-6-碘代-5a,6,7,8,9，9a-六氢-二苯并呋喃-l-醇；h)3-(U-二曱基庚基)-5a,8,9,9a-四氢-二苯并呋喃-l-醇；i)3-(l,l-二曱基戊基)-5a,6,7,8,9,9a-六氲-二苯并呋喃-l-醇；j)3-(l，l-二曱基戊基)-6-碘代-5a,6,7，8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-醇；k)3-(U-二曱基戊基)-5a，8，9,9a-四氢-二苯并呋喃-l-醇；1)3-(U-二曱基庚基)-5a,6,7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l,6-二醇；m)3-(l,l-二甲基戊基)-7,7-二曱基-5a，6，7，8,9,9a-六氢-二笨并呋喃-l-醇；n)3-(l，l-二曱基戊基)-7,7-二曱基-5a,6,7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l,6-二醇；0)3-(1,1-二曱基庚基)-7，7-二甲基-5a,6，7,8,9，9a-六氢-二苯并呋喃-1,6-二醇；p)[3-(l,l-二甲基戊基)-5a,6,7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基氧]-乙酸；9)3-[3-(1,1-二曱基戊基)-53,6,7,8，9,9&-六氢-二苯并呋喃-1-基氧]-丙烷-1,2-二醇；r)3-(l,l-二曱基戊基)-5a,6，7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l，6-二醇；s)3-(2-曱基-[l,3]二硫戊环-2-基)-5a，6，7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-醇；t)4-(2-[3-(U-二曱基戊基)-5a,6,7，8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基氧]-乙基}-吗琳；u)丁-2画烯二酸单-[3-(l,l-二曱基-戊基)-5a,6,7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃誦l誦基]酯；v)乙酸3-(l,l-二曱基戊基)-5a，6,7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基酯；评)二乙基磷酸单-[3-(1,1-二甲基-戊基)-5^6，7,8,9,9&-六氢-二苯并呋喃-1-基]酯；x)磷酸单-[3-(l,l-二曱基戊基)-5a,6，7,8，9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基]酯；y)3-(l,l-二曱基庚基)-7,7-二甲基-5a,6,7,8,9，9a-六氢-二苯并呋喃-l-醇；z)[3-(1,1-二曱基庚基)-5a,6,7，8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基氧]-乙酸；aa)3-(U-二曱基庚基)-8-异亚丙基-5a-甲_&-5a,6，7,8，9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-醇；ab)l-(l-羟基-5a,6,7,8,9,9a-六氬-二笨并呋喃-3-基)-乙酮；ac)l-羟基-5a,6,7，8,9，9a-六氢-二苯并呋喃-3-羧酸曱基酯；ad)5-[3-(l，l-二曱戊基)-5a,6，7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基氧曱基]-lH-四哇；ae)哌啶-3-羧酸3-(l,l-二曱基戊基)-5a，6，7，8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基酯；af)4-溴代丁酸3-(U-二曱基戊基)-5a，6,7，8,9，9a-六氢-二苯并呋喃-l-基酯；ag)4-硝基氧-丁酸3-(l,l-二曱基戊基)-5a,6,7,8，9，9a-六氢-二苯并呋喃-l-基酯；ad)7-(l,l-二曱基庚基)-9-羟基-3，3-二甲基-2,3，4a，9b-四氢-lH-二苯并呋喃隱4-酮；ae)7-(U-二甲基庚基)-9-羟基-2,3,4a,9b-四氢-lH-二苯并呋喃-4-酮；af)7-(l,l-二曱基庚基)-9-羟基-2，3,4a，9b-四氢-lH-二苯并呋喃-4-酮肟；ag)7-(1,1-二曱基戊基)-9-曱基硫烷基(sulfanyl)曱氧基-2，3，4a，9b-四氢-1H-二笨并吹喃-4-酮；ah)7-(U-二曱基戊基)-9-鞋基-2,3，4a，9b-四氢-lH-二苯并呋喃-4-酮；ai)7-(1,1-二曱基戊基)-9-曱基硫烷基曱氧基-2,3，4a,9b-四氢-1H-二苯并呋喃-4-酮將；aj)7-(l，l-二曱基戊基)-9-羟基-2，3,4a，9b-四氢-lH-二笨并呋喃-4-酮肟；ak)7-(l,l-二甲基戊基)-9-羟基-3，3-二曱基-2，3，4a,9b-四氢-lH-二苯并呋喃-4-酮；al)7-(1,1-二曱基戊基)-3,3-二曱基-9-甲基硫烷基曱氧基-2，3，4^%-四氢一lH-二苯并呋喃-4-酮；am)7-(l,l-二曱基戊基)-9-羟基-3,3-二曱基-2,3,4a,9b-四氢-lH-二苯并呋喃一4-酮月f;an)7-(1,1-二曱基戊基)-3,3-二曱基-9-曱基硫烷基甲氧基-2,3，4a，9b-四氢—1H-二苯并呋喃-4-酉同肟；ao)[3-(l,l-二曱基庚基)-7，7-二曱基-5a，6,7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基氧]-乙酸；ap)丁-2-烯二酸单-[3-(1,1-二曱基庚基)-7,7-二曱基-5a,6,7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基]酯；aq)7，7-二甲基-3-(2-苯乙基-[l,3]二硫戊环-2-基)-5a，6,7,8,9，9a-六氢-二笨并呋喃-l-醇；ar)3-曱氨基-丙酸3-(l,l-二曱基-庚基)-7,7-二曱基-5a,6，7,8,9，9a-六氢-二苯并呋喃-l-基酯；as)丁-2-烯二酸单-[7,7-二甲基-3-(2-苯乙基-[1,3]二硫戊环-2-基)-5a,6,7，8，9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基]酯；at)3-(l，l-二甲基戊基)-2，4-二硝基-5a，6,7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-醇；au)3-(l,l-二曱基戊基)-2-硝基-5a，657,8，9，9a-六氩-二笨并呋喃-l-醇；av)3-(U-二曱基戊基)-4-硝基-5a,6，7，8,9,9a-六氩-二苯并呋喃-l-醇；aw)2-(1,1-二曱基庚基)-5，6,7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-醇；ax)2-(l,l-二曱基庚基)-5，6,7，8，9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4,9-二醇；ay)2-(l，l-二曱基戊基)-5，6，7,8，9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-醇；az)2-(l,l-二曱基戊基)-5，6,7，8，9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4,9-二醇；ba)2-(U-二甲基戊基)-4-羟基-4b,5,6,7,8,9a-六氢-10-噁-苯并[a]甘菊环-9-酮；^)2-(1,1-二曱基庚基)-4-羟基-朴，5,6,7,8,93-六氢-10-噁-苯并甘菊环-9-酮；bc)4-(2-[2-(l,l-二甲基庚基)-5，6,758,9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-基氧]-乙基卜吗啉；bd)[2-(l,l-二甲基庚基)-5,6,7，8，9,9a-六氩-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-基氧]-乙酸；be)丁-2-烯二酸单-[2-(l，l-二甲基庚基)-5,6,7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4画基]酯；bf)[2-(l，l-二曱基庚基)-9羟基-5,6，7，8，9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环一4-基氧]一乙酸；bk)2-(l,l-二甲基庚基)-5，6,7，9a-四氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-醇；bl)2-(l,l-二曱基庚基)-5，6,7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4,8，9-三醇；bm)丁-2-烯二酸单-[9-(3-羧基-丙烯酰氧)-2-(1，1-二甲基-庚基)-5，6，7，8,9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-基]酯；bn)磷酸单-[2-(l,l-二曱基-庚基)-9-羟基-5,6,7,8，9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[ot]甘菊环-4-基]酯；bo)2-戊基-5,6，7,8,9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-醇；bp)2-戊基-5,6，7,8，9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4,9-二醇；bq)4-[2-(l,l-二曱基庚基)-9-羟基-5,6,7，8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]10甘菊环_4-基氧]-丁酸；br)2-[2-(l,l-二曱基庚基)-9-羟基-5,6,7，8,9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-基氧]-N，N-二乙基-乙酰胺；bs)2-(U-二曱基庚基)-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5，6，7,8，9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-9-醇；bt)2-(l,l-二曱基庚基)-4-(2H-四唑-5-基曱氧基)-5,6，7,8，9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-9-醇；bu)2-(l，l-二甲基庚基)-4-羟基-5，6,7，8，9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-5-羧酸曱基酯；bv)2-(l,l-二曱基庚基)-4,9-二羟基-5，6,7,8，9,9a-六氢-4bH-10-噁-笨并[a]20甘菊环-5-羧酸；bw)2-(l,l-二曱基庚基)-5-羟曱基-5，6,7,8，9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-醇；bx)[2-(U-二甲基庚基)-4-羟基-5，6,7，8，9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-5-基]-乙酸曱酯；乜7)2-(1，1-二曱基庚基)-4-羟基-413,5,6,7，8,9&-六氢-10-噁-苯并甘菊环-9-酮將；bz)2-(l，l-二曱基庚基)-9-碘代-5，6，7,8,9,9a-六氩-4bH-10-噁-苯并[ct]甘菊环-4-醇;ca)[2-(2-曱氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酸2-(1,1-二曱基庚基)-9-羟基-5，6,7，8,9，93-六氢-41^-10-噁-苯并甘菊环-4-基酯；(^)丁-2-烯二酸单-[2-(1，1-二曱基庚基)-9-碘代-5，6,7,8,9,9&-六氢-41)11-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-基]酯；cc)2-(U-二曱基庚基)-4-羟基-5，6,7,8，9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-5-羧酸；cd)9-氨基-2-(l,l-二曱基庚基)-5，6，7,8,9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-醇；ce)9-氨基-2-(U-二曱基-庚基)-5,6,7,8,9,9a-六氢-4bH-10-脱氧-笨并[a]甘菊环_4-醇；cf)2-(l，l-二曱基庚基)-3-硝基-5，6,7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-笨并[a]甘菊环一4,9-二醇；cg)2-(U-二曱基庚基)-l-硝基-5，6，7,8,9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4,9-二醇；ch)3-(1,1-二曱基庚基)-6，7，8，9-四氢-二苯并呋喃-1-醇；ci)丁-2-烯二酸单-[3-(U-二甲基庚基)-6,7,8,9-四氢-二苯并呋喃-l-基]酯；cj)3-(l，l-二曱基戊基)-6,7，8,9-四氢-二苯并呋喃-l-醇；01^7-(1,1-二曱基庚基)-9-曱氧基-1,1-二甲基-2，3-二氢-111-二苯并呋喃-4-酮；cl)7-(l，l-二甲基庚基)-9-曱氧基-2，2-二曱基-2,3-二氢-lH-二苯并呋喃-4-酮；cm)丁-2-烯二酸单-[3-(U-二曱基戊基)-6,7,8，9-四氢-二苯并呋喃-1-基]酯；cn)7-(l，l-二曱基庚基)-9-羟基-l,l-二曱基-2,3-二氢-lH-二苯并呋喃-4-酮；和co)3-(l,l-二曱基庚基)-7，7-二曱基-6,7,8,9-四氢-二苯并呋喃-l-醇。根据另一方面，本发明提供了式(II)化合物和所述化合物的立体异构体、制药上可接受的盐、S旨、多晶型体或溶剂合物；其中二表示单键或双键，其中X、R广R4和m、n、p和q如式(I)中所定义的，条件是(a)A不是苯环，以及(b)当n是2以及R,在C2位置是异丙基时，那么R,在C5不是曱基。式II根据某些实施方案，本发明提供了式(II)化合物，其中n是l-3的整数，A环是不饱和的，R,选自下组氢、羰基和R，R2是OR,以及113是饱和的或不饱和的，直链、支链或环状的C,-C,2烷基，其中R如上述所定义的。根据其他的实施方案，本发明提供了式(II)化合物，其中n是2，A环是不饱和的且双键位于C1和C2之间，R,选自下组氢、羰基和CHs,112是OCH3,以及113是l,l-二曱基庚基。根据示例性的实施方案，本发明提供了式(II)化合物，其中n是2，A环是不饱和的且双键位于Cl和C2之间，选自下组在C6位置的羰基和在C3或C4位置的偕二甲基，R2是OCH3，以及113是1,1-二曱基庚基。(II)化合物的实例包括但不限于a)9-(l，l-二曱基庚基)-7-曱氧基-1,1-二曱基-2,3-二氢-1H-二苯并呋喃-4-酮；和b)9-(l,l-二甲基庚基)-7-曱氧基-2，2-二曱基-2,3-二氢-旧-二苯并呋喃-4-酮。作为活性成分，不予改变，或者以其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物和衍生物的形式，本发明的化合物可用于制备药物。根据另一方面，本发明提供了药物组合物，其含有作为活性成分的有效量的式(I)化合物和所述化合物的立体异构体、药学上可接受的盐、酯、多晶型体或溶剂合物；其中二表示单键或双键，其中X、R广R4以及m、n、p和q如式(I)所定义的，条件是(a)A不是苯环；(b)当n是1，R！在C2位置是苯基时，那么任选的R,在C1不是羟基；和(c)当n是2，R,在C3位置是曱基和羟基时，在C6是异丙烯基，那么R2不是OH、OCH3和OC(0)CH3。式I根据示例性的实施方案，本发明提供了药物组合物，其含有作为活性成分的有效量的如本文所定义的式(I)化合物，其中示例性的取代基X和R,-R4如式(I)中所定义的。根据示例性的实施方案，本发明提供了药物组合物，其含有作为活性成分的、有效量的、选自下组的式(I)的化合物如上述的a)-co)。根据另一方面，本发明提供了药物组合物，其含有作为活性成分的、有效量的式(II)化合物和所述化合物的立体异构体、药学上可接受的盐、酉旨、多晶型体或溶剂合物；其中二表示单键或双键，其中X、R广R4以及m、n、p和q如式(II)所定义的，条件是A不是苯环。根据某些实施方案，本发明提供了药物组合物，其含有作为活性成分的、有效量的、如本文所定义的式(II)化合物，其中示例性的取代基X和R广R4如式(II)中所定义的。根据示例性的实施方案，本发明提供了药物组合物，其含有作为活性成分的、有效量的、选自下组的式(II)化合物9-(1,1-二曱基庚基)-7-甲氧基-l,l-二甲基-2,3-二氢-lH-二苯并呋喃-4-酮和9-(1，1-二曱基庚基)-7-甲氧基-2,2-二曱基-2,3-二氢-lH-二苯并呋喃-4-酮。除了式(I)和(II)上述定义的化合物外，本发明的药物组合物还包括所有如本领域所熟知的产生生理上可接受的和稳定的制剂所必需的增稠剂、载体、緩沖液、稀释剂、表面活性剂、防腐剂等等。另外，本发明提供了治疗方法，该方法包括向需要治疗的受试者施用预防上和/或治疗上有效的量的上述化合物或含有所述化合物的药物组合物。根据另一方面，本发明提供了预防、减轻或治疗上述医疗状况(medicalcondition)的方法，该方法包括向需要治疗的受试者提供预防上和/或治疗上有效量的所述(I)和(II)化合物或含有作为活性成分的所述化合物的药物组合物。通过参阅下列实施例，可获得对本发明的原理更全面的了解，该实施例说明本发明优选的实施方案并且是以非限制性的方式进行解释。实施例为了证明和进一步说明本发明的某些优选实施方案和方面，并非解释为限制本发明的范围，提供以下实施例。为了方便和更好的理解，将实施例部分分为两个亚部分描述本发明的化合物的合成，它们的一些特性和制剂的化学部分；以及描述所述化合物的生物学活性的生物学部分。在示例性的公开内容中，采用下列简写N(正常)；M(摩尔)；mM(毫摩尔)；^M(微摩尔)；mmol(毫摩尔)；kg(千克)；g(克)；mg(毫克)；吗(微克)；ng(纳克)；pg(皮克)；ml(毫升)；pl(微升);mm(毫米)；(im(微米)；hr/s(小时/s);min(分/s);MHz(兆赫)；IR(红外)；NMR(核磁共振)；MS(质谱法)；HPLC(高压液相色谱)；TLC(薄层层析)；ACN(乙腈)；Cs2C03(碳酸铯)；DCC(二环己基碳二亚胺)；DCM(二氯曱烷)；DMAP(N,N-二曱基-氨基-吡啶)；DMF(二曱基曱酰胺)；EA(乙酸乙酯)；Et20(二乙醚)；IPA(异丙醇)；PE(石油醚)；TEA(三乙胺)；THF(四氢呋喃)；p-TsOH(对曱苯磺酸)；anh.(无水的)；eq.(等价的)；sat.(饱和的)；ppm(百万分之)；。C(摄氏度)；RH(相对湿度)；RT(室温)；i.m.(肌肉内)；i.p.(腹膜内);i.v.(静脉内);p.o.(经口)；s.c.(皮下)；AUC(曲线下的面积)；SD(标准偏差)；SEM(平均值标准误差)；NA(不可利用或未试验)；NB(无结合)。化学部分在合成实施例中，除非另有说明，否则反应按如下逐步进行。反应完成后，如通过TLC(在PE中20。/。EA)所监控的，用饱和的碳酸氢钠将化合物洗涤两次，随后用盐水洗涤一次。分离、干燥并蒸发有机相，在硅胶上通过柱层析分离并纯化粗产物，以于石油醚中20%的乙酸乙酯作为洗脱液。用HPLC进一步证实纯度水平。通过质谱法(MS)表征所有的化合物并且如果适当通过300或600MHz核磁共振(NMR)指定共振。MS和NMR光谱与指定的结构一致。在下列实施例中，使用各种5-取代的间苯二酚制备本发明的新化合物。尽管下列实施例公开了具体的间苯二酚试剂，但显然多种间苯二酚部分可以用于相同的合成方法或用于药物化学领域中的技术人员已知的可选的合成方法中。合成此类间苯二酚衍生物的方法是已知的，并且以前公开过。例如在国际专利申请WO2004/050011中详细描述了5-(l'，l'-二曱基庚基)-间苯二酚的合成，其在此全部引入作为参考，而制备其他苯二酚衍生物的方法描述于国际专利申请WO03/063758中，其在此全部引入作为参考。存在制备所述化合物的可选的合成方法。在本发明的说明书和随后的权利要求书中，通过大写字母的和数字的组ChemDrawUltra7.0.1(CambridgeSoftCorporation)来测定。前缀C5S、C6S和C7S,其在下列方案中对应于n为0、1和2,在式(I)和(II)中对应于n为1、2和3,表示与苯并呋喃部分稠合的A环在Cl和C2之间是々包和的，并且是环戊基(C5)、环己基(C6)或环庚基(C7)。向所述的前缀加入字母N表示苯并呋喃部分的B环除了如式(I)和(II)中所详细说明的112和R3外，还被取代。加上前缀的C6M化合物含有6元的在Cl和C2之间具有双《建的A环。实施例1方法A:偶联和环化图解2合成化合物C6S-1:3-(U-二甲基庚基)-5a,6,7,8，9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-醇如图解2中所绘示的，进行化合物C6S-1的合成，此时n是l，R!是氢，R2是羟基，以及R3是l，l-二曱基庚基。在RT下，将5-(1,1-二曱基庚基)-间苯二酚(1,174.2mg,4.97mmol)、2-环己烯-1-醇(690mg，7.03mmol)和曱基磺酸(l10mg，0.79mmol)的混合物在100ml二氯曱烷(DCM)中搅拌4小时。通过TLC监控反应进程。反应完成后，用饱和的碳酸氢钠溶液将混合物洗涤两次，随后用盐水洗涤一次。有机相的相分离和蒸发后，用PE中20%的EA啦支洗脱液，在硅胶上通过柱层析分离粗产物。以81%的产率，获得纯化的2-(2-环己烯)-5-(1，1-二曱基庚基)-间苯二酚。将50ml干DCM中含有以前获得的2-(2-环己烯)-5-(U-二曱基庚基)-间苯二酚和0.1ml三氟化硼醚化物的混合物在RT搅拌12小时。按如上所述逐步进行反应。以83%的产率，获得化合物C6S-1。用这种方法，可将环链烯醇环戊-2-烯醇、环己-2-烯醇、环庚-2-烯醇、4，4-二曱基-环己-2-烯醇，2-羟基-环庚-3-烯羧酸曱酯，(2-羟基-环庚-3-烯基)-乙酸曱酯，2-曱基-2-环戊烯-l-醇，2,3-二甲基-环戊-2-烯醇和(-)-香芹醇与任何下列间苯二酚偶联3-(1',1'-二曱基庚基)-笨并-1,5-二醇、3-(r,r-戊基)-苯并-1,5-二醇，3-(1，,1，-二甲基戊基)-苯并-1,5-二醇，5-(2-曱基-[1，3]二硫戊环-2-基)-苯并-l，3-二醇，5-(2-苯乙基-[l，3]二硫戊环-2-基)-苯并-l,3-二醇和3，5-二氢-安息香酸曱基酯。根据本领域已知的方法，通过用LiAlH4还原对应的a,p不饱和酮，可获得这种方法中所用的环链烯醇。下面所列的化合物是以类似的方式制备C5S-16-(U-二曱基戊基)-8a-曱基-2,3,3a,8a-四氪-lH-8-噁-环戊二烯并[a]茚-4画酚G5S-36-(U-二甲基庚基)-2,3,3a,8a-四氢-lH-8-噁-环戊二烯并[a]茚-4-酚C6S-33-(l,l-二甲基戊基)-5a,6,7，8,9，9a-六氢-二苯并呋喃-l-醇C6S-63-(l,l-二甲基戊基)-7,7-二曱基-5a,6,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-醇C6S-123-(l,l-二曱基戊基)-9a-甲基-5a,6，7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-醇C6S-173-(1,1-二曱基庚基)-7,7-二曱基-53,6,7,8,9,93-六氢-二苯并呋喃-1-醇C6S-21l-羟基-5a,6，7，8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-3-羧酸曱基酯C6S-387,7-二曱基-3-(2-苯乙基-[1，3]二硫戊环-2-基)-53,6,7,8,9,93-六氢-二苯并呋喃-l-醇C7S-12-(l,l-二曱基庚基)-5,6,7,8，9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-醇C7S-32-(1，1-二曱基戊基)-5，6,7,8，9,93-六氢-41^-10-噁-苯并[(1]甘菊环-4-醇C7S-142-戊基-5，6，7,8，9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-醇C7S-202-(l,l-二曱基庚基)-4-羟基-5，6,7，8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-5-羧酸曱基酯C7S-23/4[2-(U-二曱基庚基)-4-羟基-5,6,7,8，9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-5-基]-乙酸曱基酯根据相似的方法，其中没有如方案2中所示的中间步骤，直接获得下列化合物。C5S-26-(l,l-二曱基庚基)-8a-曱基-2，3,3a，8a-四氢1H-8-噁-环戊二烯并[a]茚-4匿酚C5S-46-(l,l-二曱基庚基)-l,8a-二曱基-2，3,3a,8a-四氢-lH-8-噁-环戊二烯并[a]茚-4-酚C6S-193-(l,l-二曱基庚基)-8-异亚丙基-5a-二甲基-5a，6，7,8,9，9a-六氩-二苯并呋喃-l-醇实施例2方法B:烷化和环化a)第一步图解3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>合成化合物C6M-1:3-(1,1-二曱基庚基)-6,7,8,9-四氢-二苯并-呋喃-1-醇如图解3中所绘示的，制备化合物C6M-1，此时R,是氢，X是氯，R2是羟基并且R3是l,l-二曱基庚基。将150ml干丙酮中的2-氯环己酮(3.5g,26mmol)、5-(1,1-二曱基庚基)-间苯二酚(6.2g,26mmol)、无水石友酸钾(3.5g,25mmol)加入至500ml的圆底烧瓶中。将反应混合物回流10小时。通过TLC(在PE中10%的EA)监控反应进程。反应完成后，蒸发混合物至干燥状态，加入100ml乙酸乙酯，随后加入50ml10%的HCL。在相分离和除去有机溶剂后，以两个步骤分离和纯化粗产物，首先通过柱层析(在PE中10%的EA),接着通过biotage层析(biotagechromatography)。纯4匕获4寻320mg纯的^f匕合物C6M-1。用这种方法，以不同的间苯二酚，制备下列化合物，在冷冻干燥后，可获得143mg化合物C6M-3的黄色粉末。C6M-33-(l,l-二曱基戊基)-6,7,8,9-四氢-二苯并-呋喃-l-醇b)第二步图解4合成化合物C6M-4和C6M-5:分别为7-(1，1-二曱基庚基)-9-曱氧基-l，l-二曱基-2,3-二氢-lH-二苯并呋喃-4-酮和9-(U-二曱基庚基)-7-曱氧基-l，l-二曱基-2,3-二氢-lH-二苯并呋喃-4-酮。如图解4所绘示的，制备化合物C6M-4和C6M-5，其中用偕二曱基取代环己二酮环(cyclohexadionering),尺2是曱氧基，并且R3是1,1-二曱基庚基。2-溴代-4，4-二甲基-1，3-环己二嗣(1)。通过注射器緩慢地向-10。C的75ml二乙醚中的4，4-二曱基-1，3-环戊二酮(2g，14.3mmol)冷却搅拌悬浮液中加入溴(732pL,14.3mmo1)。在完全加入后，将溶液另外搅拌30分钟，因此通过加入水，将其淬灭(quenched)。分离层，并用水和1/2饱和的碳酸氢钠溶液重复洗涤有机层。混合含水层并用醚进一步抽提几次。用硫酸钠(无水Na2S04)干燥混合的有机馏分(fractions)。过滤后，减压除去溶剂，提供了2.5克淡黄色固体(l)，将其用于下一步骤中，而无需进一步纯化。3-溴-2，2，4，4-四甲氧基-l，l-二甲基环己烷(2)。向无水曱醇中化合物1(1.5g,6.8mmol)的搅拌溶液加入三曱基原曱酸酯(5ml，64mmol)和催化量的p-TsOH。加热反应以便回流，并且允许在氮气中搅拌过夜。次日，将反应冷却至室温，通过TLC(洗脱液EA)确定所有起始材料的消耗。在减压的情况下除去溶剂并将油状黄色剩余物(oilyyellowresidue)再溶解于乙酸乙酯中。用水、1/2饱和的含水碳酸氬钠以及最后用盐水重复洗涤有机溶液。干燥(无水Na2S04)并倾析有机馏分，在旋转蒸发器(roto-evaporator)上除去溶剂提供了1.6g的化合物(2)的黄色固体。l-(2，2，6，6-四曱氧基-3，3-二甲基)-环己基-3'-甲氧基-4'-(l"，l"-二甲基庚基)-苯醚(3)。向10ml乙腈(ACN)中1,1-二曱基-1-(3'-羟基_5'-曱氧基)-苯基己烷(500mg,2mmol)的搅拌溶液中加入CS2C03(1.5g,3mmol)。在氮气下将搅拌的溶液加热至75GC0.5小时，在该温度时，加入化合物2(680mg，2.2mmol)。在75QC另外搅拌1小时后，加入30ml的DMF,将反应温度升至150V再10小时。在冷却至室温后，在旋转蒸发器上除去绝大部分的溶剂。将油状的剩余物再溶解于乙酸乙酯中并用水和稀HC1重复沖洗。将有机馏分干燥(无水Na2S04.)、倾析，并用旋转蒸发器除去溶剂。用柱层析纯化粗材料以提供820mg的期望的产物(3)。-3-(1，1-二甲基庚基)-5-甲氧基-苯氧基卜4，4-二甲基-环己烷-1，3-二酮(4)。在RT下将丙酮中具有3当量p-TsOH的3(780mg,1.6mmol)的溶液搅拌24至48小时。通过TLC监控反应起始材料的消失。在完全消耗化合物3后，经由旋转蒸发器除去丙酮并将剩余物溶解于二乙醚中。用水和饱合的碳酸氩钠洗涤该醚，随后通过辟u酸钠干燥。通过柱层析(洗脱液80:20PE:EA—70:30PE:EA)实现终产物的纯化，提供400mg的4。C6M画4和C6M陽5。在950C、氮气中，将4ml多磷酸中的化合物4(235mg，0.68mmol)搅拌4小时。将反应冷却至室温，用水稀释并且用二乙醚抽提。将有机馏分混合并用水重复洗涤。通过硫酸钠干燥有机层，倾析以除去固体，且在减压的情况下将溶剂除去。粗材料含有大约50/50分布的两种区域异构体。用柱层析(洗脱液95:05PE:EA—卯:IOPE:EA—80:PE:EA)将两种区域异构体分离，以提供作为第一馏分的式(I)C6M-4的直链化合物(linearcompound),随之4P/。的总产率的式(II)C6M-5的角形化合物(angularcompound)o用这种方法，使用不同的环己二酮和2-溴-5，5-二曱基-l,3-环己二酮，以40%的总产率制备下列化合物，其中C6M-6是式(I)直链区域异构体，C6M-7是式(II)的角形区域异构体。C6M-67-(l,l-二甲基庚基)-9-曱氧基-2，2-二甲基-2,3-二氢-lH-二苯并呋喃-4-酮C6M-79-(l,l-二曱基庚基)-7-曱氧基-2，2-二曱基-2,3-二氩-lH-二苯并呋喃-4-酮c)第三步合成化合物C6M-9:7-0,1-二曱基庚基)-9-羟基-l,l-二甲基-2,3-二氢-1H-二苯并呋喃-4-酮通过羟基取代C6M-4的曱氧基，如上述制备来制备化合物C6M-9。通过注射器慢慢的向5ml干CH2C12中冷至(TC的C6M-4(60mg，0.28mmol)的搅拌溶液中加入BBr3(162mg，1.11mmol)。将反应溶液緩慢加热至室温，并在RT下再搅拌16小时。通过小心的加入蒸镏水随之加入小量饱和的碳酸氢钠溶液，将反应淬灭。搅拌淬灭的反应直至其颜色变浅至黄色，由此从水中分离有机层。用二氯曱烷将含水层抽提几次，并用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤混合的二氯曱烷馏分。通过硫酸钠干燥有机馏分，经由转动蒸发器除去溶剂，以提供粗产物。用柱层析(在PE中100/()EA)纯化提供了45mgC6M9纯化合物的米色固体。实施例3方法C:氣化和环化a)笫一步图解5合成化合物C6S-5:3-(l，l-二曱基庚基)-5a,6,7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l，6-二醇如图解5中所绘示的，合成化合物C6S-5，此时n是l，R!是氢，以及R3是U-二曱基庚基。向50mlDCM(1,012mg，7.84mmol)中2-(环己-2-烯基)-5-(l，l-二曱基庚基)-苯-1，3-二醇(945mg,2.99mmol)和乙基二异丙胺的混合物逐滴加入乙酸酐(765mg，7.5mmol)，在RT下将所得混合物搅拌12小时。完成反应后，将有机溶剂真空蒸发，并且通过柱层析纯化粗产物。以74%的产率，获得纯化的乙酸3-乙酸基-2-环己-2-烯基-5-(l,l-二曱基庚基)-苯酯。向在20ml氯仿中含有以前获得的乙酸3-乙酸基-2-环己-2-烯基-5-(l,l-二曱基庚基)-苯酯混合物中加入在30ml氯仿中的间-氯过苯曱酸(900mg3.66mmol)中，并将所得的混合物回流约1个小时并在RT下搅拌3小时。洗涤反应混合物，通过柱层析分离并纯化产物。以59%的产率，获得纯化的乙酸3-乙酸基-5-(1,1-二甲基庚基)-2-(7-噁-二环[4.1.0]庚-2-基)-苯酯。在30ml曱醇和5ml水中，将含有以前获得的乙酸3-乙酸基-5-(l,l-二甲基庚基)-2-(7-噁-二环[4丄0]庚-2-基)-苯酯)和碳酸氢钠(250mg,2.97腿ol)的混合物回流3小时。通过TLC监控反应进程。用乙酸乙酯将反应混合物抽提两次，并用盐水洗涤一次。分离后，通过硫酸钠千燥有机层，将溶剂蒸发并通过柱层析纯化粗油(crudeoil)。以87%的产率，提供C6S-5化合物。根据相似的方法，使用不同的起始材料，可获得下列化合物C6S-73-(1,1-二曱基戊基)-7，7-二曱基-53,6，7,8,9,93-六氢-二苯并呋喃-1,6-二醇C6S-83-(1,1-二甲基庚基)-7，7-二曱基-5&,6,7，8,9,9汪-六氢-二苯并呋喃-1,6-二醇C6S-113-(l,l-二甲基戊基)-5a，6，7，8，9，9a-六氢-二笨并呋喃-l，6-二醇C7S-22-(l，l-二曱基庚基)-5，6,7,8,9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4,9-二醇C7S-42-(U-二甲基戊基)-5,6,7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[oI甘菊环-4,9-二醇C7S-152-戊基-5，6，7,8，9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[ct]甘菊环-4,9-二醇C7S-212-(l，l-二曱基庚基)-4，9-二羟基-5,6,7，8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-5-羧酸b)第二步图解6TsHN0^^R3H2NO^^R3合成化合物C7S-32和C7S-33:分别为9-氨基-2-(l，l-二甲基庚基)-5，6,7，8，9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-醇和9-氨基-2-(l，l-二甲基庚基)-5,6,7,8,9,93-六氢-41^-10-脱氧-苯并甘菊环-4-醇。如图解6所绘示的，合成化合物C7S-32和C7S-33,此时n是l,是氢并且R3是l,l-二曱基庚基，并且C7S-32的最后合成步骤显示于图解的上部，而合成C7S-33的最后合成步骤绘示于图解的较下部分。向50ml乙腈中的3,5-二乙酸基-2-(环庚-2-烯基)-5-(1,1-二曱基庚基)苯(1)(1，021mg,2.48mmol)混合物中加入氯胺-T(1,021mg,3.63mmol)和千基三乙基三;臭4b铵(benzyltriethylammoniumtribromide)(480mg，1.23mmol)，将所得混合物搅拌48小时。通过TLC监控反应进程。过滤白色的固体，减压蒸发有机溶剂，并通过柱层析(在PE中30。/。EA)纯化粗产物。(2)的产率是85%。向20ml曱醇中的(2)的混合物加入3ml水中的氢氧化钠(400mg,1.0mmol),将所得的混合物在RT下搅拌3小时。加入二乙醚并将反应混合物用1N的HC1溶液随后用盐水洗涤两次。在有才几相的相分离和蒸发后，通过柱层析(在PE中300/。EA)分离和纯化产物。(3)的产率为69%。将在50mlTHF中的(3)的溶液用丙酮干冰(-70。C)冷却，将铵浓缩2小时。逐滴加入金属锂直到蓝色消失。在低温下将混合物搅拌2小时，随后加热至RT。加入氯化铵溶液并用二乙醚抽提混合物。用盐水洗涤有机层，并通过硫酸钠干燥，蒸发溶剂，且通过柱层析(在PE中30。/。THF)纯化粗油，以69%的产率获得化合物C7S-32。同样，制备C7S-33,直到化合物(3),将其按下述进一步反应。向30mlTHF中的叔丁氧化钟(potassiumt-butoxide)(224mg，2.0mmol)溶液逐滴加入20mlTHF中的化合物(3)(498mg，1mmol),30分钟后，加入氯磷酸二乙酯(190mg,1.1mmol)。将所得的混合物搅拌过夜。加入水随后加入二乙醚，用1NHC1随后用盐水，将反应混合物洗涤两次。在有机相的相分离和蒸发阶段后，用石油醚中的30%的乙酸乙酯作为洗脱液，通过柱层析分离和纯化产物。(4)的产率为82%。如上述所述，用-70。C铵液中的金属锂将化合物(4)脱保护。以69。/。的产率获得化合物C7S-33。实施例4方法D:盼羟基(phenolichvdroxvl)的烷化尽管实施例1-3中的方法涉及制备苯并吹喃衍生物，但下列步骤通常涉及对此类化合物进行的各种化学修饰。a)第一步图解7合成化合物C6S-9:[3-(1，1-二曱基戊基)-5&，6，7,8,9,93-六氬-二苯并呋喃-1-基氧]-乙酸基于化合物C6S-3的酯化(eterification)，合成化合物C6S-9,化合物C6S-3如实施例1中所述的制备。如图7解中通常所绘示的，制备C6S-9，此时n是l,C1和C2之间有单键，m是l,R,和R是氢原子，以及113是1,1-二曱基戊基。将化合物C6S-3(0.04g,0.138腿ol)溶解于含有固体Cs2C03(0.1g，0.31mmol)的10mlACN中，回流同时搅拌2小时。随后向反应混合物中逐滴加入溴乙酸乙酯(ethylbromoacetate)(0.25ml,1.49mmol)，随后将该混合物在N2下回流时搅拌2小时。向混合物中加入乙酸乙酯(30ml)，将其冲洗两次，一次用盐水一次用水。通过Na2SCU(无水)干燥有机层，过滤并在减压下蒸发，以提供97mg的粗[3-(1,1-二曱基戊基)-5^6，7,8,9,9&-六氢-二苯并呋喃-1-基氧]-乙酸乙酯。将以前步骤中获得的粗材料溶解于15ml甲醇中。随后加入水(5ml)和K2C03(0.5g)。在RT下将反应混合物搅拌24小时。加入HC1(1N)直至浑浊(cloudiness)。用EA(x2)抽提后，用水(x2)洗涤混合的有机层。在用Na2S04干燥后，蒸发溶剂，获得41mg纯C6S-9。根据类似的方法，用不同的起始材料，获得下列化合物C6S-18[3-(U-二曱基庚基)-5a，6，7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基氧]-乙酸C6S-36[3-(U-二曱基庚基)-7，7-二曱基-5a,6,7,8,9，9a-六氢-二苯并呋喃小基氧]-乙酸C7S-8[2國(l,l-二曱基庚基)-5，6,7,8，9,9a-六氢-4bH-10-噁國苯并[a]甘菊环-4隱基氧]-乙酸C7S-10[2-(U-二曱基庚基)-9-羟基-5,6,7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环_4-基氧]-乙酸C7S-164-[2-(l,l-二曱基庚基)-9-羟基-5，6,7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环_4-基氧]-丁酸b)第二步图解8OH合成化合物C6S-10:3-「3-(1.1-二曱某戊泉)-516.7.8.9.9&-六氢-二苯并呋喃-l-基氧]-丙烷-l,2-二醇基于化合物C6S-3的酯化(eterification)合成化合物C6S-10，如实施例1所述制备C6S-3。如图解8中通常所绘示的，制备C6S-10,此时n是l,在Cl和C2之间有单键，R,是氢以及R3是l,l-二曱基戊基。在RT下，将化合物C6S-3(306mg,1.06mmol)、缩水甘油(355mg,4.79mmol)和TEA(130mg，1.28mmol)在30mlTHF中回流2天。通过TLC(在PE中35。/。EA)监控反应进程。完成后，过滤反应混合物，并在真空中蒸发溶剂。通过柱层析(在PE中，30。/。EA)纯化粗油。以62%的产率获得化合物C6S-10。c)第三步图解9广oOH—o-"N合成化合物C7S-7:4-{2画[2-(1,1-二曱基庚基)國5,6,7，8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-基氧]-乙基卜吗啉基于化合物C7S-1的酯化(eterification)合成化合物C7S-7，如实施例1中所述，制备C7S-1。如图解9中通常所绘示的，制备C7S-7，此时n是2,在C1和C2之间有单键，R,是氢，以及R3是1,1二曱基庚基。将C7S-1溶解于含有Cs2C03的ACN中，回流同时搅拌2小时。随后向反应混合物中一次性(inoneportion)加入4-(2-氯-乙基)-吗啉氬氯化物，该反应混合物在N2气中回流时再搅拌2小时。通过TLC监控反应进程。将乙酸乙酯(30ml)加入混合物中，该混合物用盐水洗涤三次。将有机层通过Na2S04(无水)干燥、通过硅床(silicabed)(洗脱液EtOAc)过滤并减压蒸发，以便提供155mg千净的C7S-7,其可使用而无需进一步纯化。根据类似的方法，使用不同的起始原料，可获得下列化合物C6S-134-{2-[3-(1，1-二曱基戊基)-53,6,7，8,9,93-六氢-二苯并呋喃-1-基氧]-乙基)-吗啉C7S-182-(1,1-二甲基庚基)-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5,6,7,8,9,9a-六氲-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-9-醇d)第四步图解10合成化合物C6S-22:5-[3-n,l-二甲基戊基V5a,6;7,8,9,9a-六氢二苯并呋喃-l-基氧甲基]-lH-四唑如图解10中所述，制备C6S-22,此时n是l，在C1和C2之间有单键，R!是氢，以及R3是1,1二甲基戊基。起始苯并呋喃是C6S-3，如实施例l中所述，制备所述C6S-3。将C6S-3(0.23g)溶解于含有固体Cs2C03(0.5g)的ACN(50ml)中，并回流同时搅拌2小时。随后向反应混合物中加入氯乙腈(0.5ml),将所述反应混合物在回流时搅拌过夜。向混合物中加入二乙醚，将其用HC1(1N)洗涤，并用盐水洗涤三次。将有机层通过Na2S04(无水)千燥、过滤并蒸发，以便在快速层析(在PE中7。/。EA)后提供0.181g腈衍生物。将上述提供的腈衍生物(0.15g)、NaN3(0.059g)和ZnBr2(0.052g)溶解于异丙醇(IPA)(5ml)和水(2ml)中。在回流时将反应混合物搅拌过夜。加入乙酸乙酯和1N的HC1，继续搅拌直到没有固体存在。分离有机层，并用EtOAc抽提水相。将混合的有机层通过Na2S04干燥，过滤并蒸发。获得165mgC6S-22。根据类似的方法，使用不同的起始原料，可以47.7。/。的产率制备C7S-19,2-(l,l-二甲基庚基)-4-(2H-四唑-5-基曱氧基)-5，6,7,8,9，9a-六氬-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-9-醇。e)第五步图解11合成化合物C7S-17:C7S-17:2-[2-(1，1-二甲基庚基)-9-羟基-5,6,7,8,9，93-六氢-41-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-基氧]-N,N-二乙基-乙酰胺如图解11中所述，制备C7S-17,此时n是l，在C1和C2之间有单键，&是羟基，以及R3是l,l二曱基庚基。起始苯并呋喃是C7S-2，如实施例3第一步中所述，制备所述C7S-2。将在THF(干的，3ml)中的t-BuOK(31mg,0.27mmol)溶液逐滴加入THF(干的，2ml)中的C7S-2(70mg,0.2mmol)溶液。在RT下，将所得混合物拔:4半1小时，加入溴乙酰基二乙基酰胺(Bromoacetyldiethylamide)(44ml,0.22mmol),并将反应混合物在RT下搅拌过夜。通过TLC(在PE中25%EA)监控反应进程。加入乙酸乙酯，并将混合物用1NHC1和随后用盐水洗涤两次。通过硫酸钠干燥有机相，并在减压下除去溶剂。通过柱层析(在PE中25。/。EA)纯化产物。以79。/。的产率获得C7S-17。实施例5方法E:fUt和厉4ta)第一步图解12合成化合物C7S誦5:2-(1.1-二曱基戊基)-4-羟基-4b,5,6,7,8,9a-六氢-10-噁-苯并[a]甘菊环-9-酮基于C7S-4羟基的氧化合成化合物C7S-5,如实施例3第一步中所述，将C7S-4的羟基制备为羰基。如图解12中通常所绘示的，制备C7S-5，此时n是2，R^是氢，以及113是l,l二甲基戊基。向10ml吡咬中C7S-4(69mg,0.21mmol)的混合物加入吡啶重铬酸盐(pyridiniumdichromate)(102mg,0.27mmol),并将所得混合物在RT下搅拌12小时。通过TLC监控反应进程。随后在真空中蒸发有机溶剂，并通过柱层析纯化粗产物。以65。/。的产率提供C7S-5。根据类似的方法，使用不同的起始材料，可获得下列化合物C6S-252-(l，l-二曱基庚基)-4-羟基-5,6，7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-5-羧酸曱酯C6S-267-(l,l-二曱基庚基)-9-羟基-2,3,4a,9b-四氢-lH-二苯并呋喃-4匿酮C7S-62-(l，l-二曱基庚基)-4-羟基-4b,5,6,7,8,9a-六氢-10-噁-苯并[a]甘菊环-9-酮b)第二步图解13合成化合物C6S-28和C6S-29:7-H,1-二曱基戊基)-9-曱基硫烷基曱氧基-2，3,4a,9b-四氢-lH-二苯并呋喃-4-酮，7-(l,l-二曱基戊基)-9-羟基-2,3,4a，9b-四氢-lH-二苯并呋喃-4-酮如图解13通常所绘示的，制备C6S-28和C6S-29，此时n是1，R,是氢，以及113是l，l二曱基戊基。起始苯并呋喃是C6S-11，如实施例3第一步中所述，制备所述C6S-11。将DCM(50ml)中的C6S國11(4,009mg,13.16mmol)和DMSO(8ml)溶液在N2下冷却(-5(A:)，同时搅拌。逐滴加入乙二酰氯(2,862mg,22.35mmol),并将所得混合物搅拌1小时。加入三乙胺(10ml),并将混合物在RT下搅拌过夜。用1NHC1和盐水洗涤混合物。在通过硫酸钠干燥有机相后，在减压的情况下除去溶剂，并通过柱层析(在PE中，25%EA)将所得的粗品(油，3,410mg)纯化。获得两种馏分。通过MS和！H-NMR表征分离的化合物。C6S-28作为第一馏分以29%的产率获得，C6S-29作为第二馏分以26%的产率获得。根据类似的方法，使用不同的起始材料，可获得下列化合物C6S-327-(1,1-二曱基戊基)-9-羟基-3,3-二曱基-2,3，4a,9b-四氢-lH-二苯并吹喃-4-酮C6S-337-(l，l-二曱基戊基)-3,3-二曱基-9-曱基硫烷基曱氧基-2，3,4a,9b-四氢-lH-二苯并呋喃-4-酉同c)第三步图解14合成化合物C6S-27:7-(U-二曱基庚基)-9-羟基-2,3,4a,9b-四氢-lH-二苯并吹喃-4-酮將如图解14中通常所绘示的，制备C6S-27，此时n是l，在C1和C2之间有单键，R,是氢，R2是羟基，以及Rs是1,1二曱基庚基。起始苯并呋喃是C6S-26,如实施例5第一步中所述，制备所述C6S-26。将在10nil乙醇中的C6S-26(50mg,0.15mmol)、盐酸羟胺(160mg,2.3mmol)和乙酸钠(252mg,3.07mmol)的混合物回流过夜。加入乙酸乙酯，并用水和盐水洗涤混合物。在干燥和蒸发溶剂后，通过柱层析(在PE中，25%EA)纯化粗油，以85%的产率获得C6S-27。根据类似的方法，使用不同的起始材料，获得下列化合物C6S-307-(l,l-二曱基戊基)-9-曱基硫烷基曱氧基-2，3,4a，9b-四氢-lH-二苯并呋喃-4-酮肝C6S-317-(l,l-二曱基戊基)-9-羟基-2,3,4a,9b-四氢-lH-二苯并呋喃-4-酮肟C6S-347-(l,l-二曱基戊基)-9-羟基-3，3-二曱基-2,3，4a，9b-四氢-lH-二苯并p夫喃-4-酮肟C6S-357-(l，l-二曱基戊基)-3，3-二甲基-9-甲基硫烷基曱氧基-2，3，4a,9b-四氢-lH-二苯并呋喃-4-酮肝C7S-252-(1，1-二甲基庚基)-4-羟基-4b，5，6,7，8,9a-六氢-10-噁-苯并[a]甘菊环_9-酮肝实施例6方法F:硝化>图解15合成化合物C6SN-l、C6SN-2和C6SN-3:分别为3-(1,1-二曱基戊基)-2,4-二硝基-5a,6,7,8，9,9a-六氢-二苯并呋喃-1-醇、3-(1,1-二曱基戊基)-2-硝基-5a,6,7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-1-醇和3-(1,1-二甲基戊基)-4-硝基-53,6，7,8,9,93-六氢-二苯并呋喃-l-醇如图解15中所绘示的，制备C6SN-1，此时n是l,在C1和C2之间有单键，R,是氢，R2是羟基，以及R3是1,1二曱基戊基，并且用硝基在位置2和位置4两者处取代苯环，羟基在位置l。C6SN-2是在位置2以硝基单取代，C6SN-3是在位置4以硝基单取代。基本上采用相同的合成步骤制备所有的三种化合物并进行分离。起始苯并呋喃是C6S-3，如实施例l中所述，制备所述C6S-3。将2mlHN03中的250mgC6S-3的悬浮液加热分流。向热悬浮液中加入500pl乙酸酐和100乙酸。15分钟后，通过加入水，将反应淬灭。用EA将暗红色的溶液抽提几次，并通过硫酸钠干燥混合的有机馏分。减压除去溶剂，提供了300mg化合物C6SN-1的黄色油。将溶解于100^乙酸的35pl硝酸加入冷却至0。C的500pl乙酸酐中C6S-3的250mg搅拌溶液。允许反应緩慢加热，并将其在室温下搅拌18小时。通过加入水淬灭后，用乙酸乙酯将反应溶液抽提几次，通过硫酸钠干燥混合的有机馏分。减压除去溶剂后，用柱层析(在PE中，10。/。EA)纯化粗产物，导致4种馏分。第二和第三馏分分别提供了75mg和123mgC6SN-2和C6SN隱3。根据类似的方法，使用不同的起始材料，获得下列化合物C7SN-12-(l,l-二曱基庚基)-3-硝基-5，6,7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环_4,9-二醇C7SN-22-(l,l-二曱基庚基)-l-硝基-5，6,7,8，9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4,9-二醇实施例7方法G:碘环化和脱珠化氬(IodocvclizationandDehvdroiodination)图解16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>合成化合物C7S-26:2-(1,1-二曱基庚基)-9-碘代-5,6,7,8，9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-醇如图解16中通常所绘示的，制备C7S-26,此时n是2，R,是氢，112是羟基，以及R3是1,1二甲基庚基。将100mlACN中的碘(610mg,2.4mmol)溶液逐滴加入50mlACN中2隱环庚-2-烯基-3-(r，l'-二曱基庚基)-苯-l，5-二醇(533mg,1.61mmol)与碳酸钠(2,820mg，26.6mmol)的混合物中。RT下将混合物搅拌过夜。加入乙酸乙酯，并用水和盐水洗涤混合物。在干燥和蒸发溶剂后，通过柱层析(在PE中，10%EA)纯化粗油，以71。/。的产率获得C7S-26。同样，制备两种化合物，其中n是l时，R3是l,l二曱基庚基或l，l二甲基戊基，即3-(U-二甲基庚基)-6-碘代-5a,6,7,8，9a-六氢-二苯并呋喃-l-醇和3-(l,l-二曱基戊基)-6-碘代-5a,6,7,8，9,9a-六氬-二苯并呋喃-l-醇。如下文对化合物C6S-2所描述的以及在图解17中通常所绘示的，将它们直接脱硤化氢，此时n是l,R,是氢，R2是羟基以及R3是1，1二曱基戊基。图解17合成化合物C6S-2:3-(1,1-二曱基庚基)-5a,8,9,9a-四氢-二苯并呋喃-1-醇在加热的条件下(80-85。C)，将3-(l,l-二曱基庚基)-6-碘代-5a,6，7,8,9,9a隱六氢-二苯并呋喃-l_醇(77mg，0.17mmol)和乙酸钠(150mg,1.82mmol)在10ml干DMF中的混合物搅拌约12小时。通过TLC监控反应进程。用碳酸氢钠溶液随后用盐水，将反应混合物洗涤两次。在有机相的相分离和蒸发阶段后，通过柱层析分离并纯化产物。以86。/。的产率获得化合物C6S-2。用类似的方法，以79。/。的产率制备C6S-4。以86%的产率，也制备2-(1,1-二曱基庚基)-5,6,7,9&-四氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-醇。可将具有环烯稠环的此类化合物进一步反应产生如下文对C7S-11所描述的和如图解18中通常所绘示的二醇衍生物，此时n是2，R,是氢，R2是羟基，R3是l，l-二甲基庚基。图解18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>合成化合物C7S-11:2-(l,l-二曱基庚基)-5,6，7,8,9,9a-六氢-41^-10-噁-苯并[a]甘菊环-4,8,9-三醇将2-(l,l-二甲基庚基)-5,6,7,9a-四氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-醇(104mg,0.31mmol)溶解于丙酮中，并将溶液用冰冷却。在N2中一次性加入四氧化锇溶液，并搅拌混合物过夜。加入水，用亚硫酸氢钠洗涤混合物，并用乙酸乙酯抽提。用盐水将有机层洗涤两次，并通过硫酸钠干燥。除去溶剂后，通过柱层析(在己烷中，15%IPA)纯化粗油。以31%的产率获得化合物C7S-11。实施例8方法H:氣化图解19合成化合物C6M-10:3-(l,l-二曱基庚基)-7,7-二曱基-6,7,8,9-四氢-二苯并吹喃-l画醇如图解19中通常所绘示的，制备C6M-10,此时n是1，R,是偕二曱基，R2是OH,R3是l,l-二曱基庚基。起始苯并呋喃是C6S-17，其如实施例1中所述的制备。将二氯乙烷中(25ml)C6S-17(144mg,0.42誰ol)和2，3-二氯-5,6-双氰-对苯醌(IOOmg，0.44mmol)的溶液加入至80°C2.5小时。向反应中再加入0.5当量的2，3-二氯-5,6-双氰-对苯醌(50mg,0.22mmol)，并允许反应在80。C再搅拌一个小时。将反应溶液通过硅藻土(celite)过滤。在真空中除去l，2-二氯乙烷，并将残余物再溶解于曱叉二氯中。再过滤溶液以除去任何未溶解的物质。通过柱层析纯化粗材料，以12。/。的产率提供纯C6M-10。实施例9方法J:二逸烷脱保护(DithianeDeprotection)图解20合成化合物C6S-20:l-(l-羟基-5a,6，7,8，9,9a-六氬-二苯并呋喃-3-基)-乙酮如图解20中通常所绘示的，制备C6S-20，此时n是l，C1和C2之间有单键，R,是氢，R2是OH,R3是曱基。起始苯并呋喃是C6S-12，其如实施例1中所述的制备。将AgN03(0.82g，4.83mmol)在水中(3ml)的溶液加入RT下乙醇(20ml)中C6S-12(0.5g,1.62mmol)的搅拌溶液。在RT下将反应混合物搅拌过夜。过滤后，将溶液在EtOAc中稀释、用盐水(x2)洗涤以及干燥(无水Na2S04)。溶剂蒸发提供了315mg的粗材料，其由ACN再结晶，产生162mg的千净C6S画20。实施例10方法K:酰化》a)第一步图解21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>合成化合物C6M-2:丁-2-烯二酸单-[3-(l,l-二曱基庚基)-6,7,8,9-四氢-二苯并呋喃-l-基]酉旨如图解21中所绘示的，制备C6M-2，此时n是l,C1和C2之间有双键，R,是氢以及R3是l,l-二曱基庚基。起始苯并呋喃是C6M-1，其如实施例2第一步中所述的制备。在N2中-40。C下，通过注射器向10ml无水THF中的C6M-1(0.3g，0.96mmol)的搅拌溶液逐滴加入富马酰氯(0.13ml,1.5mmol),随后立即加入三乙胺(0.160ml，1.5mmol)。完全加入后，从冷育中移出反应并加热至室温，随后再搅拌l小时。通过加入水，将反应淬灭，随后用二乙醚抽提。用水洗涤混合物的有机馏分，通过硫酸钠干燥，并且减压除去溶剂，提供了530mg的粗产物。用柱层析纯化以76%的产率提供了纯C6M-2。根据类似的方法，使用不同的起始材料，获得下列化合物:C5S-5丁-2-烯二酸单-[6-(l,l-二曱基庚基)-l,8a-二曱基-2,3，3a,8a-四氩-lH-8-噁-环戊二烯并[a]茚-4-基]酯C6S-14丁-2-烯二酸单-[3-(l，l-二曱基戊基)-5a,6,7，8，9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基]酯C6S-37丁-2-烯二酸单-[3-(l,l-二曱基庚基)-7,7-二曱基-5a,6，7,8,9，9a-六氢-二苯并呋喃-l-基]酉旨C6S-40丁-2-烯二酸单-[7,7-二曱基-3-(2-苯乙基-[l,3]二硫戊环-2-基)-5a,6,7，8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基]酉旨C6M-8丁-2-烯二酸单-[3-(1,1-二曱基戊基)-6,7,8,9-四氢-二苯并呋喃-1-基]酯C7S-9丁-2-烯二酸单-[2-(l,l-二曱基庚基)-5,6，7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-基]酉旨C7S-12丁-2-烯二酸单-[9-(3-羧基-丙烯酰氧)-2-(1,1-二曱基庚基)-5,6，7,8，9,93-六氩-朴1^10-噁-苯并[a]甘菊环-4-基]酯C7S-28丁-2-烯二酸单-[2-(1,1-二曱基庚基)-9-碘代-5,6,7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-基]酯b)第二步图解22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>合成化合物C6S-15:乙酸3-(U-二曱基戊基)-5a,6，7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基酯如图解22中所绘示的，制备C6S-15,此时n是l,C1和C2之间有单键，R,是氢以及R3是l,l-二曱基戊基。起始苯并呋喃是C6S-3，其如实施例1中所述的制备。在N2中RT下，将3ml吡咬中C6S-3(0.15g)和乙酸酐(3ml)的混合物搅拌4小时。随后将反应混合物倒于压碎的冰上并用Et20(3x60ml)抽提。用INHC1(5x30ml)、水(3x30ml)和盐水(2x30ml)洗涤有机层。在通过MgS04(无水)干燥后，过滤醚溶液(ethericsolution),减压蒸发溶剂，产生0.152g干净的固体C6S-15。c)第三步图解23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>合成化合物C6S-16:磷酸单-[3-(l,l-二甲基戊基)-5a，6,7，8，9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基]酉旨如图解23中所绘示的，制备C6S-16，此时n是l，C1和C2之间有单键，R!是氢以及R3是l,l-二曱基戊基。二乙基裤酸单-[3-(l，l-二甲基戊基)-5a，6，7,8，9，9a-六氢-二苯并呋喃-l-基l醋(l)向千THF(15ml)中C6S-3(0.76mmol)的搅拌溶液加入叔丁氧化钾(lmmol)。RT、N2中4觉拌15分钟后，加入磷氯酸(phosphorochloridicacid)二乙基酯，使反应在RT下搅拌18小时。除去THF后，将残余物再溶解于EtOAC中，并用水(x2)和盐水(x2)洗涤。通过硫酸钠千燥有机溶液，除去溶剂，提供了374mg粗磷酸酯(1)。向溶解于干二氯甲烷(4A分子筛)(IOml)中的以前制备的磷酸酯1(0.76mmol)溶液加入双(三曱基硅烷)三氟乙酰胺(7.6mmol),并在RT下N2中将反应搅拌20分钟。在冰水浴上，将反应溶液冷却至0。C，并将三甲基甲硅烷基碘(6.1mmol)引入冷却的溶液中。在0。C搅拌反应1小时，除去冰浴，并在RT下搅拌反应。另外搅拌2小时后，移出上清溶剂，并将残余物溶解于ACN:H20:三氟乙酸(18ml)的比为10:5:3的混合物中。1小时后,除去溶剂，冷冻干燥褐色的残余物，以提供165mgC6S-16的褐色粉末。根据类似的方法，制备C7S-13磷酸单-[2-(l,l-二甲基庚基)-9-羟基-5,6,7,8,9,93-六氢-41^-10-噁-苯并甘菊环-4-基]酯。d)笫四步图解24合成化合物C6S-24:4-硝基氧-丁酸3-(l,l-二甲基戊基)-5a,6,7,8,9，9a-六氢-二苯并呋喃-l-基酯如图解24中所绘示的，制备C6S-24，此时n是l,C1和C2之间有单键，R4是氢以及R3是l,l-二曱基戊基。起始苯并呋喃是C6S-3，其如实施例1中所述的制备。将C6S-3(0.11g)溶解于含有TEA(0.1ml)的干THF(10ml)中。随后将4-溴-丁酰-氯(在1mlTHF中，0.15ml)逐滴加入到混合物中，将该混合物在N2中RT下搅拌3-4小时。将乙酸乙酯(IOOml)和水加入到化合物中，用NaHC03、盐水和水洗涤该混合物。通过Na2S04(无水)干燥有机层，过滤并减压蒸发，以提供320mg粗4-溴丁酸3-(1,1-二甲基戊基)-53,6,7，8,9，9&-六氢-二苯并呋喃-l-基酯，其可在无需进一步纯化的情况下使用。将这种粗材料溶解于10mlCH3CN(干)，并加入硝酸银(0.2g)。在RT下将反应混合物回流4小时。通过TLC和HPLC监控反应进程。加入另外一部分硝酸银(0.2g)，并将混合物进一步回流过夜。在反应完成时，加入活性^友，并通过硅床过滤混合物。在EtOAc中稀释后，随后在减压下除去溶剂，用水和盐水(x2)洗涤混合物。通过Na2S04干燥有机相，将溶剂蒸发后，产生205mg粗材料。经由biotage层析(在PE中，5。/。EA)纯化C6S-24(产量63mg)。合成化合物C6S-39:3-甲氨基-丙酸3-(l,l-二曱基庚基)-7，7-二曱基-5&,6,7,8,9,93-六氬-二苯并呋喃-1-基酯如图解25中所绘示的，制备C6S-39，此时n是l,C1和C2之间有单键，R4是偕二曱基以及113是l，l-二曱基庚基。起始苯并呋喃是C6S-17,其如实施例1中所述的制备。将3-哌啶-1-基-丙酸(0.1g)溶解于干S0C12(0.5ml)中，在RT下N2气中将反应混合物搅拌18小时。将未反应的S0Cl2仔细地蒸发。随后向混合物中加入干THF(5ml)中的C6S-17(100mg)和二异丙基乙基胺(120mg)，RT下继续搅拌24小时。将乙酸乙酯(100ml)和水加入混合物，用NaHC03、盐水和水洗涤。通过Na2S04(无水)干燥有才凡层，过滤并减压蒸发。用中压快速层析CombiFlash(洗脱液20min,100%PE-100%二乙醚的线性梯度)纯化化合物，获得22mgC6S-39。e)第五步图解25f)第六步图解26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>合成化合物C7S-27:[2-(2-曱氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酸2-(l，l-二曱基庚基)-9-羟基-S力，？,S，9,9a-六氢-朴H-10-噁-苯并[a]甘菊环斗基酯如图解26中所绘示的，制备C7S-27,此时n是2，C1和C2之间有单键，Ri是羟基以及R3是U-二甲基庚基。起始笨并呋喃是C7S-2，其如实施例3第一步中所述的制备。将C7S-2(0.15g)溶解于含有N,N-二曱氨基吡啶(DMAP)(20mg)和[2-(2-曱氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酸(53mg)的干DCM(30ml)中，在RT下N2气中搅拌反应混合物直到每种物质都溶解。随后向混合物加入DCM(5ml)中的1,3-二环己基碳二亚胺(DCC，167mg)，继续在RT下搅拌24小时。将乙酸乙酯(IOOml)和水加入混合物，用NaHC03、盐水和水洗涤。通过Na2S04(无水)干燥有机层，过滤并减压蒸发。经由以前所述CombiFlash层析纯化化合物，获得10mgC7S-27。g)第七步图解27合成化合物C6S-23:哌啶-3-羧酸3-(1,1-二曱基戊基)-5^6,7,8，9,93-六氢-二苯并呋喃-l-基酯如图解27中所绘示的，制备C6S-23，此时n是2，Cl和C2之间有单键，R4是氬以及R3是l,l-二曱基戊基。起始苯并呋喃是C6S-3，其如实施例1中所述的制备。将10mlDCM中的C6S-3(284mg,1.0mmol)、N-叔丁氧羰基-3-吗啉酸和DMAP(12.3mg,0.10mmol)的溶液搅拌30分钟。逐滴加入10mlDCM中的DCC(231mg，1.12mmol)溶液，并将所得混合物搅拌过夜。过滤所得的dicyclohexilurea,并减压除去溶剂。通过柱层析(在PE中，10%EA)纯化所得的粗油。将产物溶解于DCM中，并加入5mlHCl-二氧杂环己烷。将混合物过滤过夜，随后蒸发溶剂在真空中干燥最终的化合物。以49%的产率获得C6S-23的HC1盐。实施例11其他方法a)水解羧酸图解28合成化合物C7S-31:2-(l，l-二曱基庚基M-羟基-5,6,7,8,9,9a-六氢4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-5-羧酸如图解28中所绘示的，制备C7S-31,此时n是2，R,是曱基以及R3是l,l-二曱基庚基。起始苯并呋喃是C7S-20，其如实施例1中所述的制备。将在5ml水中的氢氧化钠(121mg,3mmol)加入曱醇中的C7S-20(410mg,1.05mmol)溶液。在RT下，将混合物搅拌过夜。加入乙酸乙酯，并用1NHC1和盐水洗涤混合物。在干燥和蒸发溶剂后，以93。/。的产率获得C7S-31的固体。b)还原至醇图解29合成化合物C7S-22:2-(l,l-二曱基庚基)-5-羟曱基-5,6,7，8,9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-醇如图解29中所绘示的，制备C7S-22,此时n是2，R,是曱基以及R3是U-二甲基庚基。起始苯并呋喃是C7S-20,其如实施例1中所述的制备。将LiAlH4(1ml，1M在THF中)逐滴加入至5mlTHF(特别干)中的C7S-20(60mg,0.154mmol)溶液中，在RT下N2气中搅拌72小时。将盐水和HC1(1M)力口入至混合物中并用EtOAc抽提三次。用盐水洗涤混合的有机层，通过Na2S04干燥有机层，并过滤以在减压蒸发溶剂后提供54mg(产率100%)CS7-22。。对映体分离如所解释的，本发明的化合物可具有至少一个手性中心，因此可作为立体异构体如对映体和非对映体的混合物而存在。使用手性HPLC，将通过上述方法制备的一些化合物分离成单独的对映体。在化学修饰的基于直链淀粉的手性柱ChiralPakAD-H，250x4.6mm,5jam颗粒大小(DaicelLtd)上进行HPLC。手性固定相是固定于大孔硅胶上的直链淀粉的三-(3，5-二曱基苯基氨基曱酸酯)衍生物。流动相是己烷:IPA,并且通常在RT下以1ml/分钟的速率进行层析。用这种方法，下列化合物分离成了两种馏分的单独对映体Fl和F2:C6S-17、C7S-1、C7S-2和C7S-22。含有分离的对映体的C7S-2的馏分被称为C7S-29和C7S-30,分别对应于(-)-和(+)-2-(1,1-二曱基庚基)-5^乂S,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环4,9-二醇。使用旋光计钠灯的589nm线，在甲醇中以1mg/ml的浓度，测定每一个对映体平面偏振光的旋光度。化合物C7S-23和C7S-24是对映体对的两个非对映体馏分，并且用适当的柱层析将它们分成R-顺式-和S-顺式-[2-(l,l-二曱基庚基)-4-羟基-5,6,7,8，9,9&-六氬-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-5-基]-乙酸曱基酯。d)成盐作用如所解释的，可作为盐的衍生物制备本发明的化合物。作为脱保护的结果，可作为盐的衍生物直接获得一些化合物如C6S-23。可进一步修饰其他的化合物以获得其盐。例如化合物C7S-32和C7S-33—一这两个化合物的合成描述于实施例3的第二步中，可使用下列方法进一步盐化。向曱醇中C7S-32或C7S-33的溶液加入1NHC1，减压蒸发所得的混合物，并在真空中干燥。分析所得的固体，并无需进一步纯化而进行使用。实施例12结构和选择的特性制药上可接受的盐、S旨、多晶型体或溶剂合物；其中二表示单键或双键，其中X、R广R4和m、n、p和q如式(I)中所定义的，条件是(a)A不是苯环，以及(b)当n是2以及R,在C2位置是异丙基时，那么R,在C5不是曱基。式II根据某些实施方案，本发明提供了式(II)化合物，其中n是l-3的整数，A环是不饱和的，R,选自下组氢、羰基和R，R2是OR,以及113是饱和的或不饱和的，直链、支链或环状的C,-C,2烷基，其中R如上述所定义的。根据其他的实施方案，本发明提供了式(II)化合物，其中n是2，A环是不饱和的且双键位于C1和C2之间，R,选自下组氢、羰基和CHs,112是OCH3,以及113是l,l-二曱基庚基。根据示例性的实施方案，本发明提供了式(II)化合物，其中n是2，A环是不饱和的且双键位于Cl和C2之间，选自下组在C6位置的羰基和在C3或C4位置的偕二甲基，R2是OCH3，以及113是1,1-二曱基庚基。(II)化合物的实例包括但不限于a)9-(l，l-二曱基庚基)-7-曱氧基-1,1-二曱基-2,3-二氢-1H-二苯并呋喃-4-酮；和b)9-(l,l-二甲基庚基)-7-曱氧基-2，2-二曱基-2,3-二氢-旧-二苯并呋喃-4-酮。作为活性成分，不予改变，或者以其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物生物学部分实施例13CB，和CB,受体的结合亲和力试验新化合物取代来自人类CB"hCB,)或人类CB2(hCB2)受体中的放射PerkinElmer)，该受体位于获得自稳定转染的HEK-293细胞(PerkinElmer)的膜上。将膜在测定緩沖液(50mMTris-HCl，2.5mMEDTA，5mMMgCl2,0.5mg/mlBSA,pH-7.4)中稀释。根据蛋白结合测定，测定每一批膜的膜量。产生50%特异性结合的最小膜量用于结合测定。在大多数测定中，分别使用8吗和4吗hCB,和hCB2膜的蛋白，试验结合。将试验的化合物溶解于DMSO中，并在测定緩冲液中稀释成2.5%溶剂的终浓度。根据卩H]CP55940对各自膜的Kd亲和性，用1.5nM评价卩H]CP55940对hCB,的总的结合，用lnM评价[&]CP55940对hCB2的总的结合。首先在用于结合hCBi或hCB2的10、100、300、500或1000nM的单个浓度点，评价试验化合物取代^H]CP55940的能力。在某些情况下，在化合物的浓度变化范围为0.03nM-6pM时，试验取代。通过向试管中加入6^M未标记的CP55940,测量非特异性结合。在200^总体积中在30GC下震荡水浴中，进行三份60分钟的结合测定。通过经由96孔GF/C收集滤纸平板(PerkinElmer)快速过滤而分离结合和游离的放射性标记，该平板已用0.1%的聚乙撑亚胺(Sigma)预浸泡。干燥滤纸并用0.0025ml的闪烁流(scintillationfluid)(PerkinElmer)温育30分钟，通过液态闪烁计数器(Topcount;PerkinElmer)测定放射活性。对于结合分析，将对数浓度对总的结合(Prism;GraphPad)中具体结合的百分比作图。根据这个图推断IC5o值，并根据卩H]CP55940的具体浓度计算Ki值，该^H]CP55940被加入每一个测定中。图2组A显示示例性化合物C6S-37的此类图。结果显示于图1中。对于在允许适当的计算的浓度范围内测试的化合物，报道的值表示以nM表示的化合物的Kj。对于用于hCB，或hCB2结合的以10、100、300、500或1000nM的单个浓度试验的化合物，报道的值表示通过所述浓度的试验化合物取得的结合取代的百分数。对于hCBt亲和性，最初以500nM测定以单个浓度试-险的化合物，对于hCB2亲和性，而以100nM，这些浓度的百分比抑制报道于图1的最后栏。在所述栏中的一个星号表示以500nM，对于hCB!和hCB2两者试-验的化合物，两个星号表示对于hCB!以500nM试验化合物，对于hCB2以1000nM,三个星号表示在1000mM,对于hCB,和hCB2试验化合物。高百分比数表示具有对正研究的受体具有高亲和性的化合物。如在图1中所观察到的，本发明的化合物以试验的浓度与人类大麻素受体结合或者不结合。某些化合物更选择性地结合一CB受体而不是另一CB受体，而其他的化合物对两个受体具有相对相当的亲和性。实施例14『35S1GTPyS-结合测定使用来自HEK-293细胞的表达hCB,受体的膜和获得自Sf9(PerkinElmer)或HEK-293细胞的表达hCB2受体的膜，通近刺激["S]-GTPyS结合，测定本发明的化合物对大麻素受体的功能活性。将活性与已知的大麻素完整激动剂CP55940(Alexis)的活性比较。这个试验的目的是测定本发明的化合物作为每一个实验的受体的激动剂或拮抗剂的潜力。在30QC下96孔板中进行["S]-GTPYS结合反应，该％孔板含有5-10吗膜蛋白，其悬浮于补充了50|iMGDP和0.06nM-10(iM正试验的化合物的0.1ml结合緩冲液[20mMHEPES画NaOH,pH7.4,5mMMgCl2,100mMNaCl，0.2。/。(w/v)牛血清白蛋白]中。通过加入[35s]G丁PYS(0.3nM的终浓度)，开始结合。温育进行90分钟，并通过在GF/C过滤板(PerkinElmer)上过滤而终止。用冰冷的洗涤緩冲液(20mMHEPES-NaOH，pH7.4，10mM焦-舞酸钠)将过滤器(filters)冲洗10次。在存在15^MGTPyS的情况下，测量非特异性结合。进行两份测定。通过在X轴上对针对Y轴上基本的["S]GTPyS结合中特异性["S]GTPyS结合的百分比的对数浓度绘图，随后用GmphPadPrism,版本3.0(GraphPad,SanDiego,CA),进行非线性回归(regression)，以便计算化合物的EC5。和E匪。EC5Q值表示50。/。[35S]GTPyS结合时的浓度，而Emax值表示曲线的上部平顶。图2组B和C表示当分别测定化合物C6S-37针对hBC,和hBC2功能活性时的图。选择的化合物的EQ()和E隨值呈现于下文的表1中表1:GTPyS<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>为了比较，由对照大麻素CP55940引出的全部的激动活性在CBi受体时产生了50-100。/。的E腿值，在CB2受体时，产生了30-60。/。的E誰值。在每一个试验中，对照的ECso值与文献中报道的是相当的。认为具有低于100nM的EC5o值的化合物是强有力的激动剂。显示于上文中的结果证明本发明的一些化合物具有针对大麻素受体的激动活性，该激动活性是选择性的或不是选择性的。例如，化合物C6S-17、C6S-37和C6M-10是针对CB2受体的特异性激动剂，而C7S-26、C7S-28和C7S-29是针对两者的激动剂，具有针对CB2受体的一定程度的选择性。尽管，C7S-29被认为是非选择性激动剂，而C"-28针对CB2则是约10倍的选择性，以及C7S-26是约285倍的选择性。大麻素激动剂和拮抗剂具有公^人的治疗作用。实施例15在活化的巨噬细胞中的抗炎作用设计整个试验以体外评估本发明化合物的抗炎活性和免疫调节活性。在活化以便转录和分泌炎症介质(inflammatorymediator)的免疫细胞中评估抗炎活性。在两种水平上测量这种活性，首先是基因转录水平，以及蛋白质分泌水平。已知本发明中所用的诱导物，脂多糖(LPS)，在许多疾病状态中，对格兰氏阴性菌的先天免疫应答很重要。将RAW264.7巨噬细胞，小鼠细胞系(ATCC#TIB71)培养于Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中，将4mML-谷氨酸调整为含有1.5g/L碳酸氢钠、4.5g/L葡萄糖和10%热失活的胎牛血清。将细胞培养于组织培养瓶中，并以适当的密度接种至6孔组织培养^L中。在半毫升中四百万个Raw细胞用1昭/mlLPS大肠杆菌055:B5(DIFCOLaboratories)刺激。用对照或10(iM的试验化合物预处理小鼠巨噬细胞1小时，稍后用LPS活化。活化后3小时从细胞中提取RNA样品，并通过实时RT-PCR分析基因表达的量。并行地，收集上清液，并根据试剂盒制造商的说明书使用ELISA技术，分析炎症介质的分泌。使用SV总RNA分离系统(Promega)，制备总的RNA。在溶胞缓沖液中将细胞均质化。根据试剂盒说明书，将溶胞产物转移至RNA分离柱、用DNAse处理、洗涤并洗提。使用GeneQuantll(Pharmacia-Amersham),测定RNA的浓度。使用SUPERSCRIPTII反转录酶(LifeTechnologies),从总RNA中合成互补DNA(cDNA)。根据试剂盒说明书，将2吗总RNA与寡聚物(dT)5引物、0.5mMdNTP混合物、8个单位的反转录酶和其他的反应组分混合，直到20^的终体积。将反应混合物在42。C温育45分钟，并在70。C失活15分钟。定量实时RT-PCR包括1|xl的cDNA、300nM适当的正向和反向引物(根据监控的基因)和含有緩沖液、核苷酸、Taq聚合酶、SYBERgreen(SYBERGreenmastermix,AppliedBiosystems)的7.5jil反应混合物，总体积15pi。使用GeneAmp5700序列检测系统(AppliedBiosystems)，获得基因扩增。扩增包括95°C10分钟的一阶l殳，随后40个循环的2-步循环(2-stepsloop):95。C20秒，60GC1分钟。在每一个退火步骤中，通过结合染料SYBERGreen的双链DNA的荧光测量扩增产物的量。测定每一个产物的循环阈值(Ct),其表示PCR循环，在该循环时基线信号之上焚光的增加可首先检测到。在ct时，一PCR循环的延迟将翻译为起始模板分子的两倍减少，反之亦然。使具体基因产物Gp中的变化标准化为参考基因的GAPDH或持家亲环蛋白ct中的变化。在标准化为亲环蛋白或GAPDH后，将结果表示为基因表达倍数的增加，在处理或未处理的活化细胞中，高于剩余的细胞。也试-睑细胞的不是由于细胞毒性。发现本发明的化合物以试验的剂量，对细胞是安全的。在下列名录中，字母/和r分别表示正向和反向引物所用的引物序列鼠COX-2/5'-TTCCGTTTCTCGTGGTCACTT-3'(SEQIDNO:1)5'-AGCGCTGAGGTTTTCCTGAA画3'(SEQIDNO:2)5画ACACTCCTTAGTCCTCGGCCA-3'(SEQIDNO:3)5'-CCATCAGAGGCAAGGAGGAA誦3'(SEQIDNO:4)5'隱GCCCTTTGCTATGGTGTCCTT-3'(SEQIDNO:5)5'-TCCCTGGTTTCTCTTCCCAA-3'(SEQIDNO:6)5'-TTCCAGGTGCACACAGGCTA-3'(SEQIDNO:7)5'-GCACGCTGAGTACCTCATTGG-3'(SEQIDNO:8)5'-TCACAGTTGCCGGCTGG-3'(SEQIDNO:9)5'-TCTTTGGGACACCTGCTGCT画3'(SEQIDNO:10);'-AAGGACTCAAATGGGCTTTCC隱3'(SEQIDNO:11)鼠COX-2r鼠IL-lp/鼠IL-l(3r鼠IL-10/鼠IL-10r鼠iNOS/鼠iNOSr鼠MCP-1/鼠MCP画lr鼠TNF-a/鼠TNF-ar5'匿CCTCATTCTGAGACAGAGGCAAC-3'(SEQIDNO:12)鼠亲环蛋白A/5'-TCGCCATTGCCAAGGAGTAG-3'(SEQIDNO:13)鼠亲环蛋白Ar5'-GGTCACCCCATCAGATGGAA隱3'(SEQIDNO:14)鼠GAPDH/5'-GGTTGTCTCCTGCGACTTCAA-3'(SEQIDNO:15)小鼠GAPDHr5'-GTAGGCCATGAGGTCCACCA-3'(SEQIDNO:16)LPS活化RAW细胞后，编码炎症介质的基因的表达得以显著提高。对于COX-2、IL-1卩、IL-IO、iNOS、MCP-1和TNF-a,LPS活化的细胞分别显示了高于剩余的细胞1189、86、202、261、760和160倍的超表达。将结果进一步表示为在化合物处理活化的细胞中基因的表达对赋形剂处理活化的细胞中表达的百分比。由于由本发明的化合物调节的IL-10和TNF-a基因的表达相对较小，因此未报道。COX-2、IL-1卩、iNOS和MCP-l的结果呈现于下文表2中。NO表示试验的化合物未显著影响评估的基因的转录，和其活性与赋形剂是相当的，在这种对照的±20%内。认为高于50%的抑制是显著的。表2基因表达的百分比抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>显示于上文表中的结果证明本发明的化合物具有抗炎和免疫调节特性，如通过它们减少有关炎症和免疫过程的基因表达的能力所表明的。某些化合物抑制所有试验的基因的表达，例如化合物C6S-3，其显示了显著的抑制活性。在另一方面，某些化合物以试验的剂量，显示了更特异性的抑制。例如，C5S-2选择性地抑制81%IL-ip的表达，C6S-1抑制66%MCP-1的表达，C7S-2抑制26%COX-2的表达，以及C6S-7抑制33%IL-10的表达。实施例16在LPS注射的小鼠中的抗炎作用设计这项研究以评估本发明的化合物的体内抗炎活性。在小鼠中评估抗炎活性，该小鼠系统地暴露于LPS下，以诱导炎症介质分泌至血液循环中。向Balb/C雌性小鼠(平均体重20g，Harlan,Israel)以2mg/kg的剂量以5ml/kg的体积剂量注射赋形剂或注射试验化合物。每一个治疗组含有至少9只小鼠。施用化合物或对照后，立即向小鼠i.p.注射3mg/kg的LPS(大肠杆菌055:B5，Calbiochem)。LPS诱导90分钟后，将血液样品采集至乙酰肝素化的试验试管中。通过离心(RT下，10，000ipm,5分钟)，分离血浆，并保存于-20。C,直到用于测定。研究的炎症介质IL-ip、IL-6、IL-IO或TNF-a的量，通过ELISA技术，进行测定。用于量化液体样品(组织培养物上清液或体液)中特定蛋白的量的技术是基于酶联免疫吸附测定(ELISA)法。或购买或者内部建立，该测定是基于通过结合于ELISA平板孔底部的特异性抗体捕获感兴趣的蛋白。将未结合的材料洗掉，随后将捕获的蛋白暴露于通常用辣根过氧化物酶(HRP)或碱性磷酸酶(ALP)标记的第二抗体下。再次洗掉未结合的材料，随后用适当的产生比色反应的底物温育。终止反应并在合适波长的分光光度计读数。至少进行两份样品的试验，将由重组耙蛋白连续稀释物组成的适当的标准曲线合并至每一个平板上。根据标准曲线，计算样品中蛋白的浓度。将结果表达为分泌的百分比抑制，在赋形剂治疗的动物中考虑最大细胞因子浓度和在天然动物中考虑基线水平。通过本发明的化合物在这项研究中获得的细胞因子分泌抑制的水平报告于下文的表3中。NO表示试验的化合物未显著影响LPS注射的小鼠血浆中的细胞因子的水平，以及其活性与赋形剂是相当的，在这种对照的±20%内。超过500/0的抑制认为是高度显著的。表3:对细胞因子分泌至血液循环的抑制化合物HpIL-6IL"IOTNF-aC5S-141%28%75%77%C5S-253%NO64%38%C6S-256%NO68%NOC6S-3NONO79%78%C6S-5NO85%歸NOC7S-1NO82%82%NO显示于上表中的结果证明本发明的化合物具有体内抗炎的特性，如通过它们降低动物血浆中炎症介质的量的能力所表示的，该动物经受了系统LPS暴露。这种活性具有广范围的治疗应用。实施例17对内脏痛的止痛作用在本研究中，本发明化合物的止痛活性在内脏痛模型中进行评估。内脏痛是由内部器官如胃、肾脏、胆嚢、膀胱、肠等的疾病引起的。内脏痛本质上是疼痛的并认为受腹膜常驻细胞(peritonealresidentcells)如肥大细胞、巨噬细胞的介导。内脏痛通常对阿片样物质和NSAID做出反应。在本研究中，通过i.p.注射乙酸在小鼠中诱导内脏痛。通过以各种剂量以5ml/kg的剂量体积i.v.注射赋形剂或注射对照和试验化合物，来预治疗雄性ICR小鼠(平均体重25g,Harlan,Israel)。试验选择的化合物的其他施用途径，包括2.5ml/kg的体积剂量的i.m.或s.c.注射和5ml/kg的p.o.强饲法。在注射或强饲法前，将化合物溶解于CREMOPHOR:乙醇中，并在盐水中1:20稀释。除非另有说明，否则在疼痛诱导前15分钟i.v.注射施用的化合物，而在疼痛诱导前30分钟，提供i.m.、s.c.或p.o.施用的化合物。除了对照组含有至少30只小鼠，每个治疗组由至少6只小鼠组成。药物施用15和30分钟后，根据施用途径，用10ml/kg0.6。/。的乙酸i.p.注射小鼠，乙酸施用后5分钟开始，在5分钟的时间内，计算内脏痛有关的行为(扭体运动(writhingmovement,WM)全部定义为WR,即伴随着身体伸长和后肢伸展的腹部的拉伸和收缩)的量。这些内脏痛有关的行为全部定义为扭体反应(writhingresponses,WR)。结果表达为4a体反应士SEM的平均数。使用方差分析(ANOVA)，随后通过post—hocFisher4t验(post-hocFishertest)分析数据。通常当化合物在扭体反应的25%-50%之间抑制时，认为p<0.05的值在统计学上是显著的，并在相关治疗组中通过一个星号显示于图中。当化合物抑制多于50%的扭体反应时，认为通过两个星号显示于图中的p<0.05的值非常显著并通常得以观察。在本发明的第一部分，以2mg/kgi.v.的单剂量试验了本发明的化合物。中。未治疗的动物显示平均28.3±2.5扭体反应，且仅用贝武形剂无作用，具有26.0±1.6扭体反应观察的量。表4内脏痛扭体反应的百分比抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>显示于上表中的结果证明本发明的化合物具有有效的止痛活性。试验的6种化合物C5S-4、C6S-39、C7S画2、C7S-6、C7S-29和C7S-30以相对低的2mg/kgi.v.的剂量在治疗的小鼠中抑制了多于90%的扭体反应。止痛活性与剂量相关，其他的化合物为了产生类似的对疼痛反应抑制，需要4-10mg/kg的较高剂量。为了比较，在这种模型中，最多10mg/kg剂量的NASAID塞来昔布是无活性的，而2mg/kgi.v.的鸦片吗啡根除了疼痛反应。在单独的研究中，显示本发明的选择的化合物的止痛或与剂量相关。选择C6S-39和C7S-2，供用于在分别以0.02和0.05mg/kg开始的剂量范围内试验，所述C6S-39和C7S-2在2mg/kgi.v.完全抑制疼痛反应。表示为扭体反应数的结果显示于图3中。发现C6S-39和C7S-2分别在0.02和0.075mg/kg时已经有效，与赋形剂相比，此时它们抑制38%和28%的扭体反应。在0.08mg/kg的剂量时，C6S-39完全抑制疼痛反应，表明其估计的ICs。仅是0.03mg/kg。在O.lmg/kg，C7S-2抑制74%的扭体反应，并且其在0.5mg/kg时已完全根除疼痛反应。在内脏痛中化合物C7S-2的计算的ICso仅是0.09mg/kg。为了比较，在这个模型中，吗啉产生了1.07mg/kg的IC5o,表明C6S-39和C7S-2确实是非常有效的止痛剂，以及比吗啉有效35和12倍。在另一项研究中，评估了施用途径的影响。如上文所述，当i.v.施用时，发现化合物C7S-2的IC50仅是0.09mg/kg。当i.m.施用这种化合物时，发现在0.25mg/kg已有效，具有35%的扭体反应抑制。在0.5mg/kg时，百分比抑制升高至90%,并且在1mg/kgi.m.时，化合物完全根除了疼痛反应。i.m.施用后，计算的ICso是约0.27mg/kg。当p.o.施用C7S-2时，在10mg/kg的最低试验剂量时，其已有效(58%的抑制)，并且在20mg/kg时，抑制83%的扭体反应。p.o.施用后，计算的ICso是约6.6mg/kg。最后，皮下施用化合物时，通过这种施用途径，发现其具有约lmg/kg的估计的IC5。。这项研究表明在所有试^r的施用途径中，这种示例性的化合物保持了高效止痛活性。在另一项研究中，这种试验设置用于评估是否盐的衍生物保持亲本化合物的活性。对于这种目的，将C7S-32与其HC1盐比较，并且以4和10mg/kgi.v.，试验两种化合物。必须指出剂量是化合物重量/动物重量，施用了盐衍生物的动物实际上接受了仅90%的亲本化合物。在4和10mg/kg时，亲本C7S-32分别抑制38%和100%的疼痛反应，而其盐则抑制50和84%的扭体反应。这些高度类似的止痛活性支持盐衍生物的效能。总之，这些结果支持本发明化合物经由许多施用途径的有效止痛活性。实施例18对炎性痛的止痛作用这项研究的目的是试验化合物的抗炎性痛活性。炎性痛本质上是疼痛反应，其中疼痛感知经常比如实施例17中所引起的急性疼痛察觉更长的时期。其中在内脏痛中，评估了化合物的预防止痛活性，最多约半个小时，在本模型中，评估化合物对急性疼痛的预防活性的持续时间，最多约3小时。炎性痛和足肿胀(pawedema)是由向动物的后足(hindpaw)注射2%的X角叉菜胶(carrageenan)诱导的。通过将雄性SpragueDawley大鼠(平均体重200g,Harlan，Israel)方丈置于干冰上，使大鼠瞬间镇静，提供注射的持续时间。在一只(右)足的亚足底区(subplantarregion),皮下注射0.1ml2%w/v的人角叉菜胶无菌盐水。未注射对侧的(左)足，因为，来自文献的数据——其经我们自身的经历而证实，显示注射0.1ml正常的盐水不影响以后的止痛测量结果。除非另有说明，否则，在注射角叉菜^交后，立即以3、10或20mg/kg的初始单一剂量和5ml/kg的体积剂量i.p.施用试验的化合物。口服强饲法后，也p.o.试验选择的化合物。将赋形剂和塞来昔布治疗的动物用作对照。每一个治疗组含有至少7只动物。在诱导炎性痛之前和注射3小时后，在两个体系中试验动物对疼痛刺激的反应。第一种刺激是热，并根据Hargreaves,使用UgoBasileModel7370，通过足底检测(PlantarTest)评估。将尺度设置为50个任意单位的强度。对于发炎和未发炎的后足两者，记录直到动物举起足作为对热刺激的反应的潜伏期。第二种刺激是机械(触觉)，并使用DynamicPlantarSesthesiomether(UgoBasileModel73400-002)来评估。将体系设置为最大50g的力度，并以10g/秒的速度逐渐增加使用的力度。最后，评估对足胂胀的影响。使用刻度盘式测厚仪(dialthicknessgauge)(Spring-dial,constantlowpressuregauge,Mitutoyo,TG/L-1，O.Olmm)测量足的厚度，并使用器官充满度测量器(plethysmometer)(model#7150,UgoBasile，Italy)测量足的体积。在研究的末期，7于动物实施安乐死。在0和3小时的时间点，测量结果作为两个后足之间的差别，对于在研究的热部分中的潜伏期作为ALT,以及对于研究的机械部分，作为A力度。将足的体积表示为赋形剂治疗的动物的百分比。对于每一个治疗组，将结果表达为平均值±SEM，通过偏差分析(ANOVA)随后通过post-hocTukey检验，分析这些组中的区别。施用2%X角叉菜胶诱导局部的足炎症，其特征是足肿胀和变红。与天然的足相比，赋形剂治疗的动物的足在体积上几乎加倍(超过基线96%)。在角叉菜胶注射诸导炎性痛之前，后足之间在热刺激后的潜伏期的差别是约0.9秒。3小时后，赋形剂治疗的动物在正常的和受伤的足之间显示了9.7秒的ALT。类似地，在疼痛诱导前，机械刺激后，对于在将要应用于后足之间的力度中的差别，基线值是约0.5g,而3小时后，赋形剂治疗的动物在正常和受伤的足之间显示了26g的A力度。本发明的化合物减少了这些结果，并且根据测量的参数，将呈现于下表中的结果表示为足膨胀的百分比减少，ALT和A力度。结果涉及10mg/kgi.p.治疗。用一个星号标记的结果指3mg/kg的剂量，而二个星号指20mg/kg。包括塞来昔布作为参考。表5:炎性痛反应的百分比抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>显示于上表中的结果证实本发明的化合物具有体内抗炎症活性和止痛活性，并证明它们至少与已知的NSAID塞来昔布一样有效。一些化合物看起来对这个模型中测量的具体方面更有活性，而其它化合物在所有三个参数中是高效的。必须指出，塞来昔布对于机械痛觉过敏无效，支持本发明的某些化合物的止痛优势高于这种商业上可获得的药物。例如，就减少肺胀和热痛觉过敏而言，化合物C5S-4、C6S-2、C6S-3、C6S-5、C6S-12、C6S-17、C7S-2、C7S-3和C6M-9，与塞来昔布相当或优于塞来昔布。然而，它们显然优于这种参考药物，当与缺少塞来昔布作用(2%抑制)比较时，其具有范围为27-88%的机械痛觉过^:抑制。就副作用而言，本发明的化合物也可有利地取代NSAID。通过这些化合物获得的结果显示于图4中。组A绘示角叉菜胶注射后和治疗后3小时足的膨胀，作为超过基线的百分比。组B绘示热剌激后，以秒表示的足之间的潜伏期中的差别。组C绘示机械刺激后，将引起动物缩回其受伤的足与对照足的力度的差别，以g表示。用l个星号，将p0.05的高于相关治疗足统计上显著的值显示于图中，而2个星号表示低于0.01的p值。在其他的研究中，试验化合物的在一剂量范围的口服功效。C7S-2在5mg/kgp.o.已显著有效，与在20mg/kgp.o时50%的减少相比，其减少了41%的足肿胀。在30mg/kgp.o时，C7S-10是高效的，抑制60%的足肿胀，在更高剂量时无更好的抗炎症作用。这些结果表明在这种模型和试验设置中，在足肿胀中，化合物不能实现多于约60%的减少。这些具体的研究支持，如以前在内脏痛模型所观察的，本发明的化合物经由各种施用途径是有效的。实施例19对神经痛的止痛作用神经痛，其与慢性疼痛有关，不同于以前评估的与急性疼痛有关的内脏痛和炎性痛。急性痛和慢性痛在病原学、病理生理学、诊断和治疗方法不同。急性痛是有疼痛反映的，并且继A-A和C-多类型疼痛受体的化学、机械和热刺激而发生。急性痛是自我限制的，并且在最初伤害后的短期内消失。另一方面，慢性痛是连续的，并且在最初伤害后可持续几年。它是通过对外周或中枢神经系统的损害或外周或中枢神经系统中的病理变化而产生的。神经痛倾向于部分地对阿片样物质治疗响应。因此，针对某些类型的急性疼痛如内脏痛和炎性痛有活性的药物当然对神经痛无效。在神经痛的慢性收缩(chronicconstriction)模型诱导(CCI)模型中，评估本发明化合物的止痛活性。根据Bennet等(Bennet,G丄&Xie,Y-K.，Pain33:87-107，1988)坐骨神经慢性压迫后，在大鼠的右后肢诱导外周单纯病(peripheralmonopathy)。使用如实施例18中所述的DynamicPlantar200680027235.3说明书第79/89页Sesthesiomether监控机械异常性疼痛(mechanicalallodyna)的发展。这种装置是经典vonFrey细丝才t验(vonFreyfilaments'test)的自动化版本。确定手术前基线值，作为2个手术前值的平均值。一旦确定基线值，就用4-0条铬羊肠线疏松结扎线(catgutlooseligatures),通过压迫右侧坐骨神经，如外科手术般地准备动物。手术后第11天，将已经发展为机械异常性疼痛的动物任意地分配至基于手术前值的各种治疗组。对于是否给药药物或赋形剂，设计是随机化的，并且以隐蔽的方式进行。允许雄性SpragueDawley大鼠(平均体重240g，Harlan,Israel)在试验前适应行为试验装备。在试验日，以5ml/kg的体积剂量施用动物化合物和对照，所述动物至少6只/治疗组。15分钟后，施加机械刺激，并评估测量的以g表示的力度，其引起了每一个同侧或对侧的后足的缩回反应(w他drawalresponse)。对于每一个治疗组，结果表示为平均值士SEM,通过方差分析(ANOVA)随后post-hocTukey检验，分析这些组间的差别。认为p<0.05的值是统计学显著的。据此，计算应用于受伤的足的力度与应用于正常足的力度相比的差别。在基线，治疗后1和4.5小时，测量以g表示的A力度。结果呈现于图5中，其中对每一治疗，对以g表示的A力度作图。组A涉及C7S-2，其在0.005至0.5mg/kgi.v的范围内得以试验，组B涉及C7S-10，其在0.25至2mg/kgi.v.的范围内得以试验。对于所有的治疗组，处于基线位置的组之间的A力度是约14.8g。随着时间的过去，仅仅施用了赋形剂的动物在△力度中显示了次要的和非显著的减少。施用赋形剂后4.5小时，与基线相比，在A力度中有25。/。的减少。随着时间的过去，以与0.005mg/kgC7S-2或0.25mg/kgC7S-10—样低的剂量治疗的动物在A力度中显示了显著的减少，意味着受伤足得以显著改善。与剂量分别为0.005、0.01、0.025和0.5mg/kg的基线相比，施用化合物后4.5小时，用C7S-2治疗的动物显示了对疼痛行为(以A力度表示)58。/。、67%、84%和92%的抑制。在最后的时间点，0.25和2mg/kg的C7S-10完全消除了疼痛反应，施用化合物后1小时，它们已经将该疼痛反应减少了70-80%。这些结果显示本发明的化合物具有广范围的止痛活性，其包括治疗慢性疼痛，如本模型中所诱导的。实施例20对PLP诱导的緩解-复发EAE(remitting-relapsingEAE)的作用实验性自身免疫性脑脊髓炎(ExperimentalAutoimmuneEncephalomyelitis,EAE)，也称为实'验性变态反应性脑脊髓炎(experimentalallergicencephalomyelitis,EAE)是多发性硬化(MS)的动物模型。各种EAE模型在本领域内是已知的，其依赖于诱导方法、动物的品系(strain)以及用于诱导疾病的抗原。EAE是急性或慢性复发、后天获得的炎性和神经脱髓鞘自身免疫病。EAE的不同形式在很多方面与MS的各种形式和阶段非常接近相似。尽管使用髓鞘碱性蛋白(MyelinBasicProtein,MBP)和髓鞘少突细胞糖蛋白(MyelinOligodendrocyteGlycoprotein,MOG)诱导疾病的急性阶段或慢性渐进性形式，但蛋白脂质蛋白(proteolipidprotein,PLP)诱导緩解-复发性疾病，其与MS患者中神经缺陷结果(neurodeficitoutcome)的最初模型更相似。对SJL雌性小鼠(6周大，Harlan,Israel)在两个侧腹s.c.施用0.2ml/小鼠的乳化的弗氏佐剂(Freund'sadjuvant),其含有25(igPLP和300jig结核分枝杆菌(綺co^7"en'ww^^e/TM/o/力。之后给小鼠立即i.p.注射0.3ml/小鼠的、含有600ng百日咳毒素(pertussistoxin)的磷酸緩冲盐溶液(PBS)。48小时后，再次注射相同量的毒素。对小鼠每天称重和临床评估并根据下列评分系统评分0-无异常；l-腿疲软；2-尾巴不举(limptail);3-尾巴不举和后腿疲软；4-后腿部分麻痹；5-后腿麻痹以及前月支部分麻痹；6-前肢麻痹；以及7-垂死状态。当动物临床评分1或更高时(通常从疾病诱导后7-10天)，定义疾病的发作。疾病的第一个峰定义为在已注射动物疾病诱导剂后至少维持了两个连续日的至少一个评分单位的增加。当动物iiL明减少了至少50%的峰最大评分并且稳定新的评分最少2天时，实现緩解。在疾病发作时，开始治疗，并且以5ml/kg的体积剂量每天施用赋形剂或化合物10天。附加的对照组由未治疗的动物组成。每一个治疗组含有至少8只小鼠。将动物监视至多2个月，并且在此期间内，疾病的初始第一个峰后，观察到了两到三个次要的复发。在研究的末期，对小鼠实施安乐死。在组织学评估前，除去脊髓、脾和脑并固定于4%的曱醛溶液中。将结果表示为平均值士SEM，通过方差分析(ANOVA)，随后Tukey'sposthoc检验，分析治疗组之间的差别。认为p<0.05的值是统计学上显著的。有关施用5mg/kgp.o.和10mg/kgi.p.的化合物C7S-2的结果呈现于图6中，其中，针对第一次治疗后的天数，对平均的临床评分作图。赋形剂治疗的动物显示了与未治疗的动物类似的;^莫型(数据未显示)。如图6中可观察到的，C7S-2获得了显著的作用，首先它减少了临床评分并缩短了疾病第一个峰的持续时间，其次其几乎完全阻止了复发的发生。对于赋形剂治疗的动物，在疾病的第一个峰上，评价的临床评分是3.63±0.25。对于用5mg/kgp.o化合物C7S-2治疗的动物，这种结果减少到2.78士0.15，并且对于用10mg/kgi.p.C7S-2治疗的动物，这种结果减少到2.43±0.26。这种倾向(在峰处，与赋形剂相比，在平均临床评分中分別为23%和33%减少)在疾病的第二个峰(即第一次复发)得到显著加强，而赋形剂治疗的动物仍然显示了3.14±0.48的很高的平均临床评分，而C7S-2p.o.将这种结果降低至1.25±0.41,并且C7S-2i.p.甚至更低至0.57士0.11。与赋形剂相比，当表达为百分比减少时候，对于p.o.和i.p.,在平均临床评分中，分别60%和82%的减少值清楚显示免疫调节作用是高效的。在23天的治疗中，用赋形剂治疗的动物的AUC是54.13±9.58,而对于用5mg/kgp.o.的C7S-2治疗的动物，其仅为28.13±5.74,对于用10mg/kgi.p.的C7S-2治疗的动物，其仅为19.43±2.51。因此在研究期间，当p.o.施用时，C7S-2全面减少了疾病的严重性(以AUC表示)的48%,当i.p.施用时，则为64%。这些结果证明本发明的化合物不但在相对急性的模型中具有抗炎症作用，而且在如多发性硬化的模型中所示例的慢性自身免疫病中也具有强的免疫调节潜力。这些结果可能也显示有效的神经保护活性，因为神经退化、轴突失去、神经炎和神经脱髓鞘是这种疾病的特点。实施例21对CFA诱导的风湿性关节炎的作用这项研究的目的是评价在由炎症开始的关节变性产生的慢性疼痛^f莫型中本发明化合物的抗炎活性和止痛活性，其中弗氏完全佐剂(CFA)用于诱导与人类风湿性关节炎类似的情况。在这项研究中使用至少每组8只雌性Lewis大鼠(平均体重125g,Harlan，Israel)。通过将100mg结核分枝杆菌(Difco)与5ml弗氏不完全佐剂混合并研磨所得混合物约3分钟，直到获得褐色的悬浮液，来制备CFA。以0.2ml/动物的量，将CF悬浮液s.c.施用于尾巴基部。进行3个试验以评估疾病引起的疼痛和炎症。在CFA注射建立基线值前以及疾病诱导后第14、21和28天，进行这些试验。疾病发作后，在第14天开始，以10mg/kg的剂量，每天p.o.施用本发明的化合物，施用14天。仅以5mg/kg赋形剂治疗的一组动物作为对照。监控的参数如实施例18中所详述的，并包括足肿胀和变红以及对热和机械疼痛刺激的反应。在治疗末期，对动物实施安乐死。切割足并保存于4%的福尔马林中，直到组织学病理评估。使用ANOVA方差分析随后post-hoct-检验，比较在临床症状的严重性如通过足肿胀和变红所表示的各种治疗组中的差别，以及在如通过热和^几械刺激后观察足的缩回所需要的潜伏时间(秒)和力度(g)所表示的疼痛反应中的差别，和最后如通过组织学评分所表示的组织损害。认为p<0.05的值是统计学显著的。有关肿胀的平均临床评分，在初始治疗第14天时，其与赋形剂处理的动物相似，是6.00±1.18,对于用10mg/kgp.o.的C7S-2处理的动物，是5.86±1.70。在第21天的治疗一周后，在平均临床评分中的差别是1.89单位，相似于C7S-2治疗的动物。治疗2周后，赋形剂治疗的动物的临床评分与具有6.67±1.85的平均值的基线高度相似，而C7S-2治疗的动物显示了仅3.29士0.97的显著减少的评分，与治疗的第一天相比，表示在临床评分中44%的减少。同样，当比较在第14天和第28天热或机械刺激后动物举起足所需的潜伏期或力度时，观察到赋形剂治疗的动物在研究的末期显示了稍微的恶化，具有热刺激后缩短了约2秒的潜伏期，和降低了2.6g的、作为引起缩回反应所需的机械刺激的力度。另一方面，接受了10mg/kgp.o.C7S-2的动物得以显著治疗，如通过两个参数所表示的。潜伏期延迟了约5秒，表示比第14天的基线值，多于32%的增力口，并且引起缩回反应所需力度增加了11.1g,这表示比基线增加了63%。这些结果证实本发明的化合物具有强烈的抗炎症活性和免疫调节活性，其可应用于广范围的疾病。实施例22对TNBS诱导的炎性肠病的作用活性。根据诱导的药剂，可研究该病的各个方面。例如，口服施用葡聚糖硫酸钠(DSS)引起最初的上皮细胞的损害，随后发展成结肠炎，最后是相对緩慢的粘膜修复。在这个模型中引起的疾病最初是由先天免疫介导的，特别是嗜中性粒细胞。另一方面，当疾病由直肠施用三硝基苯磺酸(TNBS)诱导时，上皮屏障的最初损害导致活化肠免疫细胞，并且疾病主要由获得性免疫介导，特别是由T细胞介导。后者的模型与人类克罗恩氏病共有许多特征，后者被认为是由失调的T辅助细胞1的免疫反应(dysregulatedThelper1immuneresponse)产生的。使雌性Balb/C小鼠(平均体重20g，Harlan，Israel)稍微镇静并通过直肠滴注70pl溶解于50%乙醇中的25%的TNBS(Sigma),以诱导肠炎和结肠炎。在开始研究之前，将动物称重，并每天20mg/kg和5ml/kg的体积剂量i.p.施用治疗6天。在最多7天的时期中，每天监控并记录下列参数体重、粪便中血液的存在和粪便的稠度、根据表6(MurthyS.N.etal,Dig.Dis.Sci.38:1722-34,1993)，将这些发现结果评分。表6:对IBD疾病活性指标(DAf)评分的标准<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>弁DAI-(体重失去、粪便稠度和出血的联合评分)/3。*正常的粪便-良好成形的颗粒；稀松的粪便-浆状的粪便，其不粘着肛门;以及腹泻-液体粪便，其粘着肛门。在研究的最后一天，对动物实施安乐死。打开腹部，并在盲肠和直肠的位置将结肠截断。将结肠称重并测量其长度。切除所有的结肠，纵向剖开，并在放大镜下检查。记录任何可视的损害并根据Wong(Wong等，J.Pharm.Exp.Ther.274:475-80,1995)对总的病理评分。即，0评分表示无损害，l表示局部的充血和/或胂胀，2表示至少2个位点的充血和/或肿胀，3表示局部腐蚀(localizederosion),4表示局部溃疡，5表示沿着结肠延伸多于2cm的腐蚀位点或溃疡或至少两个位点的腐蚀或溃疡。最后，将整个结肠固定于甲醛中用于组织学病理评估。用方差分析(ANOVA)随后Fisher'spost-hoc检验分析临床结果和总的病理调查结果。认为p<0.05的值在统计学上是显著的。每一个治疗组含有至少7只动物。下列组用作阴性对照首次用于实验的动物(na'(veanimals),模拟动物(shamanimals),其接受了70pl无TNBS的50%的乙醇，以及TNBS攻击的未治疗的动物和赋形剂治疗的动物。一组接受了10mg/kg柳氮磺吡啶(sulfasalazine)的充当阳性对照。柳氮磺吡啶是标准的抗炎药物，用于治疗温和至中度的溃疡性结肠炎和克罗恩氏病，以及作为在治疗严重溃疡性结肠炎中的辅助治疗。这种药物也用于治疗非-IBD相关的疾病，如风湿性关节炎和强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis)。这种药物公认的副作用是在慢性治疗中的肝毒性(hepatotoxicity)。将结果表示为基线的百分比，并且在第1天的体重绘示于图7中。首次用于实验的和模拟的动物显示了类似的模型，并且在研究的过程中保持它们的最初体重具有不超过1%的较小波动。通过将直肠暴露于TNBS下，类似地感染未治疗的和赋形剂治疗的动物，并且它们已在IBD诱导后的第1天在体重上显示了约10。/。的正常失去(regularloss),并且在第6天，显示了约16%的失去。用10mg/kg柳氮磺吡啶治疗的动物在TNBS滴注后的第1天在体重上显示了10%的暂时失去。治疗3天后，重量的失去停止并得以逆转，并且动物在第6天恢复了正常体重。用20mg/kg化合物C6S-3和C6S-9治疗的动物显著受到针对体重失去和死亡率的保护。用C6S-3治疗的动物在TNBS滴注后的第1天在体重上显示了约5%的暂时性失去，而用化合物C6S-9治疗的动物行为表现如同柳氮磺吡咬治疗的組。治疗4天后，用C6S-3治疗的动物已恢复正常体重。在这种模型中发展的炎性肠病相当严重，在研究过程中，在一组30只未治疗的动物中，具有达到60%的死亡率。本发明的化合物C6S-3和C6S-9以及阳性对照柳氮磺吡啶，分别显著地将死亡率减至7%(14只动物中1只)、0%和0%。这些结果证明本发明的化合物在炎性肠病模型中具有体内抗炎活性和胃保护活性。该化合物至少与目前所用的药物柳氮磺吡啶一样有效。柳氮磺吡啶的副作用是众所周知的，因此本发明的化合物可有利地取代它。另夕卜，实施例23对噁唑鲷诱导的迟发型变态反应的作用迟发型变态反应(DelayedTypeHypersensitivity,DTH)是由免疫系统的细胞性抗体臂(cellulararm)介导的。诱导物的真皮应用，其本质可以变化，引起反应，在24-72小时内，所述反应通常包括硬化、膨胀和单层细胞渗透入损伤位点。本研究试验本发明化合物对噁唑酮诱导的DTH的免疫调节活性。用35mg/kg氯胺酮和8mg/kg甲苯噻"秦的混合物麻醉雄性ICR小鼠(平均体重20-25g,Harlan,Israel)。刮削镇静小鼠的腹部，并通过局部应用丙酮:芝麻油(4:1体积/体积)中2%的噁唑酮将动物敏化，100(il施用于刮削的腹部，5jil施用于每一只足。5天后，将敏化小鼠再次麻醉，用100^11%的噁唑酮攻击右耳。在攻击前，立即i.v.施用赋形剂(5ml/kg)或试验化合物。每一个治疗组含有至少5只动物。攻击后24和48小时，使用测微计测量耳朵的厚度。计算攻击的和未攻击的耳朵间耳朵厚度(A厚度)的差别。攻击(基线)所有的治疗组后，每天计算平均A厚度和SEM。将结果报告于下文的表7中。表7:DTH中的A厚度<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>噁唑酮攻击敏化的动物后，未治疗的和赋形剂治疗的动物在△厚度中显示了类似模型的增加，表示攻击的耳朵的免疫状态恶化了。在攻击后的第1天，用2mg/kgi.v.C6S-3或0.5mg/kgi.v.C7S-2治疗的动物已在A厚度中显示了减少，表明与未治疗的动物相比，有25°/。和29%的抑制。攻击后的第2天，这种倾向显著地加强，两种化合物将A厚度减少了多于50%，暗示在这些治疗的组中，攻击的耳朵得以改善。这些结果证明本发明的化合物在免疫失调(immunedysregulation)的短期才莫型中具有免疫调节活性。实施例24安全性在本发明中，通过监控啮齿动物的体温、全身僵硬(catalepsy)和自发的运动行为(spontaneouslocomotoractivity),来测量本发明的化合物对中枢神经系统的影响。这些行为是Tetrad测定的一部分，如果所有的参数都受到影响，其指示CB,介导的活性。另外，在高架+字迷宫模型(theelevatedplusmazemodel)中，评价了CNS拟精神病作用的缺乏。最后，为了评估与外周CB,相关的活性，测定了对触摸的敏感性。以2mg/kg的剂量和5ml/kg的体积剂量，向ICR雄性小鼠(平均体重25g,Harlan,Israel)i.v.施用本发明的化合物。以0.02mg/kgi.v的100倍低剂量，将作用于精神的大麻素HU-210用作阳性对照。施用化合物开始后15分钟，进行随后的测量。对于每一个动物，在大约10分钟内完成所有的试验。用热敏电阻传感器(thermistorprobe，YSImodel400,USA)，监控直肠的温度。用开i文场地法(openfieldmethodology),评估自发的运动。记录并分析动物在3分钟内穿过的方阵(squares)数目。在开放场地试验的末期，试验动物的全身僵硬症状。当动物前肢正抓住高架的横梁时候，通过轻轻地使动物依靠其后肢直立，来进行这个试验。测量动物走下横梁的时间，以秒表示。正常的动物通常立即退出^f黄梁，而全身僵直的动物倾向于停在^f黄梁上。动物依靠在横梁上的时间越长，动物越全身僵直。随后在高架+字迷宫中评估动物的行为。高架+字迷宫由两个开放的臂和高墙围绕的两个臂(臂30x10cm,墙高20cm)组成。高架+字迷宫通常高于地板80cm。将小鼠;故置于字谜宫(maze)1的顶部，面向开放的臂，并测量在不同的室(开放臂、封闭的臂和中央区)花费的时间，至下一5分钟。将结果表示为在开放臂中花费的时间的百分比，正常的动物停留在字谜宫的封闭臂中。最后，由对治疗组不知情的观察者触摸动物，并根据下列标准对它们的敏感性评分0不敏感，1敏感，2高度敏感。将结果表示为平均值士SEM。在研究的末期，对动物实施安乐死。在2mg/kgi.v.剂量时，在任何监控的参数中，C5S-1、C5S-2、C6S画2、C6S-3、C6S-5、C6S-7、C6S-8、C7S-1、C6M-7和C6M-9都未显示不利的拟大麻素的活性(cannabimimeticactivities)。HU-120，其在IOO倍低的剂量充当对照，证实了用于评估与CBi有关的拟精神病活性的这些模型的有效性。例如，在3分钟的时期内，首次用于实验的动物穿过了平均73.38±13.69个个方阵，并且赋形剂治疗的动物显示了高度类似的行为，具有平均穿过了75.63±6.24个方阵。本发明的化合物不影响自发的运动行为，并且最"起作用的"化合物，C6S-3,非显著地减少了仅仅13%的穿过的方阵的数目，平均65.80±7.04。为了比较，以低100倍的剂量注射了拟精神病对照HU-210的动物，显示了显著的受影响的运动行为，并且少穿过了多于50%的方阵，具有仅仅32.33±10.21的平均值。同样，首次用于实验的动物和赋形剂治疗的动物分别具有38.68±0.25。C和38.88±0.110C的直肠温度。本发明的化合物不影响动物直肠的温度，并且最"低体温的，，化合物C7S-1,非显著地降低温度约1.2°C,具有37.45±0.39。C的平均值，其构成了正常的体温。为了比较，在0.02mg/kgi.v.时，HU-210引起统计学上显著的体温降低，对于36.73士0.29。C,下降约2。C。本发明的化合物不引起全身僵直的行为。缺乏与中枢CB,相关的活性通过这样的事实得以证实，即所有的化合物治疗的动物显示了对字迷宫封闭臂的偏爱，并在开放臂中花费了不多于它们时间的25%。为了比4交，赋形剂治疗的动物在开放臂中花费了时间的约15%,而注射HU-210的动物花费了显著地花费了更多的时间，几乎41%的平均值。最后，没有试验的化合物引起了对触摸的敏感性，其是显示缺少更多的与外周CB,相关的活性的参凄t,而HU-210注射的动物平均评分高于1,表明某些触觉的^:感性。以渐增的10-40mg/kgi.v.的剂量范围，试验化合物C7S-17。在试验的最高剂量时，唯一受到施用化合物的影响的参数，是直肠温度，其在注射后0.5小时，低于对照约0.90(:。仍然由这个组获得的37.84土0.62。C的平均值被认为是在正常的范围内，并且下降不是统计学上显著的。注射后3个小时，施用40mg/kgC7S-17的动物回到基线。因此，以以前显示了治疗优势的剂量，本发明的化合物不具有有害的拟大麻素作用。而且，本发明的化合物比作用于精神的对照HU-210安全100倍。最后，有必要指出，以前发现一些试验的化合物在纳摩尔范围将hCB,受体与ICs。和Ki连接起来。除了有关对hCB,的亲和性的调查结果外，这些化合物看起来在上述的测定中缺少拟大麻素活性。实施例25耐受性另一个与大麻素化合物经常有关的关注是对该化合物积极作用的耐受性，暗示功效随时间降低，或者反过来需要增加正在施用的用于保持类似的功效水平的剂量。为了查明本发明的化合物不引起耐受性的发展，在所述的内脏痛才莫型中重复施用后，试验它们。简单而言，每天以10mg/kgi.p.施用本发明的化合物10天，如实施例17所述的(即以2mg/kgi.v.),在第ll天，试验它们的止痛活性。吗啉，已知诱导耐受性的止痛化合物，用作对照。每一个治疗组含有IO只动物。在第11天，赋形剂治疗的动物显示了平均值29.75士1.09的扭体反应。重复施用吗啉10天的动物显示了9.60±2.85的平均值的扭体反应，当用乙酸在第11天攻击时，而重复施用C7S-2的动物对化合物的止痛活性在第11天时仍然是高反应性的，具有2.45±1.49的扭体反应。换句话说，吗啉——当以2mg/kg施用一次时其完全消除了疼痛反应，在重复施用时失去活性，并且在施用的第11天，仅仅减少了68%的疼痛反应。换句话说，C7S-2——当以2mg/kg施用一次时也抑制100%的扭体反应，重复施用后保留了其功效，在疼痛反应中具有92%的持续减少。这些结果证明本发明的化合物不诱导耐受性的发展，支持其安全性。清楚地引入本文中提到的所有的出版物、专利和专利申请作为参考，至理解或者完成本发明公开的内容所必需的程度，如同每一个参考文献如此引用至同样的程度。尽管对于本发明提出的各种具体的实施方案，仅出于说明的目的，描述了本发明，但这种具体公开的实施方案不是限制。基于本文中申请人的公开内容，对于本领域技术人员而言，可出现许多其他的此类实施方案，以及仅有它们发明的精神和范围结合的申请人的目的，如在附加的权利要求中所定义的。权利要求1.一种下列通式(I)或(II)的化合物，和所述化合物的立体异构体、药学上可接受的盐、酯、多晶型体或溶剂合物式(I)式(II)id="icf0001"file="A2006800272350002C1.gif"wi="143"he="57"top="53"left="20"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中id="icf0002"file="A2006800272350002C2.gif"wi="4"he="1"top="128"left="32"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>表示单或双键；X是(CHm)n，其中m是0-2的整数，n是0-4的整数；R1每一次出现时独立选自下组a)卤素；b)羰基；c)芳基；d)Ra，其中Ra选自下组Rb、ORb、C(O)ORb和OC(O)Rb，其中Rb是饱和或不饱和的、直链或支链的、由选自N、O和S的一个或多个杂原子取代的C1-C8烷基；e)Rc，其中Rc选自R、OR、OC(O)OR、C(O)OR、OC(O)R和OC(O)N(R′)2，其中R选自下组氢，饱和或不饱和的和直链、支链的或环状的C1-C6烷基、C1-C6烷基-OR′、C1-C6烷基-(OR′)2、C1-C6烷基-C(O)OR′和C1-C6烷基-C(O)N(R′)2，其中R′在每次出现时独立选自下组氢、饱和或不饱的和直链、支链的或环状的C1-C6烷基；f)肟；和g)N(R′)2，其中R′在每次出现时，如上述所定义的；p是0-14的整数；R2选自下组a)氢；b)Ra或Rc，其中Ra和Rc如上述所定义的；和c)OR″Z，其中R″选自下组直接键、C(O)、Re和C(O)Re，其中Re是饱和或不饱和的直链或支链的C1-C8烷基，以及Z选自下组ONO2、卤素、P(O)(OR′)2、SR′、S(O)R′、S(O)(O)R′、N(R′)2，其中R′如上述所定义的，并且是含有选自N、O和S的至少一个杂原子的多达6个原子的饱和或不饱和的杂环；R3选自下组a)Rd，其中Rd选自下组氢、C(O)OR′″、C(O)R′″、CN和NO2，其中R′″选自氢和饱和的或不饱和的直链、支链的或环状的C1-C12烷基组成的组；b)饱和的或不饱和的、直链的、支链或环状的C2-C12烷基，如上述所定义的，其由饱和或不饱和的杂环所取代或未取代；c)由芳基取代的饱和或不饱和的、直链的、支链的C1-C12烷基；d)饱和或不饱和的杂环，如上述所定义的，所述环是由至少一个饱和或不饱和的直链、支链的或环状的C1-C6烷基取代或未取代，其中所述烷基可由芳基取代或未取代；和R4在每次出现时独立选自氢、NO2和NH2组成的组；q是0-2的整数；条件是，A不是苯环以及在式(I)化合物中(a)当n为1时，R1在C2位置不是苯基；(b)当n为2且R1在C2位置是异丙基时，那么R1在C5位置不是甲基；和(c)当n为2，R1在C3位置是甲基和羟基且在C6位置是异丙烯基时，那么R2不是OH、OCH3和OC(O)CH3；以及在式(II)化合物中，当n为2且R1在C2位置是异丙基时，那么R1在C5位置不是甲基。2.根据权利要求1的化合物，其由式(I)结构表示:式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>3.根据权利要求2的化合物，其中，n是l-3的整数，p是0-4的整数，q是0-2的整数，环A是饱和的或不饱和的，其中，环A上任选的双键位于C1和C2之间或C3和C4之间，R,每一次出现时独立选自下组氢、卤素、羰基、肟、NH2、R、OR和C(O)OR;112选自下组氢、Rc、0R、OR"Z、OC(0)Rb、ORb和OC(O)R;113选自下组C(O)R'"、C(O)OR'"、饱和或不饱和的、直链、支链或环状的C,-C,2烷基，其由杂环或芳基取代或未取代；以及R4选自氢、N02组成的组，其中R、R"、R'"、Rb、杂环和Z如上述所定义的。4.根据权利要求3的化合物，其选自下组a)式(I)化合物，其中n是l,环A是饱和的，R!每一次出现时独立选自由氢和CH3组成的组；112选自下组OH和OC(0)CH=CHC(0)OH;113选自下组u-二曱基戊基、U-二曱基庚基；b)式(I)化合物，其中n是2，环A是饱和或不饱和的，其中任选的双键位于Cl和C2之间或C3和C4之间，R！每一次出现时独立选自下组氢、羰基、OH、异亚丙基、肟、碘和CH3;112选自下组OH、OCH3、OCH2C(0)OH、OCH2SCH3、OP(0)(OH)2、OC(0)CH3、OP(0)(OC2H5)2、OCHr四唑、OCH2CH2-吗啉、OC(O)-哌啶、OC(0)(CH2)2NHCH3、OCH2CH(OH)CH2OH、OC(0)CH=CHC(0)OH、OC(0)(CH2)3Br和OC(0)(CH2)3ON02;113选自下组2-苯乙基-[l,3]-二硫戊环、2-甲基-[l,3]二硫戊环-2-基、C(0)CH3、C(0)OCH3、U-二曱基戊基和l,l-二甲基庚基；R4选自由氢和N02组成的组；以及c)式(I)化合物，其中n是3，环A是饱和的，R4选自下组氢、OH、碘、肟、C(0)OCH3、丽2、OC(O)CH-CHC(O)OH、C(0)OCH3、CH2C(0)OCH3、C(O)OH、CH2OH、CH3和羰基；112选自下组氢、OH、0012012-吗啉、OCH2C(0)OH、OC(0)CH=CHC(0)OH、OCH2-四唑、OP(0)(OH)2、OCH2C(0)N(C2H5)2、OC(0)CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3和0(CH2)3C(0)OH;R3选自下组戊基、l，l-二曱基戊基和l,l-二曱基庚基；R4选自由氢和N02组成的组。5.根据权利要求4的化合物，其选自下组a)式(I)化合物，其中n是l,环A是饱和的，以及i)R,选自下组氢、C2位置的CH3、和C2和C3位置的CH3;R2是OH,113是l，l-二甲基庚基；ii)Ri在C2位置是CH3，R2是OH,113是1,1-二曱基戊基；或iii)R,在C2和C3位置是CH3,112是OC(O)CH-CHC(O)OH,113是U-二曱基庚基；b)式(I)化合物，其中n是2,环A是饱和的，以及i)R,选自下组C3位置的氢、OH、羰基、碘或肟，C4位置的偕二曱基，C2位置的CH3和C5位置的异亚丙基两者，C3位置的羰基和C4位置的偕二曱基两者，C3位置的OH和C4位置的偕二甲基两者；R2是OH;R3是l，l-二曱基庚基；ii)&选自下组C3位置的氲、OH、羰基或肟，具有或不具有另外的C4位置的偕二甲基；C3位置的碘；以及C4位置的偕二甲基；R2是OH;R3是l,l-二甲基戊基；iii)R,在C4位置是氢或偕二甲基，112是OCH2C(0)OH,113是1,1-二曱基庚基或l,l-二曱基戊基；iv)R,是氢，R2选自下组OCH2CH(OH)CH2OH、OC(O)CH:CHC(O)OH、OC(0)CH3、OP(O)(OH》、OP(0)(OC2H5)2,OCH2-W唑、OC(O)-哌啶、OC(0)(CH2)3Br和OC(0)(CH2)3ON02;&是1,1-二曱基戊基；v)R,是氢，R2是OH，R3选自下组2-曱基-[l,3]二硫戊环-2-基、C(0)CH3和C(0)OCH3;vi)R,选自下组C3位置的羰基或將，具有或不具有另外的C4位置的偕二曱基；R2是OCH2SCH3和R3是l,l-二曱基戊基；vii)Ri在C4位置是偕二曱基，R2是OC(0)CH=CHC(0)OH或OC(0)(CH2)2NHCH3,R3是l，l-二甲基戊基；viii)R，在C4位置是偕二甲基，R2是OH或OC(O)CH二CHC(O)OH，R3是2-苯乙基-[l,3]二硫戊环-2-基，或ix)R!在C3位置是氩，112是OC(0)CH20(CH2)20(CH2)2OCH3,R3是l,l-二曱基庚基；c)式(I)化合物，其中n是2，环A是不饱和的，在C3和C4位置之间具有双键，R,是氢，R2是OH,以及R3是1,1-二曱基戊基或l,l-二曱基庚基；d)式(I)化合物，其中n是2，环A是饱和的，R,是氢，R2是OH,以及Ro是l，l-二甲基戊基，以及R4在R2的邻位、对位或邻位和对位两者处是N02;e)式(I)化合物，其中n是2，环A是不饱和的，在C1和C2位置之间具有双4建，以及i)R,是氢，R2是OH或OC(0)CH=CHC(0)OH,以及113是1,1-二曱基戊基或l，l-二甲基庚基；ii)R!是C3位置的羰基和C6位置的偕二曱基，112是OH或OCH3，R3是l,l-二曱基庚基；iii)R!是C3位置的羰基和C5位置的偕二曱基，尺2是OCH3和R3是l,l-二曱基庚基；或iv)&在C4位置是偕二曱基，R2是OH，R3是l,l-二曱基庚基；f)式(I)化合物，其中n是3，环A是饱和的，以及i)R,选自下组C3位置的氲、羰基和OH,R2是OH，113是1,1-二曱基庚基或U-二甲基戊基；ii)R，是C3位置的羰基或C3位置和C4位置两者处的OH,112是OH，R3是l，l-二曱基戊基；iii)R,是氢，R2是OCH2CH2-吗啉，113是l，l-二曱基戊基或1,1-二甲基庚基；iv)Ri是氢，112是OCH2C(0)OH或OC(0)CH=CHC(0)OH5，R3是i,l-二曱基庚基；v)Rt在C3位置是氢，R2选自下组OCH2C(0)OH、OP(0)(OH)2、0(CH2)3C(0)OH、OCH2C(0)N(C2H5)2、0(CH2)2-吗淋和0012-四唑，113是1,1-二曱基庚基；vi)R,在C3位置是碘或OC(O)CH-CHC(O)OH，R2是OC(0)CH=CHC(0)OH,113是l，l-二曱基庚基；vii)R!在C3位置是氬或OH,R2是OH,以及，113是戊基；viii)R,选自下组C3位置的肝、碘或NH2;C7位置的C(0)OCH3、CH2OH、CH2C(0)OCH3或C(O)OH,以及C3位置的OH和C7位置的C(O)OH两者，R2是OH,R3是U-二曱基庚基；ix)R4在C3位置是NH2，R2是氢，113是l，l-二曱基庚基；或x)Rt在C3位置是氢，112是OH，113是l,l-二甲基庚基；R4在R2的邻位或对位处是N02。6.根据权利要求5的化合物，其中所述的化合物选自下组6-(1，1-二曱基戊基)-8&-甲基-2，3,3^83-四氢-识-8-噁-环戊二烯并茚-4-酚；6-(l，l-二甲基庚基)-8a-甲基-2,3,3a，8a-四氢-lH-8-噁-环戊二烯并[a]茚-4-酚；6-(l，l-二甲基庚基)-2，3,3a,8a-四氢-lH-8-噁-环戊二烯并[a]茚-4-盼；6-(1,1-二曱基庚基H,8a-二甲基-2,3,3a,8a-四氢-lH-8-噁-环戊二烯并[a]茚-4-酚；丁-2-烯二酸单-[6-(l，l-二甲基庚基)-l,8a-二甲基-2,3,3a,8a-四氢-lH-8-噁-环戊二烯并[a]茚-4-基]酯；3-(U-二甲基庚基)-5a，6,7,8,9，9a-六氢-二苯并呋喃-l-醇；3-(1,1-二曱基庚基)-6-碘代-5a，6,7,8,9，9a-六氢-二苯并呋喃-l-醇；3-(l,l-二甲基庚基)-5a，8,9,9a-四氢-二苯并呋喃-l-醇；3-(1,1-二曱基戊基)-5^6,7，8，9,9&-六氢-二苯并呋喃-l-醇；3-(1，1-二甲基戊基)-6-碘代-5^6，7，8,9,9&-六氢-二苯并呋喃-1-醇；3-(l，l-二曱基戊基)-5a,8,9，9a-四氢-二苯并呋喃-l-醇；3-(l,l-二甲基庚基)-5a,6，7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l，6-二醇；3-(l，l-二甲基戊基)-7,7-二曱基-5a,6,7,8,9，9a-六氢-二苯并呋喃-1-醇；3-(1，1-二曱基戊基)-7，7-二曱基-5a，6，7，8，9,9a-六氢-二苯并呋喃-1,6-二醇；3-(l,l-二曱基庚基)-7，7-二曱基-5a,6,7，8，9，9a-六氢-二苯并呋喃-l，6-二醇；[3-(U-二甲基戊基)-5a，6,7，8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基氧]-乙酸；3-[3-(l，l-二曱基戊基)-5a,6，7，8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基氧]-丙烷-l，2-二醇；3-(l,l-二曱基戊基)-5a,6,7,8,9，9a-六氢-二苯并呋喃-1，6-二醇；3-(2-曱基-[1,3]二硫戊环-2-基)-5^6,7,8，9,93-六氢-二苯并呋喃-1-醇；4-{2-[3-(1，1-二甲基戊基)-53,6,7，8，9,93-六氢-二苯并呋喃-1-基氧]-乙基卜吗啉；丁-2-烯二酸单-[3-(l，l-二甲基戊基)-5a,6,7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-1-基]酯；乙酸-3-(U-二曱基戊基)-5a,6,7，8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基酯；二乙基磷酸单-[3-(l，l-二甲基戊基)-.5a,6,7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基]酯；磷酸单-[3-(1,1-二曱基戊基)-5a,6，7，8,9,9a-六氢-二笨并呋喃-l-基]酯；3-(l,l-二甲基庚基)-7,7画二曱基-5a,6，7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-1-醇；[3-(1,1-二曱基庚基)-5a,6，7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基氧]-乙酸；3-(l，l-二曱基庚基)-8-异亚丙基-5a-甲基-5a，6，7，8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-醇；l-(l-羟基-5a，6，7，8,9，9a-六氢-二苯并呋喃-3-基)乙酮；l-羟基-5a,6,7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-3-羧酸曱酯；.5-[3-(U-二曱基戊基)-5a,6,7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基氧曱基]-lH-四唑；哌啶-3-羧酸3-(1,1-二曱基戊基)-5a,6,7，8，9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基酯；4-溴丁酸3-(l,l-二曱基戊基)-5a,6，7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基酯；4-硝基氧-丁酸3-(1,1-二曱基戊基)—5a,6，7，8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基酯；7-(l,l-二曱基庚基)-9-羟基-3,3-二曱基-2,3,4a,9b-四氢-lH-二苯并呋喃-4-酮；7-(l,l-二甲基庚基)-9-羟基-2,3，4a，9b-四氬-lH-二苯并呋喃-4-酮；7-(l,卜二曱基庚基)-9-羟基-2，3,4^%-四氢-111-二苯并呋喃-4-酮肟；7-(l，l-二曱基戊基)-9-曱基硫烷基曱氧基-2，3,4a,9b-四氢-1H-二苯并呋喃-4-酮；7-(1,1-二曱基戊基)-9-羟基-2,3，43,%-四氲-111-二苯并呋喃-4-酮；7-(l,l-二甲基戊基)-9-曱基硫烷基甲氧基-2，3,4a,9b-四氢-1H-二笨并呋喃-4-酮肟；7-(1，1-二曱基戊基)-9-羟基-2，3,4a，9b-四氢-lH-二笨并呋喃-4-酮肟；7-(U-二曱基戊基)-9-羟基-3,3-二曱基-2,3,4a,9b-四氢-lH-二苯并呋喃-4-酮；7-(l，l-二曱基戊基)-3,3-二甲基-9-曱基硫烷基曱氧基-2，3,4a,9b-四氢-lH-二苯并呋喃-4-S同；7-(1，1-二曱基戊基>9-羟基-3,3-二甲基-2,3,4a，9b-四氬-lH-二苯并呋喃-4-酮將；7-(1，1-二曱基戊基)-3,3-二曱基-9-甲基硫烷基曱氧基-2，3,4a,9b-四氢-lH-二苯并呋喃-4-酮肟；[3-(1,1-二甲基庚基)-7，7-二甲基-5a，6,7,8,9，9a-六氢-二苯并呋喃-l-基氧]-乙酸；丁-2-烯二酸单43-(l，l-二曱基庚基)-7，7-二曱基-5a,6，7,8,9，9a-六氢-二苯并呋喃-l-基]酯；7，7-二曱基-3-(2-苯乙基-[l,3]二硫戊环-2-基)-5a,6，7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-醇；3-曱氨基-丙酸3-(l,l-二曱基庚基)-7，7-二曱基-5a，6，7，8，9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基酯；丁-2-烯二酸单-[7,7-二甲基-3-(2-苯乙基-[1，3]二疏戊环-2-基)-5a,6,7，8，9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基]酯；3-(l,l-二甲基戊基)-2,4-二硝基-5a，6,7,8,9，9a-六氢-二苯并呋喃-1-醇；3-(l,l画二曱基戊基)-2-硝基-5比6,7，8，9,93-六氢-二苯并呋喃-1-醇；3-(1,1-二曱基戊基)-4-硝基-5&，6,7,8,9,9&-六氢-二苯并呋喃-l—醇；2-(U-二甲基庚基)-5，6，7，8,9，9a-六氬-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-醇；2-(U-二曱基庚基)-5,6，7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4，9-二醇；2-(l,l-二曱基戊基)-5，6,7,8，9,9a-六氬-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-醇；2-(U-二曱基戊基)-5，6,7,8,9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4,9-二醇；2-(l,l-二甲基戊基)4-羟基-牝，5力乂8"a-六氢-10-噁-苯并[a]甘菊环-9-酮；2-(l，l-二甲基庚基)-4-羟基-4b,5,6，7,8,9a-六氢-10-噁-苯并[a]甘菊环-9-酮；4-{2-[2-(1,1-二甲基庚基)-5,6，7，8,9，93-六氢-41^-10-噁-苯并问甘菊环-4-基氧〗-乙基}-吗啉；[2-(l,l-二甲基庚基)-5，6,7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[oc]甘菊环-4-基氧]-乙酸；丁-2-烯二酸单-[2-(1,1-二曱基庚基)-5，6,7,8,9,93-六氢-4111-10-噁-苯并[a]甘菊环4-基]酯；二曱基庚基>9-羟基-5，6，7，8,9,93-六氢4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-基氧]-乙酸；2-(1,1-二甲基庚基)-5,6,7,9a-四氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-醇；2-(1,1-二曱基庚基)-5,6,7,8，9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4,8,9-三醇；丁-2-烯二酸单-[9-(3-羧基-丙烯酰氧)-2-(U-二甲基庚基)-5,6，7,8，9,9a-六氬-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-基]酯；磷酸单-[2-(1，1-二甲基庚基)-9-羟基-5,6,7，8，9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环_4_基]酯；2-戊基-5,6，7,8，9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-醇；2-戊基-5,6,7,8,9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4,9-二醇；4-[2-(l，l-二甲基庚基)-9-羟基-5,6,7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-基氧]-丁酸；2-[2-(1,1-二甲基庚基)-9-羟基-5，6,7,8,9，93-六氢-41)11-10-噁-苯并甘菊环-4-基氧]-N，N-二乙基-乙酰胺；2-(l,l-二甲基庚基)-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5,6，7,8，9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-9-醇;2-(1,1-二甲基庚基)-4-(2H-四唑-5-基甲氧基)-5，6，7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-9-醇；2-(1,1-二曱基庚基)-4-羟基-5,6,7，8,9，9&-六氢-41^-10-噁-苯并甘菊环-5-羧酸曱酯；2-(l，l-二曱基庚基)-4，9-二羟基-5,6,7，8,9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-5-羧酸；2-(U-二甲基庚基)-5-羟曱基-5,6,7，8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-醇；[2-(1,1-二曱基庚基)-4-羟基-5，6，7,8,9,93-六氢-41^-10-噁-苯并[a]甘菊环-5-基]-乙酸曱酯；2-(l,l-二曱基庚基)-4-羟基-4b,5，6,7,8,9a-六氢-10-噁-苯并甘菊环-9-酮肟；2-(l,l-二甲基庚基)-9-碘代-S,6,7,8,9,9a-六氢4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-醇；2-(2-曱氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酸2_(1,1-二曱基庚基)-9-羟基-5,6,7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环4-基酯；丁-2-烯二酸单-[2-(l,l-二甲基庚基)-9-碘代-5，6，7,8,9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环一4-基]酯；2-(U-二曱基庚基)-4-羟基-5,6,7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a〗甘菊环-5-羧酸；9-氨基-2-(U-二甲基庚基)-5,6,7,8,9，9a-六氢-4bH-10-噁-笨并[a]甘菊环-4-醇；9-氨基-2-(l,l-二曱基庚基)-5,6,7,8，9,9a-六氢-4bH-10-脱氧-笨并[a]甘菊环-4-醇；2-(l，l-二甲基庚基)-3-硝基-5，6，7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[ol]甘菊环-4,9-二醇；2-(l,i-二曱基庚基)-l-硝基-5，6,7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并甘菊环-4,9-二醇；3-(l，l-二曱基庚基)-6，7,8，9-四氢-二苯并呋喃-l-醇；丁-2-烯二酸单-[3-(l,l-二曱基庚基)-6，7，8，9-四氢-二苯并呋喃-l-基]酯；3-(U-二曱基戊基)-6,7,8，9-四氢-二苯并呋喃-l-醇；7-(1,1-二曱基庚基)-9-曱氧基-1,1二曱基-2，3-二氢-1H-二苯并呋喃-4-酮；7_(1，1-二曱基庚基)力-曱氧基-2，2-二曱基-2,3-二氢-lH-二苯并呋喃-4-酮；丁-2-烯二酸单-[3-(1,1-二甲基戊基)-6，7,8,9-四氢-二苯并呋喃-l-基]酯；7-(l,l-二甲基庚基)-9-羟基-l,l-二甲基-2,3-二氢-lH-二苯并呋喃-4-酮；和3-(l,l-二甲基庚基)-7,7-二曱基-6,7,8,9-四氢-二苯并呋喃-l-醇。7.根据权利要求i的化合物，其由式(n)结构表示.-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式ii8.根据权利要求7的化合物，其中n是1-3的整数，环A是不饱和的，R!选自下组氪、羰基和R;R2是OR,113是饱和或不饱和的，直链、支链或环状的d-d2烷基，其中R如上述所定义的。9.根据权利要求8的化合物，其中，n是2，环A是不饱和的，双键位于C1和C2之间，R,选自下组氢、羰基和CH3，112是0013,以及113是U-二曱基庚基。10.根据权利要求9的化合物，其中，n是2，环A是不饱和的，双键位于C1和C2之间，R4是C6位置的羰基和C3或C4位置的偕二甲基，R2是OCH3和R3是l，l-二甲基庚基。11.根据权利要求IO的化合物，其中所述化合物选自下组9-(l,l-二甲基庚基)-7-甲氧基-1，1-二曱基-2,3-二氢-lH-二苯并呋喃-4-酮；和9-(l，l-二甲基庚基)-7-甲氧基-2，2-二曱基-2，3-二氢-lH-二苯并呋喃-4-酮。12.—种药物组合物，其包括作为活性成分的有效量的通式(I)或(II)的化合物以及所述化合物的立体异构体、药学上可接受的盐、酯、多晶型体或溶剂合物，还包括药学上可接受的稀释剂或载体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其巾表示单或双4建;X是(CHm)n，其中m是0-2的整数，n是0-4的整数;R，每一次出现时独立选自下组a)卤素；b)羰基；c)芳基；d)Ra,其中Ra选自下组Rb、ORb、C(0)ORb和OC(0)Rb,其中Rb是饱和或不饱和的、直链或支链的C厂C8烷基，其由选自N、O和S的一个或多个杂原子取代；e)Rc,其中Rc选自R、OR、OC(O)OR、C(O)OR、OC(O)R和OC(0)N(R')2,其中R选自下组氢，饱和或不饱和的、直链或支链的或环状的C广C6烷基、C广C6烷基-OR'、CVC6烷基-(OR')2、d-C6烷基-C(O)OR'和C广C6烷基-C(0)N(R')2,其中R'在每次出现时独立选自下组氬、饱和或不饱和的和直链、支链的或环状的d-Q烷基；f)肟；和g)N(R')2，其中R'在每次出现时，如上述所定义的；p是0-14的整凄t;R2选自下组a)氢；b)Ra或I^，其中Ra和Rc如上述所定义的；和c)OR"Z，其中R"选自下组直接键、C(O)、Re和C(O)Re,其中Re是饱和或不饱和的直链或支链的d-Cs烷基，以及Z选自下组ON02、卣素、P(0)(OR，)2、SR，、S(O)R，、S(O)(O)R'、N(R，)2，其中R、如上述所定义的，并且是含有选自N、0和S的至少一个杂原子的多达6个原子的饱和或不饱和的杂环；R3选自下组a)Rd，其中Rd选自下组氢、C(O)OR'"、C(O)R'"、CN和N02,其中R"'选自氢和饱和的或不饱和的直链、支链的或环状的CrC!2烷基组成的组；b)饱和的或不饱和的、直链的、支链或环状的C2-C,2烷基，如上述所定义的，其由饱和或不饱和的杂环所取代或未取代；c)由芳基取代的饱和或不饱和的、直链的、支链的d-C!2烷基；和d)饱和或不饱和的杂环，如上述所定义的，所述环是由至少一个饱和或不饱和的直链、支链的或环状的d-C6烷基取代或未取代，其中所述烷基可由芳基取代或未取代；和R4在每次出现时独立选自氢、N02和NH2组成的组；q是0-2的整数；条件是，A不是苯环以及在式(I)化合物中(a)当n为l时，R,在C2位置不是苯基；(b)当n为2且R,在C2位置是异丙基时，那么R,在C5位置不是曱基；和(c)当n为2，R,在C3位置是甲基和羟基且在C6位置是异丙烯基时，那么R2不是OH、OCH3和OC(0)CH3;以及在式(II)化合物中，当n为2且R,在C2位置是异丙基时，那么R,在C5位置不是曱基。13.根据权利要求12的药物组合物，其包括作为活性成分的下式(I)表示的化合物式I14.根据权利要求13的药物组合物，其中n是l-3的整数，p是0-4整数，q是0-2整数，A是饱和或不饱和的，其中环A上任选的双键位于Cl和C2之间或C3和C4之间，R4每次出现时独立选自下组氢、卣素、羰基、肟、NH2、R、OR和C(O)OR;R2选自下组氫、&、OR、OR"Z、OC(0)Rb、ORb和OC(O)R;R3选自下组C(O)R"'、C(O)OR'"和饱和或不饱和的、直链、支链或环状的C,-C,2烷基，其由杂环或由芳基取代或未取代；R4选自由氢和N02组成的组，其中R、R"、R"'、Rb、杂环和Z如上迷所定义的。15.根据权利要求14的药物组合物，其中所述活性成分选自下组a)式(I)化合物，其中n是l,环A是饱和的，R,每次出现时独立选自由氢和CH3组成的组；112选自OH和OC(0)CH=CHC(0)OH组成的组；以及R3选自1,1-二曱基戊基和l,l-二曱基庚基组成的组；b)式(I)化合物，其中n是2，环A是饱和的或不饱和的，其中任选的双键位于C1和C2之间或C3和C4之间，R4每次出现时独立选自下组氢、羰基、OH、异亚丙基、肟、碘和CH3;R2选自下组OH、OCH3、OCH2C(0)OH、OCH2SCH3、OP(0)(OH)2、OC(0)CH3、OP(0)(OC2H5)2、0012-四唑、OCH2CH2-吗啉、OC(O)-哌啶、OC(0)(CH2)2NHCH3、OCH2CH(OH)CH2OH、OC(0)CH=CHC(0)OH、OC(0)(CH2)3Br和OC(0)(CH2)3ON02;113选自下组2-苯乙基-[l,3]-二硫戊环、2-曱基-[l，3]二硫戊环-2-基、C(0)CH3、C(0)OCH3、l,l-二曱基戊基和1，1-二曱基庚基；和R4选自氢和N02组成的组；以及c)式(I)化合物，其中n是3，环A是饱和的，R,选自下组氢、OH、碘、肟、C(0)OCH3、NH2、OC(O)CH-CHC(O)OH、C(0)OCH3、CH2C(0)OCH3、C(O)OH、CH2OH、CHs和羰基；112选自下组氢、OH、0012012-吗啉、OCH2C(0)OH、OC(0)CH=CHC(0)OH、OCH2-四唑、OP(0)(OH)2、OCH2C(0)N(C2H5)2、OC(0)CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3和0(CH2)3C(0)OH;R3选自下组戊基、1,1-二曱基戊基和l,l-二曱基庚基，以及R4选自氢和N02组成的组。16.根据权利要求15的药物组合物，其中所述活性成分选自下组a)式(I)化合物，其中n是l,环A是饱和的，以及i)R!选自C2位置的氢、CH3、以及C2和C3位置的CH3;112是OH，R3是l，l-二曱基庚基；ii)R,在C2位置是CH3，R2是OH，R3是l,l-二曱基戊基；或iii)Ri在C2和C3位置的是CH3,112是OC(0)CH=CHC(0)OH,以及R3是l,l-二曱基庚基；b)式(I)化合物，其中n是2，环A是饱和的，以及i)&选自下组C3位置的氢、OH、羰基、捵或肟，C4位置的偕二曱基，C2位置的C&和C5位置的异亚丙基两者，C3位置的羰基和C4位置的偕二甲基两者，C3位置的OH和C4位置的偕二曱基；R2是OH,以及R3是l,l-二曱基庚基；ii)Ri选自下组C3位置的氬、OH、羰基或肟，其具有或不具有另一个C4位置的偕二曱基；C3位置的碘和C4位置的偕二曱基；R2是OH，以及R3是l,l-二曱基戊基；iii)Ri是C4位置的氢或偕二曱基，R2是OCH2C(0)OH,以及113是U-二曱基庚基或U-二曱基戊基；iv)R,是氢，R2选自下组OCH2CH(OH)CH2OH、OC(0)CH=CHC(0)OH、OC(0)CH3、OP(0)(OH)2、OP(0)(OC2H5)2、OCH2-四唑、OC(O)-哌啶、OC(0)(CH2)3Br和OC(0)(CH2)3ON02，以及113是1,1-二曱基戊基；v)R!是氢，R2是OH，以及R3选自下组2-曱基-[1,3]二硫戊环-2-基、C(0)CH3和C(0)OCH3;vi)Ri选自下组C3位置的羰基或肝，其具有或不具有另一个C4位置的偕二曱基；R2是OCH2SCH3，以及R3是l,l-二曱基戊基；vii)R^是C4位置的偕二曱基，R2是OC(0)CH=CHC(0)OH或OC(0)(CH2)2NHCH3，以及R3是l,l-二曱基戊基；viii)Ri是C4位置的偕二曱基，112是OH或OC(0)CH=CHC(0)OH，以及R3是2-苯乙基-[l,3]二硫戊环-2-基；或ix)R,在C3位置是OH,R2是OC(0)CH20(CH2)20(CH2)2OCH3,以及R3是l,l-二曱基庚基；c)式(I)化合物，其中n是2，环A是不饱和的，其在C3和C4位置之间具有双键，Ro是氢，R2是OH，以及R3是l，l-二曱基戊基或l,l-二曱基庚基；d)式(I)化合物，其中n是2，环A是饱和的，R,是氢，R2是OH,以及R3是l,l-二曱基戊基，以及R4是在R2的邻位、对位或邻位和对位两者处是N02;e)式(I)化合物，其中n是2，环A是不饱和的，其在C1和C2位置之间具有双4建，以及i)Rt是氢，R2是OH或OC(0)CH=CHC(0)OH,以及R3是1,1-二曱基戊基或u-二曱基庚基；ii)R,是C3位置的羰基以及C6位置的偕二曱基，R2是OH或OCH3,以及R3是l,l-二曱基庚基；iii)R!是C3位置的羰基以及C5位置的偕二曱基，112是0013,以及R3是l,l-二曱基庚基；或iv)R!是C4位置的偕二曱基，R2是OH,以及R3是l,l-二曱基庚基；f)式(I)化合物，其中n是3，环A是饱和的，以及i)R,选自C3位置的氢、羰基和OH，R2是OH，以及R3是l,l-二甲基庚基或U-二曱基戊基；ii)R!是C3位置的羰基或C3和C4位置两者处的OH，112是OH，以及R3是l，l-二甲基戊基；iii)R^是氢，R2是OCH2CH2-吗啉；以及113是l，l-二甲基戊基或1,1-二曱基庚基；iv)Rt是氢，尺2是OCH2C(0)OH或OC(0)CH=CHC(0)OH,113是1,1-二曱基庚基；v)R!是C3位置的OH，R2选自下组OCH2C(0)OH、OP(0)(OH)2、0(CH2)3C(0)OH、OCH2C(0)N(C2H5)2、0(012)2-吗啉和OCH2-四唑，以及仗3是l,l-二曱基庚基；vi)R!是C3位置的碘或OC(0)CH=CHC(0)OH,R2是OC(0)CH=CHC(0)OH,以及113是l,l-二曱基庚基；vii)R4是C3位置的氢或OH，R2是OH，以及113是戊基；viii)Ri选自下组C3位置的肝、石典或NH2;C7位置的C(0)OCH3、CH2OH、CH2C(0)OCH3或C(O)OH;以及C3位置的OH和C7位置的C(O)OH两者，R2是OH，以及R3是l，l-二曱基庚基；ix)R!是C3位置的NH2，112是氢，以及R3是l,l-二曱基庚基；或x)R,是C3位置的OH,R2是OH,113是l，l-二曱基庚基；以及R4是R2邻位或对位的N02。17.根据权利要求16的药物组合物，其包括选自下组的作为活性成分的化合物6-(l,l-二曱基戊基)-8a-甲基-2,3,3a,8a-四氢-lH-8-噁-环戊二烯并[a]茚-4-酚；6-(l，l-二曱基庚基)-8a-曱基-2，3，3a,8a-四氢-lH-8-噁-环戊二烯并[a]茚-4-酚；6-(l，l-二曱基庚基)-2,3,3a，8a-四氢-lH-8-噁-环戊二烯并[a]茚-4-酚；6-(1,1-二甲基庚基H，8a-二曱基-2,3,3a，8a-四氲-lH-8-噁-环戊二烯并[a]茚-4-朌；丁-2-烯二酸单-[6-(l,l-二曱基庚基)-l,8a-二曱基-2,3，3a,8a-四氢-lH-8-噁-环戊二烯并[a]茚-4-基]酯；3-(U-二曱基庚基)-5a，6,7,8,9，9a-六氢-二苯并呋喃-l-醇；3-(1，1-二曱基庚基)-6-碘代-5a,6,7,8，9,9a-六氬-二苯并呋喃-l-醇；3-(l,l-二曱基庚基)-5a,8，9,9a-四氢-二苯并呋喃-l-醇；3-(l，l-二曱基戊基)-5a,6,7,8，9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-醇；3-(l，l-二曱基戊基)-6-碘代-5a,6,7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-醇；3-(l，l-二甲基戊基)-5a,8,9，9a-四氢-二苯并呋喃-l-醇；3-(l，l-二曱基庚基)-5a，6,7,8,9，9a-六氲-二苯并呋喃-l,6-二醇；3-(l，l-二甲基戊基)-7,7-二曱基-5a,6，7,8，9,9a-六氢-二苯并呋喃-1-醇;3-(1，1-二甲基戊基)-7,7-二曱基-5a，6，7,8，9,9a-六氬-二苯并呋喃-1,6-二醇；3-(1,1-二曱基庚基)-7,7-二甲基-53，6,7,8,9,93-六氢-二苯并呋喃-1,6-二醇；[3-(l,l-二曱基戊基)-5a，6，7，8，9，9a-六氢-二苯并呋喃-l-基氧]-乙酸；3-[3-(l，l-二甲基戊基)-5a,6,7,8，9，9a-六氢-二苯并呋喃-l-基氧]-丙烷-l，2-二醇；3-(l,l-二曱基戊基)-5a,6,7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l,6-二醇；3-(2-曱基-[l,3]二硫戊环-2-基)-5a,6,7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-醇；4-(2-[3-(l，l-二甲基戊基)-5a，6,7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基氧]-乙基卜吗啉；丁-2-烯二酸单-[3-(l,l-二甲基戊基)-5a,6,7,8，9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基]酯；乙酸3-(l,l-二曱基戊基)-5a，6,7，8，9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基酯；二乙基磷酸单-[3-(l,l-二曱基戊基)-5a,6,7,8，9，9a-六氬-二苯并呋喃-l-基]酯；磷酸单画[3-(l,l-二甲基戊基)-5a,6，7，8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基]酯；3-(l,l-二曱基庚基)-7,7-二曱基-5a,6，7，8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-1-醇;[3-(l,l-二曱基庚基)-5a,6，7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基氧]-乙酸；3-(l,l-二曱基庚基)-8-异亚丙基-5a-甲基-5a,6,7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-醇；l-(l-羟基-5a,6，7,8，9，9a-六氢-二苯并呋喃-3-基)乙酮；l-羟基-5a，6,7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-3-羧酸曱酉旨；5-[3-(l,l-二甲基戊基)-5a,6,7,8,9，9a-六氢-二苯并呋喃-l-基氧曱基]-lH-四唑；哌啶-3-羧酸3-(U-二曱基戊基)-5a,6，7，8,9，9a-六氢-二苯并呋喃-l-基酯；4-溴代丁酸3-(l,l-二曱基戊基)-5a,6,7,8，9，9a-六氳-二苯并呋喃-l-基酯；4-硝基氧-丁酸3-(l,l-二曱基戊基)-5a,6，7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基酯；7-(l,l-二甲基庚基)-9-羟基-3，3-二曱基-2,3，4a,9b-四氢-lH-二苯并呋喃-4-酮；7-(l,l-二曱基庚基)-9-羟基-2,3,4a,9b-四氢-lH-二苯并呋喃-4-酮；7-(l,l-二曱基庚基)-9-羟基-2,3，43,%-四氢-111-二苯并呋喃-4-酮肟；7-(1,1-二曱基戊基)-9-曱基硫烷基-曱氧基-2,3，4a,9b-四氢-1H-二苯并呋喃-4-酮；7-(1,1-二曱基戊基)-9-羟基-2,3,4a,9b-四氢-1H-二苯并呋喃-4-酮；7-(1,1-二曱基戊基)-9-甲基硫烷基-曱氧基-2,3,4a,9b-四氬-1H-二苯并呋喃-4-酮肟；7-(1,1-二曱基戊基)-9-羟基-2，3，4a，9b-四氢-lH-二苯并呋喃-4-酮肟；7-(l，l-二曱基戊基)-9-羟基-3,3-二曱基-2,3，4a,9b画四氢誦lH-二苯并呋喃-4-酮；7-(1，1-二曱基-戊基)-3,3-二曱基-9隱曱基疏烷基甲氧基-2，3,4a，9b-四氢-lH-二苯并呋喃-4-酮；7-(1，1-二曱基戊基>9-羟基-3,3-二甲基-2,3,4a,9b-四氢-1H-二苯并呋喃-4-酮肟；7-(1，1-二曱基戊基)-3,3-二曱基-9-曱基硫烷基曱氧基-2,3,4a,9b-四氲-lH-二苯并呋喃-4-酮肟；[3-(1,1-二曱基庚基)-7,7-二甲基-5a,6,7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基氧]-乙酸；丁-2-烯二酸单-[3-(l,l-二曱基庚基)-7,7-二甲基-5a,6,7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-l-基]酯；7,7-二曱基-3-(2-苯乙基-[1，3]二硫戊环-2-基)-5^6,7，8，9，93-六氢-二苯并呋喃-l-醇；3-曱基氨基-丙酸3-(1,1-二甲基庚基)-7,7_二曱基-53,6,7,8，9,93-六氢-二苯并呋喃-1-基酯；丁-2-烯二酸单-[7,7-二曱基-3-(2-苯乙基-[U]二硫戊环-2-基)-5a,6,7,8,9,9a-六氢-二笨并呋喃-l-基]酯；3-(l,l-二曱基戊基)-2,4-二硝基-5a,6,7,8,9,9a-六氩-二苯并呋喃-l-醇；3-(1,1-二曱基戊基)-2-硝基-5a，6,7,8,9,9a-六氢-二苯并呋喃-1-醇；3-(1,1-二曱基戊基)-4-硝基-5^6,7,8，9,9&-六氢-二苯并呋喃-1-醇；2-(l,l-二曱基庚基)-5，6，7,8,9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-醇；2-(l,l-二曱基庚基)-5,6,7,8,9,9a-六氢-41^-10-噁-苯并[a]甘菊环-4,9-二醇；2-(l,l-二曱戊基)-5,6，7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-醇；2-(l,l-二曱基戊基)-5，6,7,8,9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4,9-二醇；2-(l,l-二曱基戊基)-4-羟基-4b，5，6,7,8,9a-六氢-10-噁-苯并[a]甘菊环-9-酮；2-(l,l-二曱基庚基)-4-羟基-4b，5,6，7,8,9a-六氢-10-噁-苯并[a]甘菊环_9-酮；4-《2-[2-(l，l-二曱基庚基)-5，6,7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环一4-基氧]-乙基}-吗啉；[2-(l,l-二曱基庚基)-5,6，7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-笨并[a]甘菊环_4-基氧]-乙酸；丁-2-烯二酸单-[2-(l,l-二曱基庚基)-5，6,7,8,9,9a-六氢_4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-基]酯；[2-(l，l-二曱基庚基)-9-羟基-5,6，7,8，9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-基氧]-乙酸；2-(l,l-二曱基庚基)-5,6,7,9a-四氢_4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-醇；2-(1,1-二曱基庚基>5，6，7，8,9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4,8,9-三醇；丁-2-烯二酸单-[9-(3-羧基-丙烯酰氧)-2-(l,l-二曱基庚基)-5,6，7,8，9，9a-六氢-41-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-基]酯；磷酸单-[2-(l，l-二曱基庚基)-9-羟基-5,6,7，8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-基]酯；2-戊基-5,6,7，8，9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-醇；2-戊基-5,6,7,8，9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4,9-二醇；4-[2-(1,1_二曱基庚基)-9-羟基-5,6，7，8，9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-基氧]-丁酸；t[2-(U-二甲基庚基)-9-羟基-5,6,7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-基氧]-N,N-二乙基-乙酰胺；2-(l，l-二曱基庚基)-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5,6，7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-9-醇；2-(1,1-二曱基庚基)-4-(2H-四唑-5-基曱氧基)-5,6,7，8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-9画醇；2-(1,1-二曱基庚基)-4-鞋基-5,6，7,8，9，93-六氩-朴11-10-噁-苯并甘菊环-5-羧酸；2-(l，l-二曱基庚基)-5-羟甲基-5,6,7,8,9，9&-六氢-41^-10-噁-苯并[a〗甘菊环-4陽醇；[2-(l,l-二曱基庚基)-4-羟基-5,6,7，8，9,9a-六氢-4bH-10画噁画苯并[a]甘菊环-5-基]-乙酸甲酉旨；2-(U-二曱基庚基)-4-羟基-4b,5，6,7，8,9a-六氢-10-噁-苯并[a]甘菊环-9-酮肟；2-(l,l-二曱基庚基)-9-碘代-5,6，7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-醇；[2-(2-曱氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酸2-(1,1-二曱基庚基)-9-羟基-5,6,7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-基酯；丁-2陽烯二酸单-[2-(1,1-二曱基庚基)-9-碘代-5,6,7,8,9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-基]酯；2-(l,l-二曱基庚基)-4-羟基-5,6，7，8,9，9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-5-羧S臾；9-氨基-2-(U-二甲基庚基)-5,6,7，8，9,9a-六氢-4bH-10-噁-苯并[a]甘菊环-4-醇；9-氨基-2-(1,1-二曱基庚基)-5,6，7，8,9,9&-六氩-41^-10-脱氧-苯并[a]甘菊环-4-醇；2-(1,1-二曱基庚基)-3-硝基-5,6，7,8,9，9&-六氢-41-10-噁-苯并[a]甘菊环-4，9-二醇；2-(1,1-二曱基庚基)-1-硝基-5，6,7，8,9,9&-六氢-41^-10-噁-苯并[a]甘菊环-4,9-二醇；3-(1,1-二曱基庚基)-6,7，8,9-四氢-二苯并呋喃-1-醇；丁-2-烯二酸单-[3-(l,l-二曱基庚基)-6,7,8,9-四氢-二苯并呋喃-l-基]酯；3-(l,l-二曱基戊基)-6,7，8,9-四氢-二苯并呋喃-l-醇；7-(l，l-二曱基庚基)-9-曱氧基-l,l-二曱基-2，3-二氢-lH-二苯并呋喃-4-酮；7-(U-二曱基庚基)-9-曱氧基-2,2-二曱基-2，3-二氢-111-二苯并呋喃-4-酮；丁-2-烯二酸单-[3-(l,l-二曱基戊基)-6，7,8,9-四氢-二苯并呋喃-l-基]酯；7-(l，l-二曱基庚基)-9-羟基-l，l-二曱基-2，3-二氢-lH-二苯并呋喃-4-酮；和3-(l,l-二曱基庚基)-7,7-二曱基-6,7,8，9-四氢-二苯并呋喃-l-醇。18.根据权利要求12的药物组合物，其包括通过式(II)表示的作为活性成分的化合物式II:219.根据权利要求18的药物组合物，其中n是1-3的整数，环A是不饱和的，R,选自下组氢、羰基和R,R2是OR,以及113是饱和的或不饱和的、直链、支链或环状的Crd2烷基，其中R如上述所定义的。20.根据权利要求19的药物组合物，其中n是2,环A是不饱和的，且双键位于C1和C2之间，R!是氬、羰基或CH3，R2是OCH3，以及Rg是U-二曱基庚基。21.根据权利要求20的药物组合物，其中n是2,环A是不饱和的，且双键位于Cl和C2之间，是C6位置的羰基和C3或C4位置的偕二甲基，R2是OCH3，以及R3是1,1-二曱基庚基。22.根据权利要求21的药物组合物，其包括作为活性成分的选自下组的化合物9-(l,l-二曱基庚基)-7-甲氧基-l,l-二曱基-2,3-二氢-lH-二苯并呋喃-4-酮和9-(l,l-二甲基庚基)-7-曱氧基-2，2-二曱基-2,3-二氢-lH-二苯并呋喃-4-酮。23.根据权利要求12-20任一项的药物组合物，其中所述稀释剂包括水溶液，所述水溶液包括药学上可接受的助溶剂，用天然的或合成的、离子或非离子表面活性剂制备的胶束溶液或乳状液，或此类助溶剂与胶束溶液或乳状液的组合。24.根据权利要求23的药物组合物，其中所述载体包括乙醇溶液、表面活性剂和水。25.根据权利要求23的药物组合物，其中所述载体是含有甘油三酸酯、卵磷脂、甘油、乳化剂和水的乳状液。26.根据权利要求12-22任一项的药物组合物，其采用单位剂量的形式。27.根据权利要求26的药物组合物，其适宜口服施用。28.根据权利要求26的药物组合物，其适宜胃肠外施用。29.—种预防、减轻或治疗炎症、自身免疫病、疼痛、神经障碍、神经变性病、神经炎症疾病、眼部疾病、骨骼疾病、心血管和心脏炎性疾病、食欲障碍、呕吐病和一些类型癌症的方法，其包括向对其需要的受试者施用预防上和/或治疗上有效量的权利要求1-11中任一项的化合物。30.根据权利要求29的方法，其中所述炎症和自身免疫病选自包括下组风湿性关节炎、儿童关节炎、骨关节炎、过敏和过敏反应、多发性硬化、系统性红斑狼瘙、重症肌无力、I型糖尿病、肝炎、牛皮裤、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、器官移植中的组织排斥、吸收不良综合征、乳糜泻、肺病、哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病和干燥综合症。31.根据权利要求29的方法，其中所述疼痛选自包括下组急性、慢性、外周、内脏、神经、炎症和牵涉性疼痛。32.根据权利要求29的方法，其中所述神经障碍、神经变性病和神经炎症疾病选自包4舌下组中风、偏头痛、丛集性头痛、癫痫症、帕金森氏症、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索石更化症、亨廷顿氏舞蹈病、朊病毒相关病、中枢神经系统中毒、肌肉痉挛和震颤、脑膜炎、脑炎、脑缺血和格林-巴利综合征。33.根据权利要求29的方法，其中所述心血管和心脏炎性疾病选自包括下组动脉硬化、心包炎、心肌炎、心内膜炎、心律失常、高血压和心肌缺血。34.根据权利要求29的方法，其中所述骨骼疾病、眼部疾病、胃部疾病和呕吐病选自下组异常骨骼代谢、柏哲德氏症、骨质疏松症、青光眼、厌食症、恶病质、呕吐和恶心。35.根据权利要求29的方法，其中所述癌症选自下组恶性脑瘤、皮肤瘤、肺腺癌、子宫、乳房和前列腺癌、淋巴瘤、神经胶质瘤、曱状腺上皮癌和成神经细胞瘤。36.根据权利要求1-11任一项的化合物用于制备预防、减轻或治疗炎症、自身免疫病、疼痛、神经障碍、神经变性病、眼部疾病、骨骼疾病、心血管和心脏炎性疾病、食名夂障碍、呕吐病、和一些类型癌症的药物的用途。37.根据权利要求36的用途，其中所述炎症和自身免疫病选自包括下组风湿性关节炎、儿童关节炎、骨关节炎、过敏和过敏反应、哮喘、多发性硬化、系统性红斑狼疮、重症肌无力、I型糖尿病、肝炎、牛皮癣、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、器官移植中的组织排斥、吸收不良综合征、乳糜泻、肺病、哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病和干燥综合症。38.根据权利要求36的用途，其中所述疼痛选自包括下组急性、慢性、外周、内脏、神经、炎症和牵涉性疼痛。39.根据权利要求36的用途，其中所述神经障碍、神经变性病和神经炎症疾病选自包括下组中风、偏头痛、丛集性头痛、癫痫症、帕金森氏症、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿氏舞蹈病、朊病毒相关病、中枢神经系统中毒、肌肉痉挛和震颤、脑膜炎、脑炎、脑缺血和格林-巴利综合征。40.才艮据权利要求36的用途，其中所述心血管和心脏炎性疾病选自包括下组动脉硬化、心包炎、心肌炎、心内膜炎、心律失常、高血压和心肌缺血。41.根据权利要求36的用途，其中所述骨骼疾病、眼部疾病、胃部疾病和呕吐病选自下组异常骨骼代谢、柏哲德氏症、骨质疏松症、青光眼、厌食症、恶病质、呕p土和恶心。全文摘要本发明涉及苯并呋喃衍生物、含有苯并呋喃衍生物的药物组合物以及其使用方法。本发明的某些化合物与大麻素共有一些药理学特性，并具有广泛的有益治疗指征。特别是，本发明的化合物可用作止痛剂、神经保护剂、免疫调节剂和消炎药。文档编号C07D307/91GK101228146SQ200680027235公开日2008年7月23日申请日期2006年5月31日优先权日2005年5月31日发明者亚历山大·艾茨科维奇,弗拉维奥·格林兹潘,艾维·巴尔-约瑟夫,艾维海·亚科凡,西格尔·梅林,马库斯·斯蒂芬·布鲁迪申请人:法玛氏公司