含氟化合物的制作方法

专利名称：：含氟化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种新的氨基酸衍生物、其制备方法、含有该氨基酸衍生物的药物组合物，以及它们在治疗癫痫、神经性疼痛、急性和慢性炎症性疼痛、偏头痛、迟发性运动障碍和其它相关的CNS病症中的用途。技术背景癫痫是一种常见的神经疾病，具有反复自发性发作的特点，被认为是影响全世界约1%至2%人口的一个主要的健康问题[Brownetal../.#ecT.，2001，344，1145-1151.]。癩痫还对社会造成相当大的经济负担。癫痫的直接费用根据该疾病的严重程度和对治疗的反应而显著地不同。尽管在癫痫和癫痫发作的病理生理学和药物疗法的认识方面已有相当大的进展[McNamara^""re，1999，399，A15-A22.]，但人类癫痫症的细胞学基础仍是未知的。在缺乏病原学认识的情况下，药物治疗的方法只能是针对症状的控制，即抑制发作。更多的考虑在于目前的抗癫痫药物并未阻止病症潜在的自然发展。多年来，新的抗癫痫药物(AED)和新的改进制剂的开发已取得;f艮大的成功，包括较早的"第一代"药物，例如酰胺咪嗪(carbamazepine)、苯巴比妥(Phenobarbital)、丙戊酸和较新的"第二代，，药物，例如拉莫三漆(lamotrigine)、氨己烯酸(vigabatrin)、硫加宾(tiagabine)、托p比酉旨(topiramate)、加巴喷丁(gabapentin)和左乙拉西坦(levetiracetam)[BrazilCW，Pedly，TA，j肌她歸.，1998，49，135-162;McCabePH.脚e"化//7/肌户力a環co^r.，2000,1，633-674]。用于治疗的抗癫痫药物的选择应依据其对特定发作类型的效力、耐受性和安全性而定[RegestaG,TanganelliP,^//e/^紐，1999，34，109-122;KwanP，BrodieMJ，/.廳.，2000，342，314-319]。癫痫发作可以是泛发性的(泛发性癫痫发作)或局部性的(局灶性癫痫发作)，泛发性癫痫发作是由大脑的两个半球同时引发的，而局灶性癫痫发作是由一个或两个半球中的一个或多个部分引起的，最常见的由颞叶引起。泛发性发作常常导致意识的损伤或丧失。局灶性发作时可能4呆留有意识，但通过^皮称为次发性泛化(secondarygeneralization)的过程会变成泛发性发作，而此时会丧失意识。患者的癫痫病或癫痫症状还可根据例如发作类型、病源学、发病年龄和脑电图的特征进行分类。癫痫病或癫痫症状可以是具有推测的基因基础的原发性的(病因或原因未知)或症候性的(后天性的)。癫痫病的已知可能诱因包括脑肺瘤、感染、创伤性颅脑损伤、围产期损伤(insult)、发育畸形、脑血管疾病、热性发作和癫痫持续状态[LoscherWC，7>e/z^y户力ar鹏co人5V7/，2002，23，113-118〗。通常，治疗癫痫病的药理学方法致力于抑制发作的引发或增殖，而不是引起癫痫病的潜在过程。一些癫痫患者对目前抗癫痫药物治疗是无反应的，因此，癫痫病研究的主要目标曾经是开发比现有药物具有更强的抗惊厥功效且毒性更^氐的药物[BauerJ，ReuberM，fz/7erf。;7//7/^7.f顶erg//^"r^s，2003，8，457—467]。越来越多的证据表明lacosamide在多种试验诱发的发作中能提高发作的阈值(Baileretal.A/"7e/7;^紐2001，43:11-58;Baileretal.勘27e/^Me义2004,61:l-48;Duncanetal.f/727e/5yWes.2005，467:81-87，Leesetal.肠r一a藩o/柳.2006:50:98-110)。Lacosamide(R-2-乙酰胺基-N-苯曱基-3-曱氧基-丙酰胺，SPM927)是一种属于官能化氨基酸系列的抗惊阙药物(Kohnetal./.1987，30:567-574)。Lacosamide已在多种癫痫动物模型中显示出活性，包括最大电休克(MES)测试，大鼠海马点燃(rathippocampalkindling)和不同的自续性癫痫持续状态模型(Kohnetal.J.C力e迈.1996，39:1907-1916;Kohnetal."/置g.層.1999;7:2381-2389;Kohnetal."/oorg.U.C力e迈.2001;9:293-2708;Malawska.6krr.7b/.C力e迈2005，5:69-85，Kohnetal.,7，"，柳取做J77WZ5，勝柳柳，包括苯妥英、酰胺咪嗪、拉莫三嗪、加巴喷丁和普加巴林在内的多种临床用抗惊阙剂被广泛用于控制神经性疼痛[Collinsetal.i^/e^。/7///o/f迈erg//^"r"^y，2005，10:95-108]。神经性疼痛是由级联的神经生物学事件产生的，它会诱发身体感觉传导通道的电兴奋异常。由于电兴奋异常也是癫痫发作活性的标志，因此抗惊阙剂作为治疗神经性疼痛的首选药剂并且还是临床使用的首选也就不令人惊讶了。除了抗惊阙性能以外，Lacosamide还在神经性疼痛的动物模型和急性和慢性炎症性疼痛的4莫型中显示出抗伤害活性[Stohretal.Awr./.户a/z2006，10:241-249;Selvesetal.柳M。747W;Stohr.柳2。^5"^^"7]。近年来，疼痛控制已成为医疗行业越来越关注的领域，部分原因在于人口越来越老龄化，围绕生活质量的问题和所报导的受疼痛困扰的患者越来越多。疼痛是一种感觉和情绪的经历，并且常与组织损伤或炎症相关。通常，疼痛被分成两个大类——急性疼痛和慢性疼痛。二者在病原学、病理生理学、诊断以及最重要的治疗方面是不同的。急性疼痛是短期的，并且通常具有易于确定的诱因。患有急性疼痛的患者对药物疗法的反应良好。与此相反，慢性疼痛——医学上定义为持续3-6个月或更长时间的疼痛，常常与明显的损伤无关；事实上，患者在最初受伤后可能经历长时间的持续数月或数年的疼痛。急性疼痛通常可由药物疗法顺利地治疗，慢性疼痛常常更难治疗，通常需要专业的护理。根据美国慢性疼痛协会(AmericanChronicPainAssociation)的报道，超过8，600万美国人受到慢性疼痛的困扰，并且慢性疼痛的控制长期以来一直被认为未满足临床需要。大部分慢性疼痛实质上是神经性的(也称为神经痛)。例如，神经性疼痛可表现为烧灼感、刺痛感和电击样感觉。不幸的是，神经性疼痛的控制最好的情况下也是不通用的，并且通常是无效的。这部分是由于疼痛的主观性质，但还由于较差的诊断，尤其是当慢性疼痛不是明显地与神经损伤或其它伤害相关时。此外，已前瞩性地开发出的用于治疗慢性疼痛的处方药物如果有，也是极少的。相反，目前用于治疗慢性疼痛的药物都是从其它疾病中"借"来的，最常见的是镇痫药和抗抑郁药。目前用于慢性疼痛的一线治疗用药包括类罂粟碱、诸如加巴喷丁的镇痛药和三环抗抑郁药。如果长期服用类罂粟碱，会出现不希望的副作用，例如耐药性、化学药品依赖甚至生理性成瘾。在目前用于慢性疼痛的治疗方法中，最多约30%可有效地显著减少疼痛，甚至这些也会随时间的推移而失去其效力。尽管大量的药理学试剂可用于治疗神经性疼痛，但至今还没有确定的疗法。使用单一药剂的治疗被证明不成功的情况下，常使用组合疗法来作为二线疗法。例如，这种组合疗法可采用将类罂粟碱与辅助止痛剂一起给药，尽管每一种药物的相对剂量都要经历长时间的反复试验期才能确定。通常，三药物疗法是有必要的。这种疗法通常包括三环抗抑郁药、抗惊阙剂和一种内吸性的局部麻醉剂的结合。然而，当治疗需要服用多种药理学试剂时，患者的顺应性显著下降。近来，研究者报道了吗啡和加巴喷丁的组合物在控制神经痛的随机研究中的应用(Gilron，I.，etal.，脉/.舰，352:1281-82，2005)。不仅考虑整体疼痛的緩解是重要的，而且疼痛緩解的类型也是重要的。例如，慢性疼痛通常被看作异常性疼痛或痛觉过敏。异常性疼痛是由通常不会引起疼痛的刺激引起的疼痛感觉。这种异常性疼痛通常是由物理刺激诱发的，因此被称为触觉或机械异常性疼痛。痛觉过敏是由通常产生痛感的刺激引起的一种放大的感觉。痛觉过敏可由多种刺激产生，但通常报道的是患者对热或冷的刺激的反应。重要的是，医生常常声称目前的药物对緩解痛觉过敏非常有效，但是大部分患者表现出异常性疼痛，尤其是机械性异常疼痛。除了差的和/或不一致的功效以外，这些药剂还具有另外几种不希望的性质，例如不良事件、作用时长，以及复杂的剂量和点滴食物疗法(titrationregimen)。最常见的非阿片药物的副作用是镇静或嗜睡。基于这些药物的包装说明书所述的数据，多达20-30%的患者出现镇静状态。如上所述，患上慢性疼痛风险最高的人群是老年人。对于老年人，出现显著和持续的镇静状态会带来其它风险，主要是运动机能损伤。这种运动机能损伤会导致例如驾驶的许多日常机能的衰退乃至无能力实施。作用时长也是大部分重要疗法的限制因素。当疼痛、尤其是夜间疼痛可导致抑郁、失眠和其它影响患者整体生活质量的因素时，作用时长尤为重要。一项最近的研究表明，慢性疼痛且并发严重抑郁和失眠的患者受疼痛相关的损伤最大。该研究还发现，不存在严重抑郁的失眠也伴随着疼痛和苦恼的增加(Wilsonetal.，/.户a//22002，18:77-83.)。因此，通过夜间緩解疼痛获得足够长时间的疼痛緩解是神经性疼痛药物的一个重要因素。緩解疼痛的药物例如加巴喷丁需在夜间服用一次或多次，因而扰乱了睡眠并恶化了患者的整体生活质量。神经性疼痛(NP)通常被认为是一种适应不良的慢性病症，其疼痛来源于损伤的神经，并常常产生与所受伤害的程度不成比例的疼痛。损伤可能由例如外伤的物理损伤引起，或由例如化学疗法(例如紫杉醇)的化学损伤引起。这种类型的神经性疼痛是许多症状的重要部分，这些症状的病原学不同而共同特征为形成一种长期的、严重的疼痛状态。这些病症有脊髓损伤、疱渗后神经痛、糖尿病性神经病、幻肢痛、残肢痛/神经瘤痛、局部缺血后疼痛(中风)、纤维肌痛、复杂区域性疼痛综合征(CRPS)、化学疗法诱发的神经性疼痛、推间盘破裂症(vertebraldiskrapture)、三叉神经痛等。但近来已认识到，在不存在可识别的神经损伤的情况下也可能出现神经性疼痛。这些症状包括AIDS和镜像痛。没有任何神经损伤但确实存在慢性疼痛使人们对神经胶质细胞在维持神经性疼痛状态上所起的作用越来越关注。(WatkinsLR;MaierSF2004,DrugDisc.Today:Ther.Strategies1:83—88;WatkinsLR,MaierSFNatRevDrugDiscovery2003，2:973-985)。更具体地说，最近的研究表明神经胶质细胞增强了神经递质的释放，神经递质将疼痛信息传递至脊髓，并且更令人惊奇的是还释放增加脊髓中疼痛响应神经元的兴奋性的物质。这些物质称为促炎症反应细胞因子，它们产生并维持放大的或病理性的疼痛反应(Wieseler-Franketal.Neurosignals2005，14:166-174)。阻断神经胶质细胞的活化会减少促炎症反应细胞因子并逆转病理性疼痛。至今还未有任何具有公认的神经胶质细胞弱化机理的疗法被批准用于治疗。作为神经胶质细胞弱化子的分子可能在治疗神经性疼痛中具有重要的作用。根据以上所述的目前用于治疗慢性疼痛的方法中所存在的缺点，需要改进用于治疗疼痛、尤其是神经性疼痛及其相关的症状的组合物和方法，更具体地为治疗与例如纤维肌痛等特定病症相关的神经性疼痛的组合物和方法。这些方法应理想地克服与现有的治疗慢性疼痛的方法相关的一个或多个问题。本发明可以满足这些需要。目前不存在对于多种疼痛综合征具有高效的止痛剂。导致炎症或神经性疼痛的不同机理使得确定具有广泛止痛活性的化合物非常困难。我们仅仅刚开始理解多种疼痛综合征背后的才几理，这些综合征例如癌症疼痛(例如肿瘤引起的骨癌疼痛)，化学疗法引起的疼痛或核苷引起的疼痛，它们似乎都具有不同的分子起因。抗抑郁药、抗惊阙剂或类罂粟碱概括了多组用于疼痛治疗中的化合物，它们在治疗疼痛综合征的功效方面不具有共同的方式。这使得预测新化合物在多种疼痛综合征中的活性很困难，并且需要在多个动物疼痛模型中具体地表征。外周或中枢神经系统受损或出现功能障碍后的神经性疼痛仍是一个困难的临床问题，对其尚缺乏有效的疗法(Bennett,1994，j/z".#e〃ro/.35:S38-S41;MurphyandReid，2001Ref)。抗惊厥剂4皮用于治疗一些形式的神经性疼痛(SindrupSH;JenssenTS，Pain1999，389-400;Jensen,2002，Ayr./.户a/y6:61-68)。骨是继肺和肝脏之后第三常见的转移位点，并且是乳腺癌、前列腺癌和肺癌患者的转移性疾病的主要位点。转移性疾病导致的骨损伤也会引起严重的骨痛，这是癌症患者中一个主要的临床问题。由于这种疼痛具有间歇性、渐进性和随运动加剧的特点，因此很难治疗。这种疼痛模型的主要症状是机械性触摸痛。热致痛觉过敏和机械性痛觉过敏也已通过测量两后肢的承重差异而i兌明(Medhurstetal.，2002，户a//796:129-140)。人类患者的骨痛治疗法主要限于使用类罂粟碱。然而，烈性类罂粟碱的功效很小，并且有效剂量会产生一系列使人虚弱的副作用。因此，存在对可用于预防、治疗和减轻肿瘤引起的骨痛的新疗法的临床需要。用于治疗肿瘤引起的骨痛的候选疗法可使用大鼠模型进行评价，因为大鼠非常适合于测试对疼痛刺激的行为反应。一个这样的模型包括向大鼠胫骨近端的骨髓隙注射大鼠乳腺癌细胞，并在肿瘤植入后的7至15天内4吏用端点疼痛评估(Medhurstetal.，2002，户a/i96:129-140)。化学疗法引起的疼痛是与诸如长春花碱类(例如，长春新碱)的神经毒性药物相关的神经性疼痛的一种形式，其特点为疼痛的感觉异常和触物感痛。长春新碱的临床抗肿瘤功效受混合性感觉运动神经病的发展的限制(Caseyetal.，"ra/zz.1973，96:69—86;Tanneretal.，/^ewMc/.1998,18:6480-6491)，其表现为按两个主要阶段发生(Weissetal.，#^7g/1974，291:127-133)。在前一阶段，外周轴突被长春新碱破坏，并且主要的症状为感觉异常和触物感痛。后一阶段在长时间使用高剂量时频繁出现，这一阶段中轴突丧失且主要的临床表现是失去运动功能。所述的长春新碱大鼠模型似乎反应了长春新碱？1起的化学疗法神经病的早期阶段。虽然潜在的机理尚未完全理解，但认为其使轴突微管细胞骨架分裂，并增加了无髓鞘的感官轴突的口径(QuasthoffS，HartungHP/iYe"ro/.2002，249:9-17)。这些结果说明伤害性感觉神经元的微管结构的改变伴随长春新碱引起的痛觉过敏发生。由核苷类似物引起的痛性外周神经病正成为人类免疫缺陷病毒(HIV)感染个体的死亡率的一个重要原因(Cohen，2002)。这种严重的使人虚弱的副作用可能强制缩短甚至终止AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的治疗(Yatvinetal.,1999)。这种神经病的特征是在治疗的第IO周在双足上(极少在手上)突然发生的剧烈的烧灼不适感，并且在几天内达到非常严重的强度(Dubinskyetal.，1989)。这种副作用的潜在的生物化学机理尚待清楚地确定，尽管有报道称线粒体毒性可能是其发展的一个原因。最近，有报道称使用抗逆转录病毒的核普类似物的AIDS治疗药物ddC(2',3'-双脱氧胞苷)、ddl(2'，-双脱氧肌苷)或d4T(2'，3'-双脱氢-3'-脱氧胸苷)治疗大鼠会在大鼠中产生增强的伤害性感觉(Josephetal.，2004)。所涉及的机理似乎与其它代谢的或毒性的痛性外周神经病模型的机理不同，这些模型中抗痛觉过敏的药物是有效的。蛋白激酶A、蛋白激酶C、蛋白激酶G、p42/p44-丝裂素活化的蛋白激酶(ERK1/2)和一氧化氮合酶的抑制剂对外周神经病没有作用，并且对核苷逆转录酶抑制剂引起的超敏反应也没有作用。细胞内钙调节物(TMB-8和Quin-2)是能够逆转中毒动物的超敏反应的唯一试剂，这强有力地说明细胞内钓对这种类型的神经性疼痛的作用。化学疗法，例如使用诸如长春新碱的长春花碱类或使用紫杉酚、苏拉明、氯氨铂、碳铂或奥沙利铂的疗法，被用于癌症和HIV患者的治疗。此外，HIV或/和肿瘤患者还用抗逆转录病毒药或抗病毒药治疗。最近，已表明Lacosamide可能对治疗肿瘤疼痛尤其是骨癌疼痛、对治疗化学疗法引起的疼痛和对治疗核苷引起的疼痛具有作用。偏头痛的病理生理学祐J人为涉及三叉神经传入的激活[Goadsbyetal乂f/7g./.2002，346:95-108]。刺激颅内组织活动的三叉感官神经纤维含有神经肽降钙素基因相关肽(CGRP)。A5-三叉神经纤维的活化引起动物体内CGRP的释放和硬膜动脉的扩张，而同时偏头痛患者的血浆中的CGRP水平在偏头痛发生时升高。静脉注射CGRP可引起人类的钝性头痛，继而引发偏头痛，引起大鼠硬膜血管扩张。最近的临床证据表明，CGRP的阻断具有有效的急性抗偏头痛作用[Olesenetal.脉/.歸.2004，350:1104-1110]。令人感兴趣的是，也有强有力的证据表明皮层传播抑制(CSD)是偏头痛视觉先兆和疼痛的起始事件[Moskowitzetal.2002，8:136-142]。CSD是皮层活动的暂时性抑制，起始于局部并传播至整个组织。CSD通常导致三叉神经的激活，并且推测其可能导致CGRP的释放。Lacosamide已被证明可抑制CSD并减少CSD引起的CGRP的释放，并因此可能在急性偏头痛的临床治疗、偏头痛的预防治疗和其它形式的慢性头痛和/或CSD相关的病症的治疗中很重要[Stohretal.柳房，，切。最近,lacosamide已净皮证明在利血平(reserpine)引起的空嚼运动(一个迟发性运动障碍的小鼠模型)中是有效的，说明该化合物在预防、减轻和/或治疗运动障碍中的潜在的临床用途[Stohretal.柳^^7M"切。运动障碍是对帕金森氏病进行L-DOPA药物疗法时常见的并发症，并且被认为依赖于基底神经结中异常的细胞信号转导[Cencietal.A^.2005，194:66—75]。尽管lacosamide显示出在多种CNS病症中的潜在用途，但曱氧基基团会发生显著的去曱基化，成为O-去曱基代谢产物。因此，任何胆断这种去甲基化途径的尝试都可能改善整体的临床表现。现已发现，一类新的氟化丝氨酸衍生物在治疗癫痫、神经性疼痛、急性和慢性炎症性疼痛、偏头痛、迟发性运动障碍和其它相关CNS病症中是有用的。
发明内容(i)我们已发现式I的化合物可用于治疗癫痫、神经性疼痛、急性和慢性炎症性疼痛、偏头痛、迟发性运动障碍和其它相关CNS病症,式I其中A选自任选由一个或多个独立选择的基团118取代的芳基和杂芳基；W是一个囟代烷基基团；R2选自H、C(0)R6、C(0)0R6、S02R>C(0)NR6R7;R3、R"和W独立地选自H和烷基；^和R'独立地选自H和烷基；并且R8选自0H、CN、卣素、烷基、烷氧基、囟代烷基、卣代烷氧基、C(0)R6、C(0)0R6，S02R、C(0)NR6R7。本发明的另一个实施方案提供一种含有式I的化合物和一种载体的组合物；在本发明的另一方面，栽体是可药用的载体。本发明的另一方面提供含有治疗病症药用量的本发明化合物的组合物，所述病症例如癫痫症、神经性疼痛、急性和慢性炎症性疼痛、偏头痛、迟发性运动障碍和其它相关CNS病症；这种组合物含有一种式I化合物与一种或多种可药用的稀释剂、赋形剂和/或惰性栽体。定义除非在本说明书中另外指明，否则本说明书中使用的命名法通常按照^f在必夢W命i(肠朋c/""yeOr，/cC力e边/"r/),A、B、C、D、E、F和H部分，PergamonPress,Oxford,1979中所给出的示例和规则，将其中示例性的化学结构名称和化学结构命名规则通过引证的方式纳入本说明书。任选地，化合物的名称可使用以下化学命名程序生成ACD/ChemSketch，Version5.09/September2001，AdvancedChemistryDevelopment,Inc.，Toronto,Canada。本文中使用的术语"烷基"是指具有一至六个碳原子的直链或支链的烃基，包括曱基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等。本文中使用的术语"烷氧基"是指具有一至六个碳原子的直链或支链的烷氧基基团，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。本文中使用的术语"卣"是指放射性和非放射性形式的卣素，包括氟、氯、溴、碘等。本文中使用的术语"面代烷基"是指其中至少一个H原子被一个卤原子取代的烷基基团，包括诸如CF"CH2Br等基团。本文中使用的术语"卣代烷氧基"是指其中至少一个H原子被一个卤原子取代的烷氧基基团，包括诸如OCF"0CH2Br等基团。本文中使用的术语"芳基"是指具有五至十二个原子的芳香基团，包括苯基、萘基等。术语"杂芳基"是指包括至少一个选自N、S和O的杂原子的芳香基团，该基团包括吡咬基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并瘗吩基、会啉基、噁唑基等。术语"可药用的盐"是指与患者的治疗相容的酸加成盐或碱加成盐。"可药用的酸加成盐"是式I表示的碱性化合物或其任何中间体的任何无毒的有机或无机酸加成盐。形成合适的盐的示例性无机酸包括盐酸、氲溴酸、硫酸和磷酸以及酸性金属盐，例如磷酸氢二钠和辟u酸氢钾。形成合适的盐的示例性有机酸包括单羧酸、二羧酸和三羧酸。示例性的这种酸有，例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对曱苯磺酸和其它磺酸，例如曱磺酸和2-羟基乙磺酸。可以形成一元酸盐或二元酸盐，并且这种盐可以7jc合物、溶剂合物或基本上无水的形式存在。通常，这些化合物的酸加成盐更易溶于水和各种亲水的有机溶剂，并且与其游离碱的形式相比通常具有更高的熔点。合适的盐的选择标准是本领域技术人员公知的。其它非药用的盐，例如草酸盐类，可#:用于例如实验室用的式I化合物的分离，或者用于后续的向可药用酸加成盐的转化。"可药用的碱加成盐"是式I表示的酸性化合物或其任何中间体的任何无毒的的有机或无机碱加成盐。形成合适的盐的示例性的无机碱包括锂、钠、钾、钩、4美或钡的氢氧化物。形成合适的盐的示例性的有扭1碱包括脂族的、脂环族的或芳香族的有机胺，例如甲胺、三甲胺和曱基吡啶或氨。选择合适的盐很重要，以使分子中它处存在的一一如果存在一_酯官能团不被水解。合适盐的选择标准是本领域技术人员公知的。"溶剂合物"是指这样一种式I的化合物或式I化合物的可药用盐，该化合物或盐的晶格中引入有合适的溶剂分子。合适的溶剂在溶剂合物形式给药的剂量下是生理学可耐受的。合适溶剂的有乙醇、水等。当溶剂是水时，该分子就被称为水合物。术语"立体异构体"是仅仅原子的空间取向不同的每种分子的全部异构体的总称。它包括镜像异构体(对映异构体)、几何(顺/反)异构体和彼此不成镜像的多于一个手性中心的化合物的异构体(非对映异构体)。术语"治疗"是指緩解症状、暂时或永久地消除病因，或者预防或减緩所述疾病或病症的症状的出现。术语"治疗有效量"是指有效治疗所述疾病或病症的式I化合物的量。术语"可药用载体"是指为形成药物组合物，即一种可向患者给药的剂型，而与活性成分混合的无毒的溶剂、分散剂、赋形剂、助剂或其它物质。这种载体的一个实例为通常用于非肠道给药的可药用油。B.具体实施方式本发明的一个实施方案提供式I化合物，或其盐或溶剂合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>式I其中A选自任选由一个或多个独立选择的基团W取代的芳基和杂芳基;^是一个囟代烷基基团；R2选自C(0)R6、C(0)0R6、S02R6和C(0)NR6R7;R3、114和115独立地选自H和烷基；^和R'独立地选自H和烷基；并且R8选自0H、CN、面素、烷基、烷氧基、卣代烷基、卣代烷氧基、C(0)R6、C(0)0R6、S02R>C(0)NR'R7;本领域技术人员应理解，当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，本发明的化合物可以对映异构体或非对映异构体的形式存在，可分离为对映异构体或非对映异构体的形式，或者以外消旋混合物存在。本发明包括式I化合物的任何可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋化合物或其混合物。本发明化合物的旋光形式可通过例如以下方式制备外消旋化合物的手性色谦分离或化学拆分或酶法拆分，由旋光原料合成，或基于下述步骤的非对称合成。本领域技术人员还应理解，本发明的某些化合物可以溶剂合物，例如水合物，或非溶剂合物的形式存在。还应理解本发明包括式I化合物的所有这些溶剂合物的形式。式I化合物的盐也在本发明的范围内。通常，本发明化合物的可药用盐使用本领域公知的标准方法获得，例如，通过将一种碱性足够高的化合物，例如一种烷基胺，与一种合适的酸，例如HC1或乙酸反应，以生成一种具有生理学上可接受的阴离子的盐。还有可能如下制备一种相应的碱金属(例如钠、钾或锂)盐或一种碱土金属(例如钓)盐在水性介质中，用等当量的碱金属或碱土金属的氢氧化物或醇盐(例如乙醇盐或曱醇盐)或适度碱性的有机胺(例如胆碱或葡甲胺)处理具有适度酸性的质子的本发明化合物，例如羧酸或酚，然后实施常规的纯化技术。此外，可通过例如向中性胺中加入烷基化试剂制备季铵盐。在本发明的一个实施方案中，式I化合物可以被转化成一种可药用的盐或其溶剂合物，尤其是一种酸加成盐，例如盐酸化物、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、马亚酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、曱磺酸盐或对曱苯磺酸盐。本发明的具体实例包括下表中所列的化合物1至30，它们的可药用的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体及其结合物<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>向分子中引入氟原子会对母体分子的物理和化学性质带来^f艮大的变化，有时会使药物代谢动力学性质和生物学活性增强。氟原子的独特性质包括尺寸小、极化度低、电负性高和能够与碳形成强键。最近，含有三氟曱氧基、二氟曱氧基和单氟曱氧基基团的生物活性化合物已引起人们极大的兴趣。对氢原子的取代有时可改善热稳定性和代谢稳定性。改善的代谢稳定性通常是期望的特点，因为体内的分解有可能产生毒性作用。烷氧基或芳氧基基团与氟原子的孪位结合使得可能发生键/非键共振，这可通过共价极限结构和离子极限结构的叠合从形式上表现出来。这种现象本身表现为碳-卣键的加长和减弱及碳-氧键的缩短和加强，是一种^>知的普遍性的端基异构效应[Schlosseretal.C力e迈.We『.2005，105:827-856]。非医疗用途除了用作治疗用药以外，式I的化合物以及该化合物的盐和水合物还可用作体外和体内测试体系的开发和标准化的药理学工具，用于评价实验动物例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠的mGluR相关活性的增强剂效果，这是探索新的治疗剂工作的一部分。1.化合物的制备氟代曱醚衍生物[Mansonetal./.j迈.C力e瓜紋1956,78:1682]可由相应的氯代类似物用KF亲核取代获得，并且氯代曱醚是易得的[HayashietalAw//.化c.//w1980，53:2701;Marveletal加.Co//.Vol.1941，1:369;Davisetal5>威1967，47:123.;Sha函etal/.C力e迈.1968，33:3335.;HayamietalC力e迈.Soc.//w1971，44:3091]。O-ot-氟代烷基醚可非常方便地通过将乙烯醚与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)在HF的存在下反应然后还原脱溴而制备。O-oc-氟代烷基醚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>0-oc，oc-二氟烷基醚可使用一氯二氟曱基化反应通过合适的醇盐阴离子的亲电反应制备，反应在碱[Clarketal/.j瓜C力e瓜1955，77:6618;Milleretal/.C力e迈.1960，25:2009，Sha簡etal/.尸/f/oW/7e.1988，41:247]、二氟卡宾[Naumannetal/.尸7i/or2'/e.1994，67:91;NaumannetalZ/eW^y.J肌1995，1717-1719]和二氟曱基碳阳离子等价物[Uneyamaetal7Wra力^/ro/71993，34:1311;Uneyamaetal/.。i^.C力e迈.1995，60:370]的存在下进行。或者，二氟甲基醚还可通过四氟化硫介导的曱酸盐的氟化脱氧作用获得[Sheppardetal/.foy.C力e迈.1964，29:1]，或通过用一硪二氟曱基苯基砜处理醇，生成相应的醚，再发生还原性脱磺酰基而获得[OlahetalZe".2005，6:4315]。0-a，ot-二氟烷基醚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>0-a，oc，ot-三氟烷基醚可通过最近公开的氟化脱硫化反应(fluorodesulfurization)制备，包括l吏用过量的HF/吡咬和1，3-二溴-5，5-二曱基乙内酰脲处理二硫代碳酸酯(黄原酸酯)。三氟曱基醚的产率通常为适中至很好[KanieetalA〃/入化c.//，/72000，73:471;KanieetalJc^.i>7zM.Ca&厶2001，343:235]。0-a,a，oc-三氟烷基醚烷基三氟曱基醚还可通过以下方法制备(l)用SF4处理烷基氟代甲酸酯[Sheppardetal/.0/^.C力e迈.1964，29:11];(2)0-(三氟曱基)二苯并呋喃四氟硼酸盐中的三氟曱基转移[Umemoto，T.C力e迈.1996，96:1757];和(3)三氟曱基次氟酸酯(F0CF3)加成于烯上[Rozen，S.C力e瓜她1996，96:1717〗。如上所述，式I的每种化合物可根据如上所述的多种方法，使用适当保护的系列化合物作为代表性的醇前体而制备。式I二氟曱氧基化合物的合成式I化合物可由下述路线1所示的方法制备，或者通过对药物化学领域的技术人员而言显而易见的变化方案，根据需要改变A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8而制备。首先，可将市售的氨基酸丝氟酸l用G1和G2(例如G1-G2为苯曱基)进行N保护，然后，可将所得的中间体容易地转化成酯前体2。通过使用二氟曱基化试剂，例如FS02CF2C00H或CF3ZnBr2CH3CN,可将相应的酯3(所示为苯曱基酯衍生物)转化成二氟曱氧基衍生物，然后可使其处于脱保护条件下(例如，所示为氢化)生成二氟曱氧基丝氨酸前体4。使用本领域已知的方法进行4的酰化，接着使用已知的偶联方法形成酰胺键，从而生成式I的二氟曱氧基衍生物(A)。HF+p比咬路线1R1是CHF2的式I化合物的另一种合成方法使用二氟(苯基硒基)-曱基碳正离子等价物(通过二氟曱基苯基硒亚砜的Pummerer重排获得)和环醚环氧丙烷进4亍。二氟曱基苯基硒亚砜6[Uneyamaetal7b"a力ec^07zZe".1993，34:1311;Uneyamaetal/.。".C力e瓜1995，60:370]与环氧丙烷7在乙酸酐中的反应会生成中间体8，它可进行还原性脱硒生成9。9水解并接着氧化将生成二氟曱氧基酸IO。酸10活化生成噁哇烷酮ll，然后经oc-叠氮化生成11。Staudinger还原11并接着用乙酸酐乙酰化生成12。用胺对12进行处理生成式I的二氟甲氧基衍生物，如以下路线2所示。根据需要而改变A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、iT和R8的变化方案对药物化学领域的技术人员而言是显而易见的。「？aOH8o10路线2本发明的另一个实施方案提供一种根据下述路线3,或通过对药物化学领域的技术人员而言显而易见的变化方案，根据需要改变A、R1、R2、F乂gR4、RSa)PhCH,Br,K2C03,CH3CN;b)PhCH2Br或Mel，K2C03,CH3CN;c)i.PS02CF2C00H,Na肌,CH]CN或CFjZnBnCHjCN/CHzCh;ii.H2,Pd,溶剂；d)Boc20或Ac20(P=Boc或Ac)e)i.ClC00CH2CH(CH,)2,Et3N,THFii.ACRYNH2a)X,Ac20,CH2C12b)AIBN，R3SnHc)i.K2C0,，Me0Hii.氧化d)i.特戊酰氯，Et3N,Yii.O(SiMes)2e)Ph3P,H20，Ac'Of)AcR4R5NH2R3、R4、R5、R6、f和R8而制备本发明化合物的方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>路线3本发明的另一个实施方案提供一种根据下述路线4，或通过对药物化学领域的技术人员而言显而易见的变化方案，根据需要改变A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R"和R8而制备本发明化合物的方法。、手性<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>本发明的化合物用于医疗用途时，可以例如口服、舌下、直肠、鼻部、阴道、局部(包括使用帖膏或其它透皮给药装置)、通过使用气溶胶的肺部途径、或注射的方式(包括例如肌内、皮下、腹膜内、动脉、静脉或鞘内注射)给药。给药可以通过泵以间歇或连续的方式进行。本发明的化合物可以单独给药，或按照标准的药学实践与一种可药用的载体或赋形剂一起给药。本发明的化合物的口服给药形式可以是片剂、胶嚢、锭剂、口香糖、含片、粉剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂和悬浮剂等。如果是片剂，可用的载体包括乳糖、柠檬酸钠和磷酸的盐。在片剂中通常还使用各种崩解剂，例如淀粉，和润滑剂，例如硬脂酸镁和滑石。对于胶嚢形式的口服给药，可使用的稀释剂有乳糖和高分子量的聚乙二醇。如果需要，还可加入某种甜味剂和/或调味剂。用于注射给药时，通常制成本发明化合物的无菌溶液，并且溶液的pH值应适当调节并緩冲。用于静脉注射时，应控制溶质的总浓度使制剂为等渗的。用于眼部给药时，软膏或滴眼剂可通过本领域公知的眼部递送装置，例如点眼器(applicator)或滴眼管递送。这种组合物可包括粘液类似物(mucomimetic),例如透明质酸、硫酸软骨素、鞋丙基曱基纤维素或聚乙蟑醇；防腐剂，例如山梨酸、EDTA或苯曱基氯化铬；以及常用量的稀释剂和/或载体。用于肺部给药时，应选择适合形成气溶胶的稀释剂和/或载体。本发明化合物的栓剂形式可用于阴道、尿道和直肠给药。这种栓剂通常含有室温下为固体、但在体温下会融解的物质的混合物。通常用于形成这类赋形剂的物质包括可可油、甘油胶、氢化植物油、多种分子量的聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇的脂肪酸酯。更多关于栓剂剂型的详述见Remington'sPharmaceuticalSciences,16thEd.，MackPublishing,Easton，PA，1980，pp.1530-1533。类似的凝胶剂或乳剂可被用于阴道、尿道和直肠给药。多种给药赋形剂对本领域技术人员是清楚的，包括但不限于緩释制剂、脂质体制剂和聚合物基质。用于本发明的可药用的酸加成盐的实例包括由无机酸和有机酸衍生出来的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，所述有机酸例如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸、对曱苯磺酸和芳基磺酸。用于本发明中的可药用的碱加成盐的实例包括那些由无毒的金属例如钠或钾衍生出的碱加成盐，以及铵盐和有机氨基盐，例如三乙胺盐。多种合适的这类盐是本领域技术人员公知的。医师或其它保健专业人员可以根据患者的体重、年龄和身体状况选择合适的剂量和治疗法。通常应将剂量选择为使本发明化合物在血清中的浓度为约0.01jng/cc至约1000yg/cc之间，优选在约0.1jng/cc至约100卩g/cc之间。用于注射给药时，所给药的优选的量还可表示为约0.001mg/kg至约10mg/kg(或者，约0.01mg/kg至约10mg/kg),更优选为约0.01mg/kg至约lmg/kg(约0.lmg/kg至约lmg/kg)。口服给药时，优选的给药量还可表示为约0.001mg/kg至约10mg/kg(约0.lmg/kg至约10mg/kg)，更优选为约0.01mg/kg至约lmg/kg(约0.lmg/kg至约lmg/kg)。以栓剂的形式给药时，优选的给药量还可表示为约0.lmg/kg至约10mg/kg,更优选为约0.lmg/kg至约lmg/kg。实施例所有的原料都是市售的或在之前的文献中记载的。使用TMS或残余溶剂信号作为参考，除另有说明外以氘代氯仿作为溶剂，在Bruker300、BrukerDPX400或Varian+400光镨仪上分别记录300和400MHz(400MHz只针对^醒R)下操作的4和13C醒R语图。所有报道的化学位移是在5刻度上以ppm为单位的，并且信号的精细分裂如记录中所示(s:单峰，brs:宽的单峰，d:双重峰，t:三重峰，q:四重峰，m:多重峰)。除非另有说明，下表的^醒R数据是在300MHz下使用CDCl3作为溶剂获得的。还可使用ChemElut萃取柱(Varian，cat#1219-8002)、MegaBE-SI(BondElutSilica)、SPE柱(Varian，cat#12256018;12256026;12256034)或通过硅胶填充玻璃柱的快速色镨法进行产物的纯化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>室温下，将甲基丝氨酸盐酸化物(15g，0.096mol)与碳酸钾(66.6g，0.482mol)和节基溴(41.2g，0.24mol)在乙腈(240mL)中搅拌24小时。将反应混合物过滤并用乙酸乙酯洗涤。滤出物用硅胶浓缩。产物通过柱色谱法纯化，使用5-20%的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，生成浅黄色粘稠的油状物2-(二苯曱基氨基)-3-羟基丙酸甲酯(27g，93.5。/。)？HNMR(300MHz，CDC13):5(ppm)7.25-7.40(m,IOH)，3.94(d，2H)，3.83(s，3H)，3.79(m，2H)，3.71(d，2H)，3.60(t，1H)和2.62(t，1H)。实施例2.1:2-二苯曱基氨基-3-二氟曱氧基丙酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>在1.5小时内，向40TC的2-(二苯甲基氨基)-3-羟基丙酸甲酯(23g，76.8mmo1)和硫酸钠(3.9g，27.4mmo1)的乙腈溶液中逐滴加入二氟(氟代磺酰基)乙酸(25g，140咖o1)。将反应混合物浓缩至干燥，并将剩余物在乙酸乙酯中与硅胶混合，然后再浓缩至干燥。产物通过柱色谱法纯化，用3-4%乙酸乙酸的己烷溶液洗脱，生成无色油状的2-二苯曱基氨基-3-二氟曱氧基丙酸曱酯(1.3g，4.8%)。4纖(300MHz,CDC13):5(ppm)7.20—7.40(m,10H)，6.18(bt,1H)，4.05-4.24(m，2H)，3.90(d，2H)，3.83(s，3H)和3.64-3.71(m，3H)。实施例3.1:2-(二苯曱基氨基)-3-(二氟甲氧基)丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>501C下，将2-二苯曱基氨基-3-二氟甲氧基丙酸曱酯(1.2g，3.43mmol)与INLi0H(10.3mL，10.3mmol)在THF溶液(40mL)中搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用INHCl酸化。有机层用^^u酸钠干燥并用硅胶浓缩。将产物用柱色镨法纯化，用10-50%的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，生成白色固体2-(二苯曱基氨基)-3-(二氟曱氧基)丙酸(730mg，63.5%)。4腿(300MHz，CDCh):5(ppm)7.26-7.42(m，IOH)，6.29(bt，1H)，4.45(dd,1H)，4.28(dd，1H)，3.94(q,4H)和3.85(m，1H)。实施例4.1:2-(二苯曱基氨基)-3-(二氟曱氧基)-N-苯曱基丙酰胺向-5X:的2_(二苯甲基氨基)-3-(二氟曱氧基)丙酸(335.4mg，lmmol)和三乙胺(404.8mg，4mmol)的THF溶液(5mL)中逐滴加入氯曱酸异丁酯(143.5mg，1.05mmo1)。20分钟后,加入苯甲胺盐酸盐(215.4mg，1.5mmo1)，然后使反应混合物升温至室温。然后，用乙酸乙酯稀释混合物并用水、0.5NHC1和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，用硅胶浓缩并通过柱色谱法纯化，使用10-20%的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，生成白色固体2-(二苯曱基氨基)-3-(二氟曱氧基)-N-苯曱基丙酰胺(367mg，86.5%)。'H腿(300MHz,CDC13):5(ppm)7.56(t,1H)，7.17-7.34(m，15H)，6.35(wt，1H)，4.60(dd，1H)，4.43(m，3H),3.95(d，2H)，3.68(d，2H)和3.67(m，1H)。实施例5.1:2-二苯曱基氨基-3-二氟曱氧基-N-(4-氟代苯甲基)丙酰胺向-5'C的2-(二苯曱基氨基)-3-(二氟曱氧基)丙酸(335.4mg，lmmol)和三乙胺(404.8mg，4mmo1)的THF溶液(5mL)中逐滴加入氯曱酸异丁酯(143.5mg，1.05mmo1)。20分钟后，加入4-氟代苯曱胺(137.5mg，l.lmmol),并使反应混合物升温至室温。然后，用乙酸乙酯稀释混合物并用水、0.5NHC1和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，用硅胶浓缩并用柱色镨法纯化，用10-20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，生成无色油状的2-二苯曱基氨基-3-二氟甲氧基-N-(4-氟代苯曱基)丙酰胺(395mg，89.2%)。4NMR(300MHz，CDCh):5(ppm)7.56(t，1H)，6.98-7.32(m，14H)，6.35(wt，1H)，4.61(dd，1H)，4.41(m，3H)，3.86(d，2H)，3.70(d,2H)和3.68(m，1H)。(ii)实施例6.1:2-二苯甲基氨基-N-(3,4-二氟苯甲基)-3-二氟甲氧基丙酰胺向-5。C的2-(二苯曱基氨基)-3-(二氟曱氧基)丙酸(280mg，0.835mmo1)和三乙胺(338mg，3.34mmo1)的THF溶液(5mL)中逐滴加入氯甲酸异丁酯(119.8mg，0.876m迈o1)。20分钟后，加入3,4-二氟苯曱胺(131.3mg，0.919mmo1)，并使反应混合物升温至0"C，保持1小时。然后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水、0.5NHC1和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，用硅胶浓缩并用柱色谱法纯化，用10-20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，生成无色油状的2-二苯曱基氨基-N-(3，4-二氟苯甲基)-3-二氟曱氧基丙酰胺(298mg，77.5%)。卞NMR(300MHz,CDC13):5(ppm)7.56(t,1H)，6.82-7.38(m，13H)，6.60(wt,1H)，4.58(dd，1H)，4.37(m,3H)，3.90(d,2H)，3.73(d,2H)和3.70(m，1H)。实施例7.1:2-氨基-N-苯曱基-3-(二氟曱氧基)丙酰胺在H2气氛下，将2-(二苯曱基氨基)-3-(二氟曱氧基)-N-苯曱基丙酰胺(362mg，0.863mmol)与10%Pd(OH)2(200mg)在乙醇中搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩，生成无色油状的2-氨基-N-苯甲基-3-(二氟曱氧基)丙酰胺(195mg，93.6%)。4NMR(300MHz，CDCh):5(ppm)7.83(t，1H)，7.25-7.40(m,5H)，6.27(wt，1H)，4.49(d，2H)，4.19(d，2H)和3.68(m，1H)。实施例8.1:2-氨基-3-二氟曱氧基-N-(4-氟代苯曱基)丙酰胺在H2气氛下，将2-二苯甲基氨基-3-二氟甲氧基-N-(4-氟代苯曱基)丙酰胺(390mg,0.881mmol)与10%Pd(OH)2(200mg)在乙醇中搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩，生成无色油状2-氨基-3-二氟甲氧基-N-(4-氟代苯甲基)丙酰胺(200迈g，86.5%)。NMR(300MHz，DMS0-d6):5(ppm)8.88(t，1H)，7.31(dd，2H)，7.16(t，2H)，6.73(wt，1H)，4.2(d，2H),4.10(m，2H)和3.89(m，1H)。实施例9.1:2-(乙酰氨基)-N-苯曱基-3-(二氟甲氧基)丙酰胺向2-氨基-N-苯曱基-3-(二氟曱氧基)丙酰胺(195mg，0.798mmol)和三乙胺(322mg，3.19mmol)的THF溶液(5mL)中加入乙酸肝(98.5mg，0.958mmo1)。将反应混合物于室温下搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层用硅胶浓缩并通过柱色谱法纯化。用50-100%的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。将产物与乙醚一起研磨，生成白色固体2-(乙酰氨基)-N-苯甲基-3-(二氟甲氧基)丙酰胺(135mg，59%)。4NMR(300MHzCDC1》5(ppm)7.25-7.39(m，5H)，6.68(w，1H)，6.42(d，1H)，6.24(wt，1H)，4.73(m，1H)，4.48(d，2H)，4.24(dd，1H)，4.01(dd，1H)和2.05(s，3H)。实施例10.1:2-(乙酰氨基)-3-(二氟曱氧基)-N-(4-氟代苯基)丙酰胺向2-氨基-3-二氟曱氧基-N-(4-氟代苯曱基)丙酰胺(200mg,0.762mmol)和三乙胺(293mg，2.9mmol)的THF溶液(5mL)中加入乙酸酐(93mg，0.915mmo1)。将反应混合物于室温下搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层用硅胶浓缩并通过柱色谱法纯化，用50-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。将产物与乙醚一起研磨，生成白色固体2-(乙酰氨基)-N-苯甲基-3-(二氟甲氧基)丙酰胺(140mg,60.3%)，MP:130.8。C。力NMR(300MHz，CDC1》5(ppm)7.24(dd，2H),7.03(t，2H)，6.73(w，1H)，6.41(d，1H)，6.24(wt,1H),4.71(m，1H),4.44(d，2H)，4.24(dd，1H)，4.01(dd，1H)和2.05(s，3H)。实施例11.1:2-(乙酰氨基)-N-(3，4-二氟苯曱基)-3-(二氟甲氧基)丙酰胺在H2气氛下，将2-二苯曱基氨基-N-(3，4-二氟苯曱基)-3-二氟曱氧基丙酰胺(298mg，0.645mmol)与10%Pd(OH)2(200mg)在乙醇中搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩。将剩余物与三乙胺(254mg，2.5mmol)在二氯曱烷(2mL)中混合，并用乙酸酐(85jLiL)在室温下处理2小时。将反应混合物用二氯曱烷稀释并用水洗涤。有机层用硅胶浓缩并通过柱色谱法纯化，用30-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。将产物与乙醚一起研磨，生成白色固体2-氨基-N-(3，4-二氟苯甲基)-3-(二氟曱氧基)丙酰胺(125mg，60%),MP:146rHNMR(300MHz,CDC13):5(ppm)6.92-7.16(m，4H)，6.47(d，1H)，6.25(wt，1H)，4.75(m，1H)，4.41(m2H)，4.22(dd，1H)，4.02(dd，1H)和2.05(s，3H)。实施例12.1:(2R)-2-(二苯甲基氨基)-3-羟基丙酸苯甲酯55r下，将D-丝氨酸(IO.5g，0.lmol)与碳酸钾(69g,0.5mo1)、苯曱基溴(64.8g，0.375mol)和水(lOmL)在乙腈(250mL)中搅拌24小时。将反应混合物过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤出物用硅胶浓缩。用柱色谦法纯化产物，用5-20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，生成浅黄色粘稠油状的(2R)-2-(二苯曱基氨基)-3-羟基丙酸苯曱酯(33.36g，88%)。力服R(300MHz，CDCh):5(ppm)7.20-7.44(m，15H),5.27(q，2H)，3.91(d，2H)，3.80(m，2H)，3.67(d，2H)，3.63(m,1H)和2.52(dd，1H)。实施例13.1:(2R)-2-(二苯曱基氨基)-3-二氟甲氧基丙酸苯曱酯1.5小时内，向40匸的乙腈(200mL)中的(2R)-2-(二苯曱基氨基)_3-羟基丙酸苯曱酯(22.2g，59.2mmol)和硫酸钠(2.0g，14mmol)的混合物中逐滴加入二氟(氟代磺酰基)乙酸(IO.5g，59.2mmo1)。将反应混合物浓缩至干燥。将剩余物与乙酸乙酯和硅胶混合，然后再次浓缩并通过柱色镨法纯化，用1.5-2.5%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，生成无色油状的(2R)-2-(二苯曱基氨基)-3-二氟曱氧基丙酸苯甲酯a375g,13.4%)。4腿(300MHz，CDCh):5(ppm)7.20-7.40(m，15H),6.17(wt，1H)，5.27(q，2H)，4.22(dd，1H)，4.10(dd，1H)，3.88(d，2H)，3.74(t，1H)和3.65(d，2H)。实施例14.1:(2R)-2-氨基-3-(二氟曱氧基)丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>在H2气氛下，将(2R)-2-二苯甲基氨基-3-二氟曱氧基丙酸苯曱酯(3.lg，6.28mmol)与Pd(0H)2在甲醇中搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤出物浓缩至千燥，然后与乙醚一起研磨，生成白色固体(2R)-2-氨基-3-(二氟甲氧基)丙酸(773mg，68.4%)。NMR(300MHz，MeOD):5(ppm)6.49(wt，1H)，4.33(dd，1H)，4.22(dd，1H)和3.88(dd，1H)。实施例15.1:(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(二氟曱氧基)丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>在水(6mL)和THF(2mL)中，将(2R)-2-氨基-3-(二氟曱氧基)丙酸(380mg，2.45mmol)与碳酸氲钠(411.6mg，4.90mmo1)和二碳酸二叔丁基酯(902mg，3.68mmol)在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用乙醚萃取以除去过量的二碳酸二叔丁基酯。水层用1NHC1酸化至pH2并用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥并浓缩，生成无色粘稠油状的(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(二氟曱氧基)丙酸(515mg，82.3%)。4NMR(300MHz,CDC13):5(ppm)6.23(wt，1H)，5.35(d，1H)，4.60(m，1H)，4.33(m，1H)，4.17(m，1H)和1.51(s，9H)。实施例16.1:{(1R)-2-(苯甲基氨基)-1-[(二氟曱氧基)曱基]_2-氧代乙基)氨基曱酸叔丁酯叔丁氧基羰基)氨基]-3-(二氟曱氧基)丙酸(510mg，2.0mmol)和三乙胺(607.lmg,6mmo1)的THF溶液(IO迈L)中逐滴加入氯曱酸异丁酯(348mg,2.55咖ol)。30分钟后，加入苯曱胺(321.5mg，3.Ommol)，并使反应混合物升温至室温。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水、0.5NHC1和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，浓缩并与乙醚-己烷(1:3)—起研磨，生成白色固体{(1R)-2-(苯曱基氨基)-1-[(二氟曱氧基)曱基]-2-氧代乙基)氨基曱酸叔丁酯(345mg，50°/。)。4薩R(300MHz，CDC13):5(ppm)7.40-7.80(m，5H)，6.60(t，1H)，6.22(wt，1H)，5.25(w，1H)，4.32-4.55(m,4H)，4.05(dd，1H)和1.48(s，9H)。实施例17.1:{(1R)-1-[(二氟曱氧基)曱基]-2-[(4-氟代苯曱基)氨基]_2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯丫"x。、向-78"C的(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(二氟甲氧基)丙酸(780mg，3.05mmol)和三乙胺(924mg，9.15mmo1)的THF溶液(15mL)中逐滴加入氯曱酸异丁酯(417.7mg，3.05mmo1)。30分钟后，加入(4-氟苯曱基)胺(458mg，3.Ommol),并使反应混合物升温至室温。然后将混合物用乙酸乙酯稀释并用水、0.5NHC1和盐水洗涤。有机层用疏酸镁干燥，浓缩并与己烷(l:3)—起研磨，生成白色固体U1R)-1-[(二氟甲氧基)曱基]-2-[(4-氟代苯甲基)氨基]-2-氧代乙基}氨基曱酸叔丁酯(870mg,78.7%)。4腿(300MHz，CDC13):&(ppm)7.23(dd,2H)，7.03(t，2H)，6.60(b，1H)，6.23(wt，1H)，5.24(w，1H)，4.3-4.51(m，4H)，4.02(dd，1H)和1.45(s，9H)。实施例18.1:{(1R)-2-[(4-氯代苯曱基)氨基]-1-[(二氟曱氧基)曱基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>向-78。C的(2R)-2-氨基-3-(二氟曱氧基)丙酸(50Omg，1.96mmo1)的THF溶液(15mL)中相继逐滴加入4-曱基吗啉(198mg，1.96mmol)及氯曱酸异丁酯(272mg，1.96mmo1)。然后，加入(4-氯代苯曱基)胺(332mg，2.35mmo1)，并使反应混合物升温至室温。然后，用乙酸乙酯稀释混合物，并用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩，并通过柱色谱法纯化，生成{(1R)-2-[(4-氯代苯基)氨基]-1-[(二氟曱氧基)曱基]-2-氧代乙基)氨基曱酸叔丁酯(652mg,88%)。4NMR(300MHz，CDC13):5(ppm)7.36(d，2H)，7.20(d，2H),6.64(宽峰，1H),6.23(wt，1H)，5.24(宽峰，1H)，4.50(d，2H)，4.41(宽峰，1H)，4.32(m，1H),4.03(m，1H)，1.45(s，9H)。使用类似的方法合成以下化合物:实例结构名称产率18,2{(1R)-l-[(二氟曱氧基)曱基]_2-[(3-氟代苯甲基氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯623m&88%'产率NMR'HNMR(300MHj^CDC13):6((宽峰，1H)，6.241H),5J(宫.漆，1H),4.35(取1H),4.05<[ppm)7.32(im1H),7.00(叫3H),6.65!3(宽峰,1H),4.49(宽峰，2H),4.4311H)，1..46(s卿{(1R)-1-[(二氟甲氧基)曱基]-2-[(3,4-二氟苯曱基)氨基]-2-氧代乙基}氨基曱酸叔丁酯514'xng,86%产率NMR'HNMR(300MHz,CDCl3):S(iq)m)7.16(m2H),7.00(宽峰，1H),6.67(宽峰，1H),6.241H),5.22(宽峰，1HX4.46(宽峰，2H),4.401赏.峰，1H).4.34(nm1H),4.03(m3H),1.46(s9H)<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>实施例19.1:(2R)-2-(乙酰氨基)-N-苯甲基-3-(二氟甲氧基)丙酰胺(方法A)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>冰浴中，将{(1R)-2-(苯曱基氨基)-1-[(二氟曱氧基)曱基]-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(340mg，0.987mmol)与三氟乙酸(2.25mL)和二氯曱烷(2.5mL)—起搅拌l小时。将反应混合物浓缩，在室温下与乙酸酐-吡咬(l:l,5.8mL)—起搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠、盐水、0.5NHC1洗涤，并再次用盐水洗涤。将有机层干燥、浓缩并与乙醚一起研磨，生成白色固体(2R)-2-(乙酰氨基)-N-苯曱基-3-(二氟甲氧基)丙酰胺(230.5mg，77,2%)。MP:186.9'C。4腿(300MHz，DMSO-d6):5(ppm)8.60(t，1H)，8.30(d,1H)，7.28-7.45(m，5H)，6.67(wt，1H)，4.58(m，1H)，4.40(d，2H)，3.98(d，2H)和1.88(s，3H)。实施例20.1:(2R)-2-(乙酰氨基)-3-(二氟曱氧基)-N-"-氟代苯曱基)丙酰胺水浴中，将{(1R)-1-[(二氟甲氧基)曱基]-2-[(4-氟代苯曱基)氨基]-2-氧代乙基}氨基曱酸叔丁酯(400mg，1.lmmol)与三氟乙酸(1.5mL)和二氯曱烷(2.5mL)—起搅拌l小时。将反应混合物浓缩，在室温下与乙酸酐-吡啶(l:l,6mL)—起混合30分钟，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠、盐水、0.5NHC1洗涤，并再次用盐水洗涤。将有机层干燥、浓缩并与乙醚一起研磨，生成白色固体(2R)-2-(乙酰氨基)-3-(二氟曱氧基)-N-(4-氟代苯曱基)丙酰胺(220mg，65.7%)。Mp:162.7。C。4賺(300MHz，CDC13):5(ppm)7.24(dd，2H)，7.03(t，2H),6.78(w，1H)，6.35(d，1H)，6.24(wt，1H)，4.71(m，1H)，4.44(d，2H)，4.24(dd，1H)，4.01(dd，1H)和2.05(s，3H)。实施例21.1:(2R)-2-(乙酰氨基)-3-(二氟曱氧基)丙酸在On至室温的温度下，将(2R)-2-氨基-3-(二氟曱氧基)丙酸(680mg,4.39mmol)与碳酸氬钠(738mg,8.78mmo1)和乙酸酐(491mg，4.82mmol)在水(10mL)和二氧六环(10mL)中混合过夜。用INHC1将该反应混合物酸化至pH2，浓缩并用乙酸乙酯萃取，并再次浓缩生成无色粘稠油状的(2R)-2-(乙酰氨基)-3-(二氟曱氧基)丙酸(580mg，82.3%)。^NMR(300MHz，CDC13):5(ppm)6.40(d，1H)，6.24(wt,1H)，4.88(m1H)，4.36(dd,1H)，4.22(dd，1H),2.12(s，3H)。实施例22.1:(2R)-2-(乙酰氨基)-N-苯甲基-3-(二氟曱氧基)丙酰胺(方法B)向-78n的(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(二氟曱氧基)丙酸(197mg，1.0mmol)和三乙胺(303mg，3mmo1)的THF溶液(10mL)中逐滴加入氯曱酸异丁酯(174mg，1.28mmo1)。30分钟后，加入苯曱胺(161mg，1.5mmo1),并使反应混合物升温至室温。然后用乙酸乙酯稀释该混合物，并用水、0.5NHC1和盐水洗涤。将有机层用辟b酸镁干燥，浓缩，并与乙醚-己烷(l:3)—起研磨，生成白色固体(2R)-2-(乙酰氨基)-N-苯曱基-3-(二氟曱氧基)丙酰胺(48mg，16.7%)。4NMR(300MHz,CDC13):5(ppm)7.25-7.39(m,5H)，6.68(w，1H),6.42(d，1H)，6.24(wt，1H)，4.73(m,1H)，4.48(d，2H)，4.24(dd，1H)，4.01(dd，1H)和2.05(s,3H)。实施例23.1:(2R)-N-苯曱基-3-(二氟曱氧基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙酰胺在水浴中将(2R)-2-氨基-N-苯曱基-3-(二氟曱氧基)丙酰胺(113mg，0.46mmol)的乙酸乙酯溶液冷却。向该冷却的溶液中加入三乙胺(139mg,1.38mmo1),然后加入曱磺酰氯(63mg，0.55mmo1)。将反应混合物搅拌15分钟，然后用水骤冷(quench)，用乙酸乙酯萃取并用盐水洗涤。将有机层干燥、浓缩并与乙醚一起研磨，生成白色固体产物(33mg，22%)。4NMR(300MHz,CDC13):5(ppm)7.31(m，5H)，6.73(br，1H)，6.24(t，1H)，5.21(d，1H),4.48(d,2H)，4.21(m，3H)，3.01(s，3H)。使用类似的方法合成以下化合物:实例结构名称产率23.2、一A(2R)-3-(二氟曱氧基)_N-(4-氟代苯甲基)-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙酰胺白色固体96mg,30%'HNMR(300MHz>CDC13):5(ppm)7.23(m,2KQ，7.03(dd，2H),6.76(br,1H)，6.22(t1H)，5,16(d41H),4.45(d42H),4.12(叫3H),2.99(s,3H)实施例24.1:(2R)-2-(乙酰氨基)-N-(4-氯代苯曱基)-3-(二氟甲氧基)丙酰胺将{(1R)-2-[(4-氯代苯曱基)氨基]-1-[(二氟甲氧基)曱基]-2-氧代乙基)氨基曱酸叔丁酯(652mg,1.72mmol)的二氯甲烷溶液(7mL)在冰水浴中冷却，并加入三氟乙酸(7mL)，搅拌30分钟。将混合物浓缩并用水稀释，碱化，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，生成产物(444mg，92%),该产物被溶解在乙酸乙酯中，并用水浴冷却，向冷却的溶液中加入三乙胺(242mg，2.4mmo1),然后加入乙酰氯(118mg,1.2mmo1)。将反应混合物搅拌15分钟，然后用水骤冷，用乙酸乙酸萃取并用盐水洗涤。将有机层干燥、浓缩，并与乙醚一起研磨,生成(2R)-2-(乙酰氨基)-N-(4-氯代苯甲基)-3-(二氟曱氧基)丙酰胺(446mg，87%)。4NMR(300MHz，CDC1》5(ppm)5(ppm)8.64(t，1H)，8.26(d，1H)，7.41(d，2H)，7.22(d，2H)，6.42(t，1H),4.58(q，1H)，4.27(d，2H)，3.98(d，2H)，1.88(s，3H)。使用类似的方法合成以下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>将2-氨基-N-苯曱基-3-二氟曱氧基丙酰胺(195mg，0.80)与三乙胺(322mg，3.19mmol)在THF(5mL)中混合。然后，加入乙酸酐(98.5mg，0.96mmo1)，并将反应混合物搅拌1小时。然后用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤。将有机层干燥并浓缩。剩余物通过柱色谱法纯化，使用己烷乙酸乙酯(50:50至0:100)洗脱。分离的产物与乙醚一起研磨，生成白色固体2-乙酰氨基-N-苯曱基-3-二氟曱氧基-丙酰胺(135mg，59%)。4NMR(300MHz，CDCh):5(ppm)7.33(m，5H)，6.68(br，1H)，6.37(br,1H)，6.24(t，1H)，4.72(q，1H)，4.87(d，2H)，4.23(dd，1H)，4.01(dd，1H)，2.05(s，3H)。使用类似的方法合成以下化合物:实例结构名称产率<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>实施例26.1:最大电休克测试(小鼠)雄性CD-1小鼠(体重20-30g)用测试化合物或赋形剂对照样进行口服预处理，在服用lh或4h后通过角膜电极施加最大电休克(45mA电流，0.2s时长，60Hz)。将保护定义为在施加电刺激的20s内动物不出现强直性伸肌发作，强直性伸肌发作通常在所有赋形剂预处理的动物中都发生。动物只接受一次电休克，因而lh和4h的时间点所用的是不同的动物。所有药物以多次剂量给药。每个剂量水平下，测量未显示出强直性伸肌发作的动物的比例，并计算ED50,即50%的动物产生强直性发作阻断的有效剂量。确定4h和lh下所得的ED50的比值。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>化合物3、4和20中的每一种都具有比lacosamide更长的作用时长，这由lh和4h预处理时间点时类似的功效表明。1小时与4小时相比，lacosamide的ED50具有约6倍的变化，而对于化合物3、4和20,变化的范围为1至3.5倍。实施例26.2:最大电休克测试(大鼠)药物测试之前，对雄性斯普拉道来氏大鼠(体重约100g)进行了强直性发作敏感性的预筛选。只有对最大电休克(150mA电流，0.2s时长，60Hz)显示出强直性发作的动物在24小时前用测试化合物或赋形剂对照样进行口服预处理，并在服药后0.5h或4h通过角膜电极施加最大电休克(150mA电流，0.2s时长，60Hz)。将保护定义为在施加电刺激的20s内动物不出现强直性伸肌发作，强直性伸肌发作通常在所有赋形剂预处理的动物中都发生。动物在药物测试日仅接受一次电休克，因而O.5h和4h的时间点所使用的是不同的动物。所有药物都以多次剂量服用。每个剂量水平下，测量未显示出强直伸肌发作的动物的比例，并计算ED50，即50。/。的动物产生强直性发作阻断的有效剂量。确定4h和0.5h下所得的ED50的比值。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>化合物3、4和20中的每一种都具有比lacosamide更长的作用时长，这由0.5h和4h处理时间点时类似的功效表明。0.5小时与4小时相比,虽然lacosamide的ED50具有约5倍的变化，但对于化合物3、4和20,该变化为1至1.4倍。实施例27.1:持续的炎症性疼痛(福尔马林模型)福尔马林测试是一种化学诱导的强直性疼痛模型，其中向后足上注射福尔马林引起一种双相的伤害性行为。福尔马林反应的第二相主要是因为中枢感觉现象。大部分针对神经性疼痛的临床使用的药物对这种福尔马林反应第二相是有作用的。福尔马林测试被认为是持续的临床疼痛的有效模型。该测试是通过使用测试化合物预处理大鼠，并在30分钟(预处理时间)后，向动物的右后足注射50yL2.5W的福尔马林。注射福尔马林后，记录60min内舔足和退缩发作的次数。化合物以腹膜内(30mg/kg)或口服(60mg/kg)的方式给药。化合物显著地抑制了福尔马林反应的第二相。实施例27.230mg/kg腹膜内给药时，化合物对福尔马林测试的两相的作用。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>60mg/kg口服给药时，化合物对福尔马林测试的两相的作用。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>实施例28.1:慢性神经性疼痛模型(坐骨神经损伤或SNI模型)测试本发明化合物在慢性神经性疼痛的坐骨神经损伤(SNI)模型中对于减少机械性痛觉过敏和低温痛觉过敏的功效。在该模型中，使大鼠的左侧坐骨神经处于麻醉状态。将该坐骨神经的两个分支，即腓骨和胫骨神经结扎并切断。保留第三个分支(腓肠神经)完整。在对动物进行任何测试之前使其进行7天的术后恢复。机械性痛觉过敏使用动态媒肌触觉计(DynamicPlantarAesthesiometer)(UgoBasile，Italy)测量机械性痛觉过敏的存在，它是VonFrey纤维刺激(VonFreyHairTest)的改进版本。该模型中，测试细丝被放置在动物的后足下面，元件被激活，引起细丝上移并接触后足的跖肌表面。通过细丝向后足施加增加的力。当动物缩回其足时，元件就自动失活并显示引起缩足所需的阈值力(thresholdforce)。截止(cut-off)力设定为50g。测试在未受损伤(对照)的足和受损伤(SNI)的足上完成。实验研究显示出，在术后7天存在机械性痛觉过敏，并且持续最长达4周(测试期的结束)。化合物的测试在术后的21天后进行。记录最初的基准读数后，测试化合物或赋形剂以腹膜内(30mg/kg)或口服(60mg/kg)的方式给药。在化合物/赋形剂给药后的30、60和180min后再记录读数。化合物在腹膜内给药后的长达180min的时间内明显抑制了神经病大鼠的机械性痛觉过敏，这由缩足阈值的增加所证实。实施例28.230mg/kg腹膜内给药时，化合物对SNI大鼠的机械性痛觉过敏的作用。缩足阈值的值，单位为g。<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>***P<0.001(与给药前的值相比)60mg/kg口服给药时，化合物对SNI大鼠的机械性痛觉过敏的作用。缩足阈值的值，单位为g。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>***P<0.001(与给药前的值相比)低温痛觉过敏低温痛觉过敏通过^f吏用丙酮测试进行。在该模型中，将25pL丙酮喷在后足的跖肌表面。丙酮的挥发致使皮肤温度降低。低温的刺激在受伤的足上引起伤害性反应，由抬足、舔足和理毛行为所证实。记录伤害性反应的持续时长。类似的对未受损伤(对照)足的刺激通常不会引起伤害性反应。化合物的测试在术后21天后进行。记录最初的基准读数后，测试化合物或赋形剂以腹膜内(30mg/kg)或口服(60mg/kg)的方式给药(10ml/kg)。给药30min后再记录读数。神经病大鼠的低温痛觉过敏被化合物显著地抑制，这由这些动物的伤害性持续时长减少所证明。实施例28.330mg/kg口服给药时，化合物对SNI大鼠的低温痛觉过敏的作用。伤害性反应的时长(s)。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>***P<0.001(与给药前的值相比)60mg/kg口服给药时，化合物对SNI大鼠的低温痛觉过敏的作用。伤害性反应的时长(s)。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>***P<0.001(与给药前的值相比)实施例29.1:慢性炎症性疼痛模型(Freund，s完全佐剂或FCA模型)向动物的后足给药FCA会引起局部浮肿，并被广泛用作慢性炎症性疼痛的模型。向大鼠左后足的背面皮下注射100juLFCA。2h内出现浮肿，并在6h时达到峰值，并持续约7天。化合物对机械性痛觉过敏和足体积作用的研究在给药FCA后两天进行。机械性痛觉过敏化合物緩解机械性痛觉过敏的作用通过对FCA处理的大鼠使用改进的Randal卜Selitto方法(Analgesy-Meter,UgoBasile,Italy)观'J量。将动物的足放置在一个圆锥形推动器(pusher)下面的小的底座上。通过压下踏板向该足上施加增加的力直至大鼠发声或缩足发生。引起这种发声/缩足所需的最小的力就是足压力阈值，截止值设定为150g。记录最初的基准(对照)读数后，测试化合物(60mg/kg)/赋形剂以10ml/kg的量口月良。给药后的30、60和180min测量足压力阈值。发现所有测试化合物在30min时对机械性痛觉过敏有显著抑制。一些化合物甚至在给药后60和180min时也是有效的。实施例29.260mg/kg口服给药时，化合物对FCA处理的大鼠的机械性痛觉过敏的作用。缩足阈值的值(g)。<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>**P<0.01，***P<0.001(与给药前的值相比)足浮肺/体积足的浮肿/体积是对FCA引起的炎症的度量。这可通过使用器官充满度测量器(plethysmometer)(UgoBasile,Italy)测量。其中大鼠的足被浸在一个装水的容器中，被置换的水的体积即为足的体积。记录最初的基准(对照)读数后，测试化合物(60mg/kg)/赋形剂以10ml/kg的量口月良。给药后的30和60min测量足的体积。测试的化合物中没有一种显著地改变足的体积。实施例29.360mg/kg口服给药时，化合物对FCA处理的大鼠的足的体积的作用。<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>本发明的化合物在福尔马林测试的第二相期间对于显著减少伤害性反应是有效的。它们在神经性和炎症性的慢性疼痛模型中对于减少机械性痛觉过敏都是有效的。这些化合物还显著地减少了神经病大鼠的低温痛觉过敏。权利要求1.一种式I化合物或其一种盐、溶剂合物或水合物id="icf0001"file="S2006800376507C00011.gif"wi="44"he="20"top="45"left="83"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式I其中A选自任选由一个或多个独立选择的基团R8取代的芳基和杂芳基；R1是一个卤代烷基基团；R2选自C(O)R6、C(O)OR6、SO2R6和C(O)NR6R7；R3、R4和R5独立地选自H和烷基；R6和R7独立地选自H和烷基；并且R8选自OH、CN、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、C(O)R6、C(O)OR6，SO2R6和C(O)NR6R7。2.权利要求1的化合物，其中A是一个苯基基团。3.权利要求2的化合物，其中R8是囟素。4.权利要求3的化合物，其中R'是C(0)R6。5.—种化合物，选自2-氨基-N-苯曱基-3-(二氟曱氧基)丙酰胺，2-氨基-3-二氟曱氧基-N-(4-氟代苯曱基)丙酰胺，2-(乙酰胺基)-N-苯曱基-3-(二氟曱氧基)丙酰胺，2-(乙酰氨基)-3-(二氟曱氧基)-N-(4-氟代苯曱基)丙酰胺2-(乙酰氨基)-N-(3，4-二氟苯曱基)-3-(二氟曱氧基)丙酰胺，{(1R)-2-(苯曱基氨基)-1-[(二氟甲氧基)曱基]-2-氧代乙基}氨基曱酸叔丁酯，{(1R)-1-[(二氟甲氧基)曱基]-2-[(4-氟苯曱基)氨基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯，(2R)-2-(乙酰氨基)-N-苯甲基-3-(二氟曱氧基)丙酰胺，{(1R)-1-[(二氟曱氧基)曱基]-2-[(3-氟-苯曱基氨基)]-2-氧代乙基}氨基曱酸叔丁酯，{(1R)-1-[(二氟曱氧基)曱基]-2-[(3，4-二氟苯曱基)氨基]-2-氧代乙基}氨基曱酸叔丁酯，UlR)-l-[(二氟曱氧基)曱基]-2-氧代-2-[(2-噻吩基曱基)氨基]乙基}氨基曱酸叔丁酯，{(1R)-1-[(二氟曱氧基)甲基]-2-[(4-曱基苯曱基)氨基]-2-氧代乙基}氨基曱酸叔丁酯，{(1R)-2-[(3-氯苯曱基)氨基]-1-[(二氟曱氧基)曱基]-2-氧代乙基}氨基曱酸叔丁酯，{(1R)-2-[(3-曱基苯曱基)氨基]-1-[(二氟曱氧基)曱基]-2-氧代乙基}氨基曱酸叔丁酯，{(1R)-1-[(二氟曱氧基)曱基]-2-氧代-2-[(3-噻吩基曱基)氨基]乙基}氨基曱酸叔丁酯，(2R)-2-(乙酰氨基)-3-(二氟曱氧基)-N-(4-氟苯甲基)丙酰胺，(2R)-2-(乙酰氨基)-3-(二氟曱氧基)-N-(4-氟苯曱基)丙酰胺，(2R)-N-苯曱基-3-(二氟曱氧基)-2-[(曱基磺酰基)氨基]丙酰胺，(2R)-3-(二氟曱氧基)-N-(4-氟苯甲基)-2-[(曱基磺酰基)氨基]丙酰胺，(2R)-2-(乙酰氨基)-N-(4-氯苯曱基)-3-(二氟曱氧基)丙酰胺，(2R)-2-(乙酰氨基)-3-(二氟曱氧基)-N-(3-氟苯曱基)丙酰胺，(2R)-2-(乙酰氨基)-N-(3，4-二氟苯曱基)-3-(二氟曱氧基)丙酰胺，(2R)-2-(乙酰氨基)-3-(二氟曱氧基)-N-(2-噻吩基曱基)丙酰胺，(2R)-2-(乙酰氨基)-3-(二氟曱氧基)-N-(4-曱基苯曱基)丙酰胺，(2R)-2-(乙酰氨基)-N-(3-氯代苯甲基)-3-(二氟曱氧基)丙酰胺，(2R)-2-(乙酰氨基)-3-(二氟曱氧基)-N-(3-甲基苯曱基)丙酰胺，(2R)-2-(乙酰氨基)-3-(二氟曱氧基)-N-(3-噻吩基甲基)丙酰胺，2-乙酰氨基-N-苯曱基-3-二氟曱氧基-丙酰胺，2-乙酰氨基-3-二氟曱氧基-N-(4-氟苯曱基)丙酰胺，和2-乙酰氨基-N-(3，4-二氟苯曱基)-3-二氟曱氧基-丙酰胺。6.—种化合物，选自2-乙酰氨基-N-苯曱基-3-(二氟曱氧基)丙酰胺；2-乙酰氨基-3-(二氟曱氧基)-N-(4-氟苯曱基)丙酰胺；和(2R)-2-(乙酰氨基)-N-(4-氯苯曱基)-3-(二氟曱氧基)丙酰胺。7.—种药物组合物，含有作为活性成分的治疗有效量的权利要求1的一种化合物，以及一种或多种可药用的稀释剂、赋形剂和/或载体。8.权利要求6的药物组合物在治疗癫痫、神经性疼痛、急性和慢性炎症性疼痛、偏头痛、迟发性运动障碍和其它相关的CNS病症中的用途。9.权利要求1的化合物在制备一种用于治疗癫痫、神经性疼痛、急性和慢性炎症性疼痛、偏头痛、迟发性运动障碍和其它相关的CNS病症的药物中的用途。10.—种治疗癫痫、神经性疼痛、急性和慢性炎症性疼痛、偏头痛、迟发性运动障碍和其它相关的CNS病症的方法，包括向需要治疗的哺乳动物给予一种治疗有效量的权利要求1的化合物。全文摘要式I化合物可用于治疗癫痫、神经性疼痛、急性和慢性炎症性疼痛、偏头痛、迟发性运动障碍和其它相关的CNS病症。其中A和R¹至R⁸如说明书所定义。文档编号C07D233/20GK101282940SQ200680037650公开日2008年10月8日申请日期2006年12月15日优先权日2005年12月20日发明者A·斯莱斯,G·A·希金斯,M·伊萨科,T·辛申请人:Nps制药公司