作为p2x3拮抗剂的哌啶和哌嗪衍生物的制作方法

专利名称：：作为p2x3拮抗剂的哌啶和哌嗪衍生物的制作方法作为P2X3拮抗剂的哌咬和旅溱衍生物本发明涉及可用于治疗与P2X嘌呤能受体有关的疾病的化合物，更特别是涉及可用于治疗泌尿生殖系统、胃肠系统、呼吸系统以及与疼痛相关的疾病、病症和障碍的P2X3拮抗剂。膀胱负责两种重要的生理功能储尿和排尿。该过程包括两个主要步骤(l)膀胱逐渐被充满，直至其壁的张力升高至阈值水平以上；和(2)发生被称为排尿反射的神经反射，其排空膀胱，或者，如果失败，至少引起自觉的排尿愿望。虽然排尿反射是一种自主性的脊髓反射，但其可以被大脑皮层或脑中的中枢抑制或调节。已经表明通过细胞外嘌呤能受体起作用的嘌呤类物质具有许多生理学和病理学作用。(见，Burnstock，DrwgZ)ev.(1993)28:195-206)。ATP可以刺激感觉神经末梢，并且在较小程度上腺苷也可刺激感觉神经末梢，所述刺激导致强烈疼痛和感觉神经^:电的显著增加。才艮据分子结构、转导机理和药理学特性，ATP受体已经被分成两大类P2Y-和P2X-嘌呤能受体。P2Y-噪呤能受体是G-蛋白偶联受体，而P2X-嘌呤能受体是ATP-门控的阳离子通道类。已知噪呤能受体、特别是P2X受体形成均多聚体或杂多聚体。迄今为止，已经克隆了多种P2X受体亚型的cDNA,包括六个均聚体受体P2XrP2X2、P2X3、P2X4、P2Xs和P2X7;和三个杂聚体受体P2X2/3、P2X4/6、P2X仍(见，例如，Chen等人，iVfl,""(1995)377:428-31;Lewis等人，7Vfl,"re(1995)377:432-35;和Burnstock，7Ve"ro/^a附"co/.(1997)36:1127-39)。还已经对小鼠基因组P2X3受体亚基的结构和染色体定位进行了描述(Souslova等人，Ge"e(1997)195:101-11)。在体外，P2X2和P2Xs受体亚基的共表达是产生具有在一些感觉神经元中观察到的性质的ATP-门控电流所必需的(Lewis等人，同上)。在啮齿动物和人膀胱上皮中的传入神经上发现了P2X受体亚基。有数据表明，作为膨胀的结果，可以由膀胱或其它中空器官的上皮/内皮细胞中释放出ATP(Burnstock，/」"ato附j;(1999)194:335-42;和Ferguson等人，/尸AjwV/.(1997)505:503-11)。以这种方式释放的ATP可在向位于上皮下组分例如膀胱上皮下固有层中的感觉神经元传递信息方面发挥作用(Namasivayam等人，(1999)84:854-60)。已经在包括感觉神经元、交感神经元、副交感神经元、肠系膜神经元和中枢神经元在内的许多神经元中对P2X受体进行了研究(Zhong等人，丑r./i^fl/7w"co/.(1998)125:771-81)。这些研究表明噪呤能受体在来自膀胱的传入神经传递中起作用，P2X受体的调节剂可能可用于治疗膀胱障碍和其它泌尿生殖系统疾病或病症。最近的证据还表明内源性ATP和嘌呤能受体在小鼠感受伤害性响应中起作用(Tsuda等人，丑".>i^"/7Wflco/.(1999)128:1497-504)。已经表明ATP-诱导的脊髓中背根神经节末梢上P2X受体的活化刺激谷氨酸盐-一种感受伤害的信号传导中所涉及的关键神经递质-的释放(Gii和MacDermott，7Vfl似"(1997)389:749-53)。已经在牙髓感受伤害的神经元上确定了P2X3受体(Cook等人，iV"似re(1997)387:505-08)。因此，从受损细胞中释^L的ATP通过活化感受伤害感觉神经末梢上包含P2X3和/或P2X2/3的受体而导致了疼痛。这与在人水疱基础模型中通过皮内应用ATP诱导的疼痛相一致(Bleehen，/尸/^/tm"c0/(1978)62:573-77)。已经在动物模型中表明P2X拮抗剂是止痛剂(Driessen和Starke，iV(aMfi戸(Sc/r附,We6ergs爿"/fi^tf/7mia/(1994)350:618-25)。这一证据表明P2Xz和P2X3参与伤害感受，P2X受体的调节剂可能可用作止痛剂。其它研究人员已经表明'P2X3受体在人结肠中进行表达，并且在发炎的结肠中的表达水平比在正常结肠中的表达水平更高(Yiangou等人，A^"ro^w^e"^y/3/W(2001)13:365-69)。其它研究人员已经推断P2X3受体参与肠中膨胀或管腔内压的探测和反射性收缩的引发(Bian等人，/尸/^wW(2003)551.1:309-22)，并且已经将其与结肠炎联系起来(Wyim等人，/4附/尸—/。/G"^w"teWZiW尸/r戸W(2004)287:G647-57)。IngeBrouns等人04iw/及M/;ZrCW/A^/历o/(2000)23:52-61)发现P2X3受体在肺神经上皮小体(NEB)中表达，表明该受体参与肺中的疼痛传播。最近，其它一些研究人员已经推断P2X2和P2X3受体参与肺NEB中的p02探测(Rong等人，/iVe""仍c/(2003)23(36):11315國21)。因此，需要治疗P2X3受体介导的疾病、病症和障碍的方法以及需要作为P2X受体调节剂(包括P2X3受体的拮抗剂)的化合物。本发明满足了这些需要以及其它需要。本发明提供了式I的化合物和其可药用的盐其中R1是-C(-S)CH3、吡咬基、嘧咬基、吡嗪基、噻唑基、呋喃基、呋喃基羰基、乙酰基或氨基曱酰基；R"和R"独立地是H、甲基或乙基；R3是H或甲基；Y是价键、-(014115)11-或-014=015-;其中R4和R5各自独立地是H或甲基，I!是l或2;X是N或CH;A是苯基、5-元杂环基或6-元杂环基；R6，R和R8各自独立地是H、卣素、低级烷基、环烷基、烷硫基、烷疏基-低级烷基、烷基磺酰基-低级烷基、二(低级烷基)氨基-低级烷基、吗啉基-低级烷基、4-甲基-哌溱基-甲基、三氟甲基、吡咬基、四唑基、噻吩基、苯基、联苯基或爷基；其中噻吩基、苯基和节基被0-3个低级烷基、囟素、磺酰氨基(sulfonamido)、三氟甲基、低级烷氧基或低级烷硫基取代；或者116和117—起形成被0-3个选自低级烷基、低级烷氧基、氧代基、面素、噻吩基-低级烷基、苯基、节基的取代基取代的5-元或6-元的碳环或杂环的环；其中苯基和节基被0-3个低级烷基、卣素、磺酰氨基、三氟曱基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基-低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基取代；其中如果Ri是嘧咬-2-基，X是N，Y是价键，A是噁唑-5-基，则当所述噍唑-5-基的2位上的碳原子被取代的苯基取代时，所述噁唑-5-基的4位上的碳原子不被丙基取代，当2位上的碳原子被未取代的或取代的苯基取代时，所述喁唑-5-基的4位上的碳原子不被苯基取代。式I的化合物是有用的P2X3受体活性的调节剂。本发明提供了治疗由P2X3受体拮抗剂介导的疾病的方法，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的式I的化合物。本发明的另一方面是调节P2X3受体活性的方法，其包括使P2X3受体与式I的化合物接触。本发明的另一方面是治疗对P2X3调节剂有响应的泌尿生殖系统障碍的方法，其包括给需要其的个体施用式I的化合物。本发明的另一方面是用于治疗对P2X3调节剂有响应的泌尿生殖系统障碍的制剂，其包含施用于需要其的个体的式I的化合物以及与之组合的可药用的赋形剂。本发明的另一方面是治疗对P2X3调节剂有响应的胃肠系统障碍的方法，其包括给需要其的个体施用式I的化合物。本发明的另一方面是治疗对P2X3调节剂有响应的胃肠系统障碍的制剂，其包含施用于需要其的个体的式I的化合物以及与之组合的可药用的赋形剂。本发明的另一方面是治疗对P2X3调节剂有响应的呼吸系统障碍的方法，其包括给需要其的个体施用式I的化合物。本发明的另一方面是用于治疗对P2X3调节剂有响应的呼吸系统障碍的制剂，其包含施用于需要其的个体的式I的化合物以及与之组合的可药用的赋形剂。本发明的另一方面是治疗对P2X3调节剂有响应的疼痛的方法，其包括给需要其的个体施用式i的化合物。本发明的另一方面是用于治疗对P2X3调节剂有响应的疼痛症状的制剂，其包含施用于需要其的个体的式I的化合物以及与之组合的可药用的赋形剂。本公开物中所引用的所有公开物均全文引入本文作为参考。除非另有说明，否则本申请(包括说明书和权利要求书)中所用的下列术语具有下文所给出的定义。必需注意到的是，本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式也包括复数指示物，除非上下文清楚显示并非如此。"激动剂"指的是增强另一种化合物或受体部位的活性的化合物。"烷基"意指仅由碳和氢原子组成的、具有1至12个碳原子的单价的直链或支链的饱和的烃部分。"低级烷基"指的是具有1至6个碳原子的烷基，即d-Q烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正-己基、辛基、十二烷基等。"亚烷基"意指1至6个碳原子的直链的饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链的饱和二价烃基，例如，亚曱基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。"烷氧基"意指其中R是本文所定义的烷基部分的式-OR的部分。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。"烷氧基烷基"意指其中Ra是烷基且Rb是本文所定义的亚烷基的式Ra-O-Rb-的部分。举例性的烷氧基烷基包括例如2-曱氧基乙基、3-甲氧基丙基、l-甲基-2-甲氧基乙基、l-(2-曱氧基乙基)-3-甲氧基丙基和l-(2-曱氧基乙基)-3-甲氧基丙基。"烷基羰基"意指其中R，是氧代基且R"是本文所定义的烷基的式-R，-R"的部分。"烷基磺酰基"意指其中R，是-SO;r且R"是本文所定义的烷基的式-R，-R"的部分。"烷基磺酰基烷基"意指其中R，是烷基、R"是-S(V且R"，是本文所定义的烷基的式-R，-R"-R"，的部分。"拮抗剂，，指的是减少或防止另一种化合物或受体部位的作用的化合物。"芳基"意指由单-、二-或三环芳族环组成的单价环状芳族烃部分。芳基可任选地如本文所定义的那样被取代。芳基部分的实例包括但不限于任选取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、莫基、氧联二苯基(oxydiphenyl)、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基石克基(diphenylsulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二S恶烷基、苯并吹喃基、benzodioxylyl、苯并处喃基、苯并恶漆基、苯并恶嗪酮基、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并艰漆基、苯并他咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。可以互换使用的"芳基烷基"和"芳烷基，，意指基团-RaRb，其中Ra是本文所定义的亚烷基，Rb是本文所定义的芳基；例如，苯基烷基如千基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。"氰基烷基，，意指其中R，是本文所定义的亚烷基和R"是氛基或腈的式-R，-R"的部分。"环烷基"意指由单-或二环的环组成的饱和的碳环部分。除非另有说明，否则环烷基可任选地被一个或多个取代基取代，其中各取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卣素、卣代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物如环己烯基、环戊烯基等。"环烷基烷基"意指其中R，是亚烷基且R"是本文所定义的环烷基的式-R'-R"的部分。"杂烷基"意指其中一个、两个或三个氢原子已经被独立地选自-ORa、-NRbRe和-S(0、Rd(其中n是0至2的整数)的取代基替代的本文所定义的烷基，应当清楚的是，杂烷基的连接点是碳原子，其中Ra是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Re彼此独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；并且当m是0时，Rd是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，并且当m是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-l-羟基曱基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-l-曱基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-曱基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、曱基氨基磺酰基丙基等。"杂芳基"意指具有至少一个芳族环的5至12个环原子的单环或二环基团，其含有l、2或3个选自N、O或S的杂原子，其余环原子是C，应当清楚的是，杂芳基的连接点将位于芳族环上。杂芳基环可以任选地如本文所定义的那样被取代。杂芳基部分的实例包括但不限于任选被取代的咪唑基、噁唑基、异嗜、唑基、瘗唑基、异蓬唑基、、港二唑基、塞二唑基、吡噪基、噻吩基、苯并噻汾基、噻汾基、呋喃基、吡喃基、p比咬基、吡咯基、吡唑基、嘧淀基、奎啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并塞吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并^悉唑基、苯并^悉二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲咮基、异吲咮基、三唑基、三溱基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、会溱基、萘咬基、蝶咬基、^唑基、氮杂萆基、二氮杂萆基、吖咬基等，包括其部分氢化的衍生物。可以互换使用的术语"卤代"、"卤素"和"卤基"指的是取代基氟、氯、溴或橫o"卣代烷基"意指其中一个或多个氢已经被相同或不同的囟素代替的本文所定义的烷基。囟代烷基的实例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CC13、全氟代烷基(例如，-CF3)等。"面代烷氧基"意指其中R是本文所定义的卣代烷基部分的式-OR的部分。举例性的卣代烷氧基是二氟曱氧基。"杂环氨基"意指其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基且剩余环原子形成亚烷基的饱和环。"杂环基"意指由1至3个环组成的包含1、2、3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价的饱和部分。杂环基的环可以任选地如本文所定义的那样被取代。杂环基部分的实例包括但不限于任选取代的哌咬基、哌嗪基、高派，秦基(homopiperazinyl)、氮杂萆基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪峻啉基、咪唑烷基、吡咬基、歧溱基、嘧咬基、，懲唑烷基、异巧恶唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奩宁环基、喹啉基、异会啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基(thiadiazolylidinyl)、苯并噢唑烷基、苯并吡咯烷基(benzoazolylidiiiyl)、二氢吹喃基、四氢吹喃基、二氢处喃基、四氢他喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。"羟基烷基"意指被一个或多个、优选l、2或3个羟基取代的本文所定义的烷基部分，条件是同一碳原子不携带一个以上的羟基。代表性的实例包括但不限于羟基曱基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、l-(羟基-甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基-丙基、2-羟基-l-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基曱基)-3-羟基丙基。"羟基环烷基"意指其中环烷基中的1、2或3个氢原子已经被羟基取代基代替的本文所定义的环烷基部分。代表性的实例包括但不限于2-、3-或4-羟基环己基等。"脲"或"脲基"意指其中R，、R"和R"，各自独立地是氢或烷基的式-NR，-C(O)-NR"R"，的基团。"氨基曱酸酯"意指其中R，和R"各自独立地是氢或烷基的式-O-C(O)-NR，R"的基团。"羧基"意指式-O-C(O)-OH的基团。"磺酰氨基，，意指其中R，、R"和R"，各自独立地是氢或烷基的式-S02-NR，R"的基团。当与"芳基"、"苯基"、"杂芳基"、"环己基，，或"杂环基"联用时，"任选取代的"意指任选地独立地被一至四个、优选一或两个取代基取代的芳基、苯基、杂芳基、环己基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、囟素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卣代烷基、囟代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R是氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR，R")m-COOR(其中m是0至5的整数，R，和R"独立地是氢或烷基，R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或者-(CR，R"VCONRaRb(其中n是0至5的整数，R，和R"独立地是氢或烷基，Ra和Rb彼此独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。"离去基团"意指具有合成有机化学中与其常规有关的含义的基团，即在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、链烷烃-或亚芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基(thiomethyl)、苯磺酰氧基、曱苯磺酰氧基和噻吩氧基、二卣代膦酰氧基(dihalophosphinoyloxy)、任选取代的千氧基、异丙氧基、酰氧基等。"调节剂"意指与靶标相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于本文所定义的激动剂、拮抗剂等。"任选的"或"任选(地)"意指随后描述的事件或条件可以发生但是不必需发生，并且该描述包括其中事件或条件发生的情况和不发生的情况。"疾病"和"疾病状态"意指任何疾病、病症、症状、障碍或适应征。"惰性有机溶剂"或"惰性溶剂"意指在与其有关的所述反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二曱基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔-丁醇、二噁烷、吡啶等。除非作出相反的说明，否则本发明的反应中所用的溶剂是惰性溶剂。"可药用的"意指可用于制备药物组合物，一般为安全无毒的，并且在生物学或其它方面没有不希望的性质，包括对兽医学和人药学用途而言均是可接受的。化合物的"可药用的盐"意指本文所定义的药学上可接受的并且具有所需的母体化合物的药理学活性的盐。该类盐包括國与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘曱酸(hydroxynaphtoicacid)、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-曱苯磺酸、三甲基乙酸等形成的盐；或者-当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换时所形成的盐；或者与有机或无机碱配位所形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-曱基葡糖胺、三乙醇胺、M丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钓、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。优选的可药用的盐是与乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钩、锌和镁形成的盐。应当清楚的是，对可药用的盐的所有提及均包括本文所定义的同一酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂合物)或结晶形式(多晶型物)。"保护基团"或"保护基"意指具有合成化学中与之常规有关的含义的选择性阻断多官能团化合物中的一个反应性位点从而使得可以在另一个未被保护的反应位点选择性地进行化学反应的基团。本发明的某些方法依赖于保护基以阻断反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，术语"氨基-保护基"和"氮保护基"在本i;中可以互换使用，指的是那些用于在合成操作中保护氮原子防止其发生不希望的反应的有机基团。氮保护基的实例包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧羰基(苄酯基,CBZ)、对-甲氧基千氧羰基、对-硝基苄氧羰基、^k-丁氧基羰基(BOC)等。的基团。"溶剂合物"意指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固体状态中捕获固定摩尔比的溶剂分子、从而形成溶剂合物的趋势。如果溶剂是水，则所形成的溶剂合物是7K合物，如果溶剂是醇，所形成的溶剂合物是醇合物。7JC合物是通过将一分子或多分子水与一分子物质结合在一起所形成的，其中水保持其H20的分子状态，这类结合能形成一种或多种水合物。"个体"意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人；非人灵长类动物如黑猩猩和其它猿类和猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、犬和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语"个体"并不表示特定的年龄或性别。可与"尿道症状，，互换使用的"泌尿生殖系统障碍"和"尿道障碍"或"尿路病"意指生殖泌尿道的病理学改变。尿道障碍的实例包括但不限于失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、出口阻塞(outletobstruction)、尿频、夜尿症、尿急、膀胱过度活动症(overactivebladder)、盆腔超敏反应(pelvichypersensitivity)、紧迫性尿失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特发性膀胱超敏反应(idiophaticbladderhypersensitivity)""。与"尿道症状"可互换使用的"与尿道有关的疾病状态"或"尿道疾病状态"或"尿路病"意指尿道的病理学改变或膀胱平滑肌的功能障碍或其造成储尿或排尿障碍的神经分布。尿道症状包括但不限于膀胱过度活动症(也称为逼尿肌过度活动症(detrusorhyperactivity)),出口阻塞、出口闭锁不全(outletinsufficiency)和盆腔超敏反应。"膀胱过度活动症"或"逼尿肌过度活动症"包括但不限于症状上表现为尿急、尿频、膀胱容量改变、尿失禁、排尿阈值、不稳定膀胱收缩、括约肌痉挛状态、逼尿肌反射亢进(神经源性膀胱)、逼尿肌不稳定等的改变。"出口阻塞"包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄疾病、肿瘤、低流速、开始排尿困难、尿急、耻骨上疼痛等。"出口闭锁不全"包括但不限于尿道过度移动(urethralhypermobility)、固有括约肌功能不足(intrinsicsphinctericdeficiency)、〉,昆合性尿失禁、压力性尿失禁等。"盆腔超敏反应"包括但不限于盆腔痛、间质性(细胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外阴痛(vulvadynia)、尿道炎、睾丸痛、膀胱过度活动症等。"胃肠系统障碍"非限争j性地指肠、结肠和/或直肠的炎性障碍，包括肠易激惹综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、克隆病、溃疡性结肠炎等。"呼吸系统障碍"非限制性地指慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。"治疗有效量，，意指当施用于个体以治疗疾病状态时足以对疾病状态产生这类治疗作用的化合物的量。"治疗有效量，，将随着化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和相关健康状况、施用途径和形式、主治医师或兽医从业者的判断等因素而变化。当涉及变量时术语"上文所定义的那些"和"本文所定义的那些"包括所述变量的宽定义以及优选的、更优选的和最优选的定义(如果有的话)。"治疗"疾病状态或疾病状态的"治疗"包括(i)预防疾病状态，即，使疾病状态的临床症状在可能暴露于或易于罹患该疾病状态但尚未感受到或显示出该疾病状态症状的个体中不发生。(ii)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状发生，或者(iii)减轻疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时性或永久性消退。当涉及化学反应时，术语"处理"、"接触"和"反应"意指将两种或更多种试剂在适宜的条件下加到一起或进行混合，从而制备出所示的和/或所需的产物。应当意识到的是，制备所示的和/或所需的产物的反应不一定是直接由最初加入的两种试剂的组合所产生的，即，可能存在一种或多种由该混合物产生的中间体，其最终导致所示的和/或所需的产物形成。一般而言，本申请中所用的命名是以AUTONOMTM4.0版为基础的，其是一种用于产生IUPAC系统命名的BeilsteinInstitute电脑处理系统。本文所示的化学结构是用ISIS2.2版来制备的。在本文的结构中的碳、氧或氮原子上出现的任何开放原子价表示存在氢原子。例如，，懲唑-5-基可以用下面的结构4来进行说明。本文所给出的所有专利和公开物均全文引入本文作为参考。在本发明目前优选的一类中，Rh是曱基，iP和RS是H，Y是价键。本发明特别优选的一个亚类是其中A是喷、唑基、噻唑基或呋喃基，特别是其中R6、R"和RS各自独立地选自曱基、丙基、叔-丁基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲基乙硫基(methylthioethyl)、甲硫基乙基、吗啉代-曱基、4-曱基-哌嗪-l-基曱基、三氟甲基、苄基、卤代-千基和甲氧基苯基。本组目前优选的实施方案是其中W是嘧咬基、氨基-嘧咬基、乙酰基、硫代乙酰基或瘗唑基的那些。本发明目前优选的另一个亚类是其中A是吡唑基、三唑基或吡咯基，特别是其中R6、！^和RS各自独立地选自曱基、丙基、农-丁基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基、联苯基、异丙基、p比咬基、甲氧基苯基、曱基噻吩基、三氟曱基苯基或吗啉代-丙基。本組目前优选的实施方案是其中R1是嘧咬基或乙酰基的那些。本发明目前优选的另一个亚类是其中A是1H-噻吩并[2，3-c吡唑基、吲味基、吲唑基、吡唑基l，5國a嘧"^、6，7-二氢-5H-吡唑并[l，5-a吡嗪画4誦酮基、2H-酞溱-l-酮基或咪唑并[l，5-a吡咬基，特别是其中R6、议7和R8各自独立地选自甲基、乙基、环丙基、仲-丁基、正-丁基、环戊基、苯基、氟苯基、烷基苯基、苄基、卣代苄基、三氟甲基、曱氧基苄基、噻吩基曱基、三氟曱基苯基或吡啶基。本组目前优选的实施方案是其中W是嘧咬基或乙酰基的那些。本发明目前优选的另一个亚类是其中A是苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吡免基、嘧t基或苯基，特别是其中R6、R"和RS各自独立地选自甲基、甲氧基、苯基、甲氧基苯基、卣素、烷基苯基、噻吩基、曱基噻吩基、面代苯基、四唑基和丙基。本组目前优选的实施方案是其中W是嘧啶基或乙酰基的那些。本发明目前优选的另一个亚类是其中！^是-C(-S)ch3、吡咬基、嘧吱基、吡溱基、噻唑基、呋喃基羰基、乙酰基或氨基甲酰基，其中如果R1是嘧咬-2-基，X是N，Y是价键，A是噍喳-5-基，则当所述噁唑-5-基的2位上的碳原子被取代的苯基取代时，所述噁唑-5-基的4位上的碳原子不被丙基取代，当2位上的碳原子被未取代的或取代的苯基取代时，所述噁唑-5-基的4位上的碳原子不被苯基取代。本发明目前优选的另一个亚类是其中R^是曱基且R"是H;或者R"和R"是曱基。本发明目前优选的另一个亚类是其中rs是H。本发明目前优选的另一个亚类是其中Y是价键，其中如果W是嘧咬-2-基，X是N，A是喁唑-5-基，则当所述噁唑-5-基的2位上的碳原子被取代的苯基取代时，所述喁唑-5-基的4位上的碳原子不被丙基取代，当2位上的碳原子被未取代的或取代的苯基取代时，所述噁唑-5-基的4位上的碳原子不被苯基取代。本发明目前优选的另一个亚类是其中Y是-(014115)11-或-0^4=015-;其中r4和r5各自独立地是H或甲基，n是l或2。本发明目前优选的又一个亚类是其中Y是-ch2-、-12<:112-或-CH-CH-。本发明目前优选的另一个亚类是其中A是苯基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、嘧咬基、吡咬基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、1H-[1，2，3三唑基或4，5-二氢-lH-[l，2，4]三唑基，其中如果A是噁唑-5-基，W是嘧啶-2-基，X是N，Y是价键，则当所述噁唑-5-基的2位上的碳原子被取代的苯基取代时，所述噁唑-5-基的4位上的碳原子不被丙基取代，当2位上的碳原子被未取代的或取代的苯基取代时，所述喁唑-5-基的4位上的碳原子不被苯基取代。本发明目前优选的又一个亚类是其中A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R6、R和R8各自独立地是H、卣素、低级烷基、环烷基、烷硫基、烷硫基-低级烷基、烷基磺酰基-低级烷基、二(低级烷基)氨基-低级烷基、吗啉基-低级烷基、4-甲基-哌，秦基-曱基、三氟甲基、吡咬基、四唑基、瘘吩基、苯基、联苯基或千基；其中噻吩基、苯基和苄基被0-3个低级烷基、卤素、磺酰氨基、三氟曱基、低级烷氧基或低级烷硫基取代，其中如果A是噁唑-5-基，W是嘧咬-2-基、X是N，Y是价键，则当所述噁唑-5-基的2位上的碳原子被取代的苯基取代时，所述噁唑-5-基的4位上的碳原子不被丙基取代，当2位上的碳原子被未取代或取代的苯基取代时，所述噁唑-5-基的4位上的碳原子不被苯基取代。本发明目前优选的又一个亚类是其中A(R"(R、R8是吡唑并[l，5a嘧咬基、1H-噻吩并[2，3-c吡唑基、1H-巧I唑基、2H-丐I唑基、1H-巧I咮基、苯并吹喃基、2H-鈦。秦基、咪唑并l,5-al吡啶基或4，5,6，7-四氢吡唑并[l，5-al吡嗪基，其各自被0-3个选自低级烷基、低级烷氧基、氧代基、卣素、塞吩基-低级烷基、苯基、苄基的取代基取代；其中苯基和苄基被0-3个低级烷基、卤素、磺酰氨基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基-低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基取代。本发明目前优选的又一个亚类是其中-A(R"(R、rS是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R3、Rb和RS各自独立地是氢；g素；烷基；被1至3个卣素取代的烷基；苯基；被卣素、烷基或g代烷基取代的苯基；环烷基；烷氧基；苄基；被卣素取代的节基；吡咬基；或被烷基取代的瘗吩基。本发明的化合物可以通过许多不同的合成流程来制备。例如，流程I说明了本发明的化合物的一种一般性合成法。在流程I中，R1、f和Ar的定义如上所述。"G，，表示保护基，例如叔丁基。R1所连接的碳原子可以是外消旋的或手性的。在步骤I.a中，将取代的哌"秦与等摩尔量的被保护的a-氨基-醛缩合，例如使用过量的HB(OAc)3在非质子溶剂如二氯乙烷中在室温(RT)下进行缩合，直至反应完全。然后，用对所选择的基团而言适宜的手段除去保护基；例如，可以通过用三氟乙酸(TFA)水解来除去叔-丁基。在步骤I.b中，将去保护的中间体与羧酸(Ar-COOH)或等价物在碱性催化下缩合，从而形成产物。然后，将产物纯化，例如通过萃取、结晶、制备型HPLC等来纯化。流程I:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>.0OHbfcX厂NN-—1OAr例如，流程II说明了本发明的化合物的一种一般性合成法。在流程II中，R1、^和Ar的定义如上所述。"G1，，和G"代表保护基，例如叔丁基，其中Gi不能等于G2。LG是离去基团。W所连接的碳原子可以是外消旋的或手性的。在步骤II.a中，将被直角(orthogonally)保护的哌溱与等摩尔量的被保护的a-氨基醛缩合，例如使用过量的HB(OAc)3在非质子溶剂如二氯乙烷中在室温下进行缩合，直至其反应完全。然后，用对所选择的基团而言适宜的手段除去第一个保护基G2;例如，可以通过用三氟乙酸(TFA)水解来除去叔-丁基。在步骤II.b中，将被单-去保护的中间体与羧酸(Ar-COOH)或等价物在碱性催化下水解，从而形成产物。然后，可以将产物纯化，例如通过萃取、结晶、制备性HPLC等来纯化。用氢和披把碳除去剩余的保护基-节酯基。在步骤II.c中，将去保护的中间体与酰氯、磺酰氯、氨基甲酰氯、异氰酸酯、氯曱酸酯或其它衍生剂反应，从而形成产物。然后，可以将产物纯化，例如通过萃取、结晶、制备型HPLC等来纯化。流程II:^~^IIH1OIUG「NN-2o、-NHG2—N^M--NH。Ar'OHll.bo、-NH在下面的实施例中给出了本发明的代表性化合物。具体的筛选方法以及集成自动系统是本领域中已知的，将化学化合物/天然产物的收集广泛合并入高通量筛选中，以便可以在短时间内对大量供试化合物的拮抗剂或激动剂活性进行测试。这些方法包括同质测定格式(homogeneousassay)如荧光共振能量转移、荧光偏振、时间分辩荧光共振能量转移、闪烁亲近测定法、报道基因检测(reportergeneassay)、荧光熄灭的酶底物、生色酶底物和电化学发光以及更常规的异质测定格式(heterogeneousassayformat)如酶联免疫吸附测定法(ELISA)或放射免疫测定法。优选同质测定。本文还考虑了以细胞为基础的测定法，例如利用报告基因的那些，以及分析拮抗剂或激动剂对本发明的化合物对P2X3受体以及包含P2X3受体的生物学系统的生物学功能或活性的影响的功能测定法。本文提供了包含有效量的本发明的化合物以及与之组合物的其它组分如生理学可接受的稀释剂、载体或赋形剂的组合物。可以按照用于制备药用组合物的已知方法来对所述化合物进行配制。可以将其作为唯一的活性物质或者与适用于给定适应症的其它已知活性物质一起与可药用的稀释剂(例如，盐水、Tris-HCl、乙酸盐和磷酸盐緩冲的溶液)、防腐剂(例如，硫柳汞、千醇、尼泊金酯类)、乳化剂、增溶剂、助剂(adjuvant)和/或载体混合在一起。对于药物组合物而言，适宜的制剂包括"Remington，sPharmaceuticalSciences",第16版，1980,MackPublishingCompany,Easton，PA中所述的那些。此外，还可以将该类组合物与聚乙二醇(PEG)、金属离子复合，或者合并入聚合物类化合物如聚乙酸、聚乙醇酸、水凝胶(hydrogel)、葡聚糖等中，或者合并入脂质体、微乳、胶束、单层或多层嚢、血影(erythrocyteghost)或球芽(spheroblasts)中。该类组合物将影响物理状态、溶解度、稳定性、体内释放速率和体内清除速率，因此按照所需应用对其进行选择。本发明的组合物可以以任何适宜的方式进行施用，例如局部施用、胃肠外施用或吸入施用。术语"胃肠外"包括注射，例如通过皮下、静脉内或肌内途径进行注射，还包括局限性施用(localizedadministration),例如，在疾病或损伤的部位进行局限性施用。本领域普通技术人员可意识到其它类型的局限性施用(例如，关节内、嚢内、腕内、体腔内、脑室内、滑膜腔内、脊柱内、韧带内(intraligamentus)、脑脊膜内、目艮内、硬膜外、经上皮施用和/或通过这些途径中的一种或多种在接近或毗邻疾病或损伤部位的部位进行施用)也适用于施用本发明的组合物。还考虑由植入物中进行持续释放。本领域技术人员将意识到适宜的剂型将根据诸如所治疗的障碍的性质、患者的体重、年龄和总体状况以及施用途径等因素而变化。可以根据动物试验来确定初始剂量，按照本领域认可的实践来进行用于人施用的剂量递增。本发明的化合物可用于治疗多种泌尿生殖系统疾病、病症和障碍，包括与膀胱出口阻塞和尿失禁情况有关的尿道疾病状态如膀胱容量降低、排尿频繁、紧迫性尿失禁、压力性尿失禁、膀胱高反应性(bladderhyperreactivity)、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、尿频、夜尿症、尿急、膀胱过度活动症、盆腔超敏反应、尿道炎、盆腔痛综合征、前列腺痛、膀胱炎和特发性膀胱超敏反应以及与膀胱过度活动症有关的其它症状。本发明的化合物还可用于治疗胃肠系统障碍，包括炎症性肠综合征(inflammatorybowelsyndrome)(IBS)、炎症性肠病(IBD)、D画显性IBS的腹渴降低(reduceddiarrheainD-dominantIBS)等。此外，本发明的化合物还可用于治疗呼吸系统障碍，包拾隄性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。本发明的化合物可作为镇痛剂用于治疗与由多种原因造成的疼痛有关的疾病和病症，包括但不限于炎性痛、手术痛、内脏痛、牙痛、经前痛、中枢性痛、由灼伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血损伤、间质性膀胱炎、癌症疼痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)造成的疼痛和与功能性肠障碍如肠易激惹综合征有关的疼痛。实施例给出下面的制备和实施例以使本领域技术人员能更清楚地理解和实施本发明。不应将它们视为本对发明范围的限制，而仅仅是说明和代表本发明。实施例1:2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸{2-[4-(6-#^吡咬-2-基)-哌溱-1-基1-1-甲基-乙基}酰胺的制备(A)向6-氯匿2-吡咬基胺(406mg，3.16mmol)和旅漆(381mg，4.42mmol)在间-二甲苯(10ml)中的溶液中加入if又-丁醇钠(425mg，4.42mmol)和二氯化二-(三-邻-甲苯基膦)钯(11)(124mg，0.158mmol)。将该混合物在回流下在N2下加热24小时。将反应冷却并加入四氢呋喃(THF，10ml),将混合物在硅藻土垫上过滤。蒸发滤液并通过快速色镨(CH2Cl2/MeOH/NH40H)进行纯化，得到30mg黄褐色固体形式的2-氨基-6-(哌溱-l-基)吡啶(中间体"Ia")(收率为5%%)。H-NMR(CD3OD):2.95(m，4H)，3.47(m，4H)，5.93(m，1H)，6.01(m，1H)，7.24(m，1H)。M+=179。(B)向中间体Ia(30mg，0.169mmol)在二氯乙烷(DCE,10mL)中的溶液中加入(l國甲基-2誦氧代陽乙基)-氨基甲酸叔丁酯(29mg，0.169mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3，71mg，0.339mmol)。将反应混合物在RT下搅拌60小时。蒸发掉溶剂，将残余物在CH2Cl2和NaHC03饱和溶液之间进行分配，将有机层分离出来并用NaHC03饱和溶液洗涤两次，得到{2-[4-(6-氨基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基1-1-曱基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体Ib)。将该粗品混合物不进行进一步纯化地用于去保护反应。M+=336。(C)将得自上面部分(B)的粗品混合物溶解于CH2C12(1.5ml)中，在0X:下加入TFA(0.5ml)。将该混合物在0。C下搅拌5分钟，然后在RT下搅拌4小时，得到去保护的产物一6-[4-(2-氨基丙基)-哌溱-l-基-吡咬-2-基胺(中间体Ic)。蒸发掉溶剂，将粗品混合物在不进行进一步纯化的情况下进行应用。M+=236。(D)将3-氧代-己酸乙酯(29.7g，188mmol)溶解于Et2O(400ml)中。将该溶液冷却至0。C，滴加硫酰氯(22.6ml，282mmol)。将该溶液历经4小时逐渐温热至RT。用饱和NaHC03水溶液将该溶液中和至pH7。将有机层分离出来，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸发，得到2-氯-3-氧代-己酸乙酯(中间体Id，36g，100%)。iH画匪R(CDCl3，ppm):0.95d(3H);1.35d(3H);1.58m(2H);2.7t(2H);4.28(d(2H);4.78s(1H)。(E)将中间体Id(36g，188mmol)与4-氟苯曱酰胺(26.2g，188mmol)合并，将反应混合物加热至150。C达4小时。将残余物用硅胶快速色谱进行纯化，梯度洗脱(0%至2%EtOAc的己烷溶液)，得到2-(4-氟苯基)-4-丙基-嗜、唑曙5-甲酸乙酯(中间体Ie，3.18g，6.1%)。力-匪R(CDC13，ppm)1.0t(3H);1.42t(3H);1.77m(2H);2.88t(2H);4.4q(2H);7.17t(2H);8.14t(2H)。(F)将中间体Ie(3.18g，11.5mmol)溶解于THF(80ml)和水(8ml)中，加入15%NaOH水溶液(15ml)。将反应混合物加热至70°C达3小时，然后冷却至RT。通过减压蒸发除去有机溶剂，将残余物吸收于水(IOOml)中。加入HC1(6N)以将溶液的pH调至1。将所得的固体滤出并减压干燥，得到2-(4-氟苯基)-4-丙基-鳴唑-5-甲酸(中间体If，3g，100%)。力画匪R(CDCI3，ppm):1.05t(3H);1.70六重峰(2H);2.93t(2H);7.17t(2H);8.17t(2H)。(G)向支撑的二环己基碳二亚胺聚合物(250mg,0.338mmol)在CH2C12(3ml)中的混悬液中加入2-(4-氟苯基)-4-丙基-嗜、唑-5-曱酸(46mg，0.186mmol)、中间体"ir和羟基苯并三唑(HOBT，34mg,0.253mmol)。将该混合物在RT下搅拌2小时，然后加入粗品中间体Ic的CH2Ch溶液(2ml)和二异丙基乙基胺(0.147ml，0.845mmol)。将该混合物在RT下搅拌20小时。将树脂滤出并用二氯曱烷洗涤。将滤液用NaHC03饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。经由制备型HPLC纯化产物一2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸{2-[4-(6-氨基吡咬-2-基)-派溱-1-基-1-曱基-乙基}酰胺(化合物1)。M+=467。(H)类似地，按照实施例l(B-G)中所述的操作，用l-吡咬-2-基-派，秦代替(中间体"la，，)，制得2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-吡啶画2-基-哌噪-l誦基)-乙基-酰胺(化合物24)。实施例2:2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸{2-4-(4-氨基嘧啶-2-基)-哌溱-1-基1_1_曱基-乙基}酰胺的制备(A)向2，4曙二氯嘧咬(7.5g，50mmol)在乙醇(EtOH，25ml)中的溶液中加入氢氧化铵(25ml，30%)。将该反应混合物在RT下搅拌18小时。将形成的白色沉淀滤出，用乙醇洗涤并真空干燥，得到2-氯-嘧啶-4-基胺(IIa)和4-氯-嘧啶-2-基胺的混合物(4.13g，收率为64。/。)。(见Caravatti等人，BioorgMedChemLett(1999)9:1973-78)M+=130。(B)向嘧啶类物质的混合物(4.13g，32mmol)在无水EtOH(80ml)中的溶液中加入派噪l画曱酸节酯(7.05g，32mmol)和NaHC03(8.07g，94mmol)。将该反应在回流下加热20小时。然后，将混合物冷却，滤出未反应的起始材料的白色沉淀。蒸发滤液，将残余物在EtOAc和水之间进行分配，将有机层分离出来，水相用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用硫酸钠干燥并蒸发。将该粗品混合物通过快速色谱进行纯化(CH2Cl2/MeOH)，得到2.4g(收率为23%)4-(4-氨基嘧咬-2-基)-哌溱-l-甲酸千酯(中间体lib)和3.4g(收率为34%)另一种区域异构体。H-NMR(CDC13):3.55(m，4H)，3.76(m，4H)，4.56(bs，2H)，5.17(s，2H)，5.78(d，J=5.61Hz)，7.32-7.38(m,5H),7.93(d,J=5.61Hz)。(C)在RT下，向lib(2.4g，7.67mmol)在MeOH(80ml)中的溶液中加入10%披钯碳(600mg)。将该反应混合物在Bb(大约2atm)下搅拌60小时。在硅藻土塾上过滤催化剂，将滤饼用曱醇洗涤。蒸发滤液，得到白色固体形式的t哌溱-l-基-嘧咬4-基胺(中间体IIc)(137g，定量收率)。H-NMR(CD3OD):2.82(m，4H)，3.65(m，5H)，5.82(d，1H，J=5.85)，7.72(d，1H，J=5.85)。(D)向lie(985mg，5.5mmol)在DCE(60mL)中的溶液中加入(l-甲基-2-氧代國乙基)-氨基甲酸叔丁酯(951mg，5.5mmol)和NaBH(OAc)3(2.33g，llmmol)。将反应混合物在RT下搅拌60小时。蒸发掉溶剂，将残余物在CH2C12和NaHC03饱和溶液之间进行分配，将有机层分离出来，用NaHC03饱和溶液洗涤两次。将粗品混合物通过快速色谱进行纯化，用CH2Cl2/MeOH洗脱，得到无色油状物形式的{2-[4-(4-氨基嘧咬-2-基)-哌嗪-l-基]-l-曱基-乙基P氨基甲酸叔丁酯(中间体IId,8洲mg，收率为48%)。H謹NMR(CDC13):1.27(d，3H，J=11.8Hz)，1.45(s，9H)，2.13-2.57(m，7H)，3.71(m，5H)，4.83(bm,3H)，5.74(d，1H，J=5.64),7.90(d，2H，J=5.64)。(E)按照上面实施例l(C)所述的操作将中间体IId去保护，以定量收率得到泡沫状白色固体形式的2-[4-(2-氨基丙基)-哌嗪-l-基-嘧啶-4-基胺(中间体IIe)。M+=237。(F)如上面实施例l(G)所述的那样将中间体lie与2-(4-氟苯基>4-丙基悉唑-5-甲酸缩合，以62%的收率得到白色固体形式的化合物2。H-NMR(CDC13):1.01(t，3H，J=7.41Hz)，1.34(d，3H，J=6.39Hz)，1.77(m，2H)，2.37-2.68(m，6H)，2.95(m，2H)，3.75(m，4H)，4.20(m，1H)，4.71(bs，2H)，5.75(d，1H，J=5.64Hz)，6.80(bd，1H,J=6.06Hz)，7.12(m，2H)，7"0(d，1H，J=5.61Hz)，8.05(m，2H)。MP=77.1-88.0oC。M+=468。实施例3:2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-曱酸[1-甲基-2-(4-噻唑-2-基哌嗪-1-基)-乙基酰胺的制备(A)将艰嚷(3.44g，40mmol)加入到2-溴噻唑(1.8ml，20mmol)在乙腈(90ml)中的溶液中。将该混合物在回流下加热20小时。将反应在RT下冷却并将沉淀(二取代的哌噪)滤出。蒸发滤液，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配，分离出有机相，将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用HC1(1M)萃取。弃去有机相，通过加入NaHC03(固体)将水层中和至pH8，然后用EtOAc萃取。将萃取的有机物用硫酸钠干燥并蒸发，得到无色油状物形式的l-噢唑-2-基咪嚷(中间体IIIa，860mg,收率为25%)。H-NMR(CDC13):2.98(m，4H)，3.48(m,4H)，6.56(d，1H，J=3.63Hz)，7.20(d，1H,J-3.63Hz)。(B)如实施例2(B-C)中所述那样进行，但是用中间体IIIa代替中间体IIa，以92%的收率得到泡沫状固体形式的[1-甲基-2-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-乙基l-氨基甲酸叔丁酯(中间体IIIb)。(C)按照实施例l(C)中所述的操作将中间体IIIb去保护，得到无色油状物形式的l-曱基-2-(4-噻唑-2-基-哌溱-l-基)-乙基胺(中间体IIIc)。]VT=227。(D)按照上面实施例l(G)中所述的操作进行，但是用中间体IIIc代替，以75%的收率得到白色固体形式的2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-瘗唑-2-基-派，秦-l-基)-乙基-酰胺(化合物3)。M+=458。实施例4:2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-曱酸[1-曱基-2-(4-硫代乙酰基哌嗪-1-基)-乙基l酰胺的制备(A)在RT下，向1-[4-(2-氨基-丙基)-哌溱-1-基卜乙酮(149mg，0.4mmol)和三乙胺(TEA，118jal，0.8mmol)的溶液中加入Lawesson试剂(162mg，0.4mmol)。将反应混合物在回流下加热3小时，得到l-[4-(2-氨基-丙基)-哌溱-l-基卜乙硫酮(ethanethione)(中间体IVa)。蒸发掉溶剂，将残余物在乙醚和HCl(lN)之间进行分配，弃去有机层，通过加入饱和K2C03溶液将水层碱化。将该水溶液用乙酸乙酯萃取四次。将有机层合并，用硫酸钠干燥并蒸发。用粗品混合物进行接下来的偶联反应。M+=202。(B)按照上面实施例l(G)中所述的操作进行，但是用中间体IVa代替Ic，得到化合物2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-疏代乙酰基-旅溱-l-基)-乙基I-酰胺(化合物4)，通过制备型HPLC进行纯化，得到15mg黄色粘性油状物形式的TFA盐形式的化合物4。M+=433。实施例6:2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸((R)-2-[4-(呋喃-2-基羰基)-哌溱-1-基-1-甲基-乙基}-酰胺的制备(A)在-60。C下，将位于10mLCH2C12中的(R)-(2-羟基-l-曱基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.0g，11.4mmol)滴加到进行着搅拌的草酰氯(l.lmL，12.6mmol)和DMSO(1.62mL，22.8mmol)在20mLCH2C12中的溶液中。将反应混合物搅拌5分钟，然后緩慢加入TEA(5.6m1，57.1mmol)。历经1小时将所得的反应混合物温热至RT。将有机物用水洗涤，将水性级分用CH2Cl2反萃取。将有机物合并并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发掉溶剂，得到2.0g(99%)(l-甲基-2-氧代-乙基)-氨基曱酸叔丁酯(中间体Via)('H-NMR(CDC13，ppm)1.34d(3H);1.45s(9H);3.10q(1H);9.45(1H))。(B)将1.9g(8.7mmol)哌溱-l-甲酸节酯溶解于20ml1，2-二氯乙烷中。向该溶液中加入3.4ml(34.6mmol)三乙胺，然后加入1.5g(8.7mmol)中间体Via和3.7g(17.3mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物搅拌18小时。将该溶液用CH2C12(100ml)稀释。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，然后用硫酸钠干燥。在减压下蒸发掉溶剂。将残余物用硅胶快速色镨进行纯化，梯度洗脱(20%至30%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到2.55g(78%)(R)4-P-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-哌嗪-l-曱酸千酯(中间体VIb)(M+=378)。(C)将1.51g(4.0mmol)中间体VIb溶解于50ml25%三氟乙酸的CH2Ch溶液中。将反应混合物搅拌4小时。在减压下蒸发掉溶剂，得到1.6g("。/o)(R)4-P-氨基丙基)-哌溱-l-甲酸节酯三氟乙酸盐(中间体VIc)(M+=278)。(D)将1.6g(4.0mmol)中间体VIc与997mg(4.0mmol)2曙(4-氟苯基)-4画丙基-喷、哇-5-甲酸、805mg(4.2mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、540mg(4.0mmol)l-羟基苯并三唑7JC合物和336mg(16.0mmol)碳酸氢钠合并到50ml二甲基甲酰胺中。将该反应混合物搅拌18小时，然后过滤。在减压下蒸发掉溶剂，将残余物溶解于CH2Cl2(100ml)中。将有机物用2%盐酸、然后用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后用无7K硫酸钠干燥。在减压下蒸发掉溶剂，将残余物用硅胶快速色镨进行纯化(5%甲醇的二氯甲烷溶液)，得到843mg(41%)(R)-4-(2([2-(4-氟苯基)-4-丙基-喷、唑-5-羰基-氨基}-丙基)-哌嗪-1-甲酸千酯(中间体VId)(M+=509)。(E)将843mg(1.7mmol)中间体VId溶解于50ml乙醇中。加入3.4mg(0.17mmol)披钇碳(Degussa)。将反应混合物在常压氬气下搅拌18小时。将该溶液通过CeliteTM过滤，然后减压蒸发，得到595mg(94%)(R)-2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸(l-曱基-2-哌溱-l-基-乙基)-酰胺(中间体VI-e)(M+=375)将134mg(0.28mmol)中间体VI-e溶解于10ml二氯曱烷中。向该反应混合物中加入l.Oml二异丙基乙基胺，然后加入72mg(0.56mmol)2-呋喃甲酰氯。将反应混合物搅拌18小时。在减压下蒸发掉溶剂。将残余物用硅胶快速色i普进行纯化，梯度洗脱(2%至5%曱醇的二氯甲烷溶液)，得到65.2mg(50%)2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸(RH2-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基-1-曱基-乙基}-酰胺(化合物6)(M+=469)。实施例7:2-(4画氟苯基)漏4-丙基國噁唑画5國曱酸[(R)-l-甲基-2-(4-嘧咬誦4-基曙哌溱-l-基)-乙基l-酰胺的制备按照实施例6A-D中所述的操作，用4-哌嗪-l-基-嘧啶代替哌嚷-l-甲酸节酯，制得2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸[(R)-l-甲基-2-(4-嘧啶-4-基-派噪-l-基)-乙基-酰胺(化合物7)。M+=453。实施例8:2國(4國氟苯基)-4-丙基-噍唑-5-甲酸(R)画l陽曱基画2画(4誦吡咬誦2-基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺的制备按照实施例6A-D中所述的操作，用1-吡啶-2-基-哌*代替哌溱-1-曱酸节酯，制得TFA盐形式的2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-曱酸[(R)-l-甲基-2-(4-吡啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺(化合物8)。M+=452。实施例9:2-(4-氟苯基)-4-丙基-喁唑-5-曱酸[(R)-l-曱基-2-(4-吡嘹-2-基-哌噪-l-基)-乙基l-酰胺的制备按照实施例6A-D中所述的操作，用3，4，5，6-四氢-2H-[l，2，联吡嗪代替哌溱-l-曱酸千酯，制得TFA盐形式的2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-曱酸[(议)-1-甲基-2-(4-吡溱-2-基-旅"秦-1-基)-乙基-酰胺(化合物9)。M+=453。实施例10:4-((R)-2-U2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-羰基-氨基卜丙基)-派溱-l-甲酰胺的制备'将中间体Vie(93.4mg，0.269mmol)溶解于0.15ml17%乙酸水溶液中。向该溶液中加入水(0.15ml)，然后加入43.6mg(0.538mmol)氰酸钾。将反应混合物搅拌18小时。蒸发掉溶剂。用反相高压液相色镨进行纯化，制得TFA盐形式的4-((R)-2-([2-(4-氟苯基)-4-丙基-喁唑-5-羰基-氨基卜丙基)-p底，秦-1-甲酰胺(化合物10)。M+=418。实施例11:2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸[(R)-l-甲基-2-(4-乙酰基-哌溱-l-基)-乙基卜酰胺的制备按照实施例6中所述的操作，但是用乙酰氯代替2-呋喃甲酰氯，制得TFA盐形式的化合物2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸(R)-2-(4-乙酰基-哌溱-l-基)-l-甲基-乙基-酰胺(化合物11)。M+=417。实施例12:2-(2-氟苯基)-4-(2-曱硫基乙基)-噁唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-乙酰基画哌溱画l-基)-乙基誦酰胺的制备(A)向澄清的D,L-曱硫氨酸(IOg,67.02mmol)和NaOH(4.0g，100.53mmol)在丙酮(100ml)/H2O(100ml)中的溶液中滴加2-氟苯甲酰氯，在各加入之间进行搅拌。当必要时，通过加入2NNaOH来维持碱性。在完全加入后，用6NHC1将反应混合物酸化至pH2并将其萃取到EtOAc中。将有机层用Na2S04干燥，过k并浓缩，得到油状物形式的2-(2-氟苯曱酰基氨基)-4-甲硫基-丁酸(中间体XIIa，13.6g)。(B)向中间体XIIa(13g，47.97mmol)在无水THF(150ml)中的溶液中加入草酰氯(28g，216.1mmol)，在RT下搅拌72小时。在减压下除去溶剂和过量的草酰氯。将反应残余物在水浴中冷却。小心地加入TEA(7.3g，71.96mmol),然后加入无水MeOH(200ml)。在RT下再继续搅拌3小时，然后在减压下除去溶剂。将残余物用快速色语进行纯化(二氧化硅，20%EtOAc的己烷溶液)，得到奶油色固体形式的2-(2-氟苯基)-4-(2-甲硫基-乙基)-噁唑-5-曱酸(中间体XIIb,11.59g)。(C)按照下面XIIIc-d的操作，用l-乙酰基哌嗪代替2-派-秦-l-基-嘧啶，制得l-曱基-2-(乙酰基哌嗪-l-基)乙基胺2HC1(中间体XIIc，1.52g)。M+=185。(D)向中间体XIIb(0.2g，0.71mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中加入HBTU(0.27g，0.71mmol)、中间体XIIc(0.27g，0.71mmol)和DIEA(0.55mL，4.26mmol)。将反应混合物在RT下搅拌18小时，然后浓缩。用快速色谱进行纯化，用3%甲醇的CH2Cl2溶液洗脱，得到化合物2-(2-氟苯基)_4-(2-甲硫基乙基)-噁唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-乙酰基哌,-l-基)-乙基-酰胺(化合物12)。M+=449。实施例13:2-(2，4-二氟苯基)-4-(2-曱硫基乙基)-噁唑-5-曱酸l-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺的制备(A)将2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(25g，132mmol)溶解于二甲基甲酰胺(300ml)中。加入N，0-二甲基羟胺HCl(12.9g，132mmo1)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HC1(26.6g，139.0mmol)、HOBT(17.8g,132mmol)和NaHC03(44.4g，528mmol)。将反应混合物在氮气下搅拌48小时。然后，将该溶液过滤，减压蒸发溶剂。将残余物溶解于CH2Cl2中并用2。/。HCl水溶液、饱和NaHC03水溶液和水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发，得到[l-(甲氧基-曱基-氨基曱酰基)-乙基-氨基曱酸叔丁酯(中间体XIIIa,12.84g，42%)。M+=233。(B)将中间体XlIIa(12.84g，55.3mmol)溶解于无水THF(400ml)中。将该溶液冷却至0。C，滴加LiAlH4(69.1ml,69.1mmol;1.0MTHF溶液)。将反应混合物在0"C下搅拌30分钟，然后，滴加位于水(200ml)中的KHS04(13.18g，)，将该溶液用乙醚(500ml)稀释。将水层用乙醚萃取3次。将有机层合并并用HC1(3N)洗涤3次，用饱和碳酸氢钠洗涤3次，用盐水洗涤2次。将有机层用硫酸钠干燥并减压蒸发，得到(l-曱基-2-氧代-乙基)-氨基曱酸叔丁酯(中间体XIIIb，61.36g,69%)。M+=174。(C)将2-P底唤-l-基-嘧咬(4.4g，26.6mmol)溶解于DCE(125ml)中，加入TEA(10.5ml，106mmol)。将中间体XIIIb(4.6g，26.6mmol)溶解于DCE(125ml)中，加入到反应混合物中，然后加入NaBH(OAc)3(11.3g，53mmol)。将反应混合物搅拌18小时，然后将该溶液用CH2Cl2稀释，将有机物用饱和NaHC03水溶液(250ml)洗涤。将水层用032<:12反萃取。将合并的CH2Cl2萃取物用Na2S04干燥。在减压下蒸发掉溶剂，将残余物用硅胶快速色谱进行纯化(5。/oMeOH的CH2Ch溶液)，得到[l-甲基-2-(4-嘧啶-2國基-哌嚷-1-基)-乙基卜氨基甲酸叔丁酯(中间体XIIIc，8.5g)M+=322。(D)将中间体XIIIc(8.5g，26mmol)溶解于CH2C12(50mL)中。加入HC1(119ml，119mmol，1.0M的Et20溶液)。将反应混合物搅动18小时。在减压下蒸发掉溶剂，得到l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)乙基胺2HC1(中间体XIIId，9.34g(100。/0)。M+=222。(E)按照实施例12中所述的操作，但是用2，4-二氟苯甲酰氯代替2-氟苯甲酰氯并且使用中间体XIIId，制得化合物2-(2，4-二氟苯基)-4-(2-甲硫基乙基)-噁唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺(化合物13)。实施例14:2-(2-氟苯基)-4-(2-曱基磺酰基乙基)-喷、唑-5-甲酸[1-曱基-2-(4-乙酰基-哌溱-l-基)-乙基j-酰胺的制备向化合物12(0.16g，0.357mmol)在MeOH/H20(6ml/2ml)中的溶液中加入臭氧，将该混合物在RT下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩以除去大部分MeOH。将剩余的水溶液萃取到CH2C12+,用NaOH和水洗涤；用K2C03干燥，过滤并浓缩。进行PTLC(二氧化硅，5。/。MeOH/CH2Cl2)，得到白色固体形式的2-(2-氟苯基)-4-(2-甲基磺酰基乙基)-喁唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-乙酰基-旅，秦-l-基)-乙基-酰胺(化合物14，0.1g)。M+H=481。实施例15:2-(2，4-二氟苯基)-4-(2-甲基磺酰基乙基)-噁唑-5-甲酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺的制备如上面实施例14中所述的那样进行，但是用化合物13代替化合物12,制得2-(2，4-二氟苯基)-4-(2-甲基磺酰基乙基)-噁唑-5-曱酸[l-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-旅溱-1-基)-乙基1-酰胺(化合物15)。实施例16:2-(4-氟苯基)-4-丙基-喁唑-5画甲酸[1-曱基-2-(4-嘧咬-2-基-哌啶-1-基)-乙基卜酰胺的制备(A)按照Bosch等人，Tetrahedron(1982)38:2883制备化合物l-(l-节基哌啶-4-基)丙-2-酮(中间体XVIa)。向中间体XVIa(1.3g，5.63mmol)在MeOH(20ml)中的溶液中加入NH40Ac(5.1g，67.56mmol)，将混合物在RT下搅拌15分钟，然后加入NaCNBH3(0,25g，3.94mmol)。继续搅拌16h，在减压下除去溶剂。将残余物溶解于6NHCl(20ml)中并用乙醚洗涤两次。将酸性水层用6NNaOH碱化至pH10，萃取到0112<:12中。将有机萃取物用Na2S04干燥，过滤并浓缩，得到油状物形式的1-(1-节基哌啶-4-基)-2-氨基丙烷(中间体XVIb,1.27g)。(B)将XVIb(1.29g，5.75mmol)和(BOC)20(1.25g，5.75mmol)在无水THF(20ml)中的溶液在RT下搅拌16小时。在减压下除去溶剂。将残余物在CH2Cl2和水之间进行分配。将有机层用Na2S04干燥，过滤并浓缩。将残余物用快速色i普进行纯化(二氧化硅，含有NH4OH的8%的MeOH的CH2C12溶液)，得到白色固体形式的l-(l-千基哌啶-4-基)-2-(丁氧基羰基氨基)丙烷(中间体XVIc，1.64g)。(C)将XVIc(1.6g，4.82mmol)和10%Pd/C(0.4g)在EtOH(50ml)中的混合物在45psi下氢化16小时。将反应混合物用硅藻土过滤，浓缩滤液，得到油状物形式的l-(哌啶-4-基)-2-(丁氧基羰基氨基)丙烷(中间体XVId，1.049g)。(D)向XVId(0.4g,1.65mmol)在无水EtOH(8ml)中的溶液中加入TEA(0.24g，2.39mmol)，然后加入2-氯嘧咬(0.24g，2.05mmol)。将反应混合物在回流下加热4小时，在减压下除去溶剂。将残余物溶解于CH2C12中，用H20洗涤，用Na2S04干燥，过滤，浓缩。将残余物用色语法进行纯化(二氧化硅，含有NH4OH的10%的MeOH的CH2Cl2溶液)，得到黄色晶体形式的1-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-2-(丁氧基羰基氨基)丙烷(中间体XVIe,0.26g)。(E)将XVIe(0.25g，0.78mmol)、TFA(0.5ml)在CH2C12(5ml)中的溶液在RT下搅拌16小时。在减压下除去溶剂和过量的TFA。将残余物重新溶解于CH2C12中并用乙醚洗涤。将水层用NaOH碱化至pH10并萃取到CH2Ch中。将有机溶液用K2C03干燥，过滤并浓缩，得到油状物形式的1-(1-嘧啶_2-基哌啶_4-基)-2-氨基-丙烷(中间体XVIf，0.163g)。(F)按照实施例12(D)的操作将中间体XVIf和XIIId缩合，得到2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-曱酸l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌啶-l-基)-乙基I-酰胺(化合物16)。M+H=452。实施例17:2-(2-氟苯基)-4-苯基-噁唑-5-甲酸[1-曱基-2-(4-吡啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基l-酰胺的制备(A)如实施例l(A-C)中所述的那样进行,但是用2-吡咬基胺代替6-氯-2-吡啶基胺，制得化合物l-甲基-2-[(4-吡啶-2-基)哌溱-l-基-乙基胺(中间体XVIIa)。(B)将2-氟苯甲酸(6g，42.8mmol)溶解于300ml无水THF中，将所得的反应溶液冷却至0°C。向该溶液中加入氢化钠(1.88g60%的油分散物，47.1mmol)。使该反应混合物历经1小时温热至RT。通过蒸发除去THF，然后加入位于250ml乙醇中的2-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯(9.7g，42.8mmol)。将反应溶液在回流下温热24小时。通过蒸发除去乙醇，将所得的产物溶解于水中，用曱苯萃取。将曱苯用2NNa2C03水溶液和饱和NaCl进行洗涤。将所得的甲苯层浓缩，用色镨进行纯化(5-8%乙酸乙酯的己烷溶液梯度)，得到2-氟-苯甲酸l-乙氧基羰基-2-氧代-2-苯基-乙基酯(中间体XVIIb,5.3g，收率为38%)(C)将中间体XVIIb(5.7g，17.4mmol)溶解于80ml乙酸中，加入10.7g乙酸铵(14mmo1)。将该反应混合物在回流下温热1小时。通过蒸发除去溶剂。用色谱法进行纯化(二氧化硅，洗脱剂为10%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到2-(2-氟苯基)-4-苯基-噁唑-5-甲酸乙酯(中间体XVIIc，2.73g，收率为27%)M+H=312(D)将中间体XVIIc(1.44g，4.6mmol)溶解于30mLTHF和2ml水中。向该反应溶液中加入14ml2NNaOH(水溶液)，将所得的反应混合物在回流下温热4小时。通过蒸发除去溶剂，得到白色固体。将该固体用HC1水溶液(pH-l)洗涤，通过过滤收集，真空干燥，得到2-(2-氟苯基)-4-苯基-喷、唑-5-甲酸(中间体XVIId，1.29g，收率为98%)(E)按照实施例12(D)的操作将中间体XVIIa和XVIId缩合，得到化合物2-(2-氟苯基)-4-苯基-噁唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基-酰胺(化合物17)。实施例18:2-(2-氟苯基)-4-(2-曱硫基乙基)-噁唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嚷小基)-乙基-酰胺的制备如实施例13中所述那样进行，但是用2-氟苯曱酰氯代替2，4-二氟苯甲酰氯，制得化合物2-(2-氟苯基)-4-(2-曱硫基乙基)-噁唑-5-曱酸[1-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-派噪-l-基)-乙基l-酰胺(化合物18)。实施例19:2-(2-氟苯基)-4-(2-曱基磺酰基乙基)-噁唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-派溱-1-基)-乙基-酰胺的制备如实施例14中所述那样进行，但是用化合物18代替化合物12，制得化合物2-(2-氟苯基)-4-(2-甲基磺酰基乙基)-噁唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-P底，秦-l-基)-乙基]-酰胺(化合物19)。实施例20:2，5-二苯基噁唑-4-曱酸[1-曱基-2-(4-嗜咬-2-基-哌溱-1-基)-乙基卜酰胺的制备(A)向2-氨基曙乙酸乙酯(l.Og，7.16mmol)在无水CH2Cl2(5ml)中的混悬液中加入TEA(1.82g，17.96mmol)。将反应混合物在冰浴中冷却，滴加苯甲酰氯(1.0g，7.17mmol)在CH2Cl2(2ml)中的溶液。在完全加入后，在RT下再继续搅拌2小时。将该反应混合物用水洗涤，用MgS04干燥，过滤，浓缩。用柱色语进行处理(二氧化硅，30%EtOAc的己烷溶液)，得到白色固体形式的苯甲酰基氨基乙酸乙酯(中间体XXa，1.24g)。(B)向中间体XXa(0.62g，2.99mmol)在无水THF(IOml)中的溶液中加入Lawesson试剂(0.85g，2.09mmol)。将该反应混合物在回流下加热1小时，在减压下除去溶剂。用柱色镨进行处理(二氧化硅,25。/oEtOAc的己烷溶液)，得到黄色固体形式的硫代苯曱酰基氨基乙酸乙酯(中间体XXb，0.48g)。(C)在-78t:下，向中间体XXb(0.24g，1.09mmol)在CH2C12(3ml)中的溶液中加入BF3乙醚合物(0.18g,1.2mmol)。将该反应混合物在0匸下搅拌2小时，然后用水(lml)淬熄。将有机层用饱和NaHC03溶液、H20洗涤，用Na2S04干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物形式的(曱硫基-苯基-亚甲基亚氨基)乙酸乙酯(中间体XXc，0.24g)。(D)向中间体XXc(0.23g,0.97mmol)在CH2C12(1.5ml)中的溶液中依次加入苯曱酰氯(0.82g，5.81mmol)和TEA(0.59g，5.81mmol)。将该反应混合物在RT下搅拌16小时。加入饱和NaHC03溶液(2ml)并再继续搅拌1小时。将有机层分离出来，'用H20洗涤，用MgS04干燥，过滤并浓缩。用柱色镨进行纯化(二氧化硅，10%EtOAc的己烷溶液)，得到淡黄色固体形式的2,5-二苯基噁唑-4-甲酸乙酯(中间体XXd，0.254g)。(E)向中间体XXd(0.254g，0.87mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入NaOH(0.34g，8.66mmol)在H20(3ml)中的溶液。将该反应混合物在70°C下加热3小时。在减压下除去大部分THF,将残余物用3NHC1酸化至pH2。收集沉淀出来的固体并干燥，得到白色固体形式的2，5-二苯基噁唑-4-甲酸(中间体XXe，0.151g)。(F)按照实施例21(F)中所述的操作，但是用中间体XXe代替XXIe,制得化合物2，5-二苯基噁唑-4-曱酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺(化合物20)。M+H=469。(G)类似地，按照实施例20(F)中所述的操作，但是用2-(2-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸代替XXe，制得化合物2-(2-氟苯基)-4-丙基-噍哇-5-曱酸[l-曱基-2-(4-嘧咬-2-基-哌,-l-基)乙基-胺(化合物23)。实施例21:2-(2-氟苯基)-4-(4-吗啉基甲基)-噁唑-5-甲酸[1-曱基-2-(4-嘧咬-2-基-腺溱-l-基)-乙基l-酰胺的制备(A)向均匀的L-丙氨酸(5g，56.1mmol)在丙酮(卯ml)和1NNaOH(90ml)中的溶液中滴加2-氟苯甲酰氯(8.9g，56.1mmol)。通过定期添加1NNaOH来维持反应的碱性。在完全加入2-氟苯甲酰氯后，用INHC1将该反应混合物酸化至pH2。将沉淀出来的油状物萃取到EtOAc中，将其用MgS04干燥，过滤，浓缩，得到2-(2-氟苯甲酰基氨基)丙酸(中间体XXIa，3.92g)。经静置，由该酸性水溶液中沉淀出另外的中间体XXIa的晶体(2.3g),对其进行收集。(B)将中间体XXIa(2.3g，10.9mmol)和草酰二氯(13.8g，108,9mmol)在无水THF(50ml)中的溶液在RT下搅拌16小时并浓缩。将残余物吸收于曱苯中并再次浓缩。重复该过程以确保完全除去过量的草酰二氯。向冷残余物(位于冰浴中)中加入TEA(1.66g，16.3mmol)和无水MeOH(70ml)。将该反应混合物在RT下搅拌过夜并浓缩。用快速色语进行纯化(二氧化硅，10%EtOAc的己烷溶液)，得到白色固体形式的2-(2-氟苯基)-4-甲基^恶喳-5-曱酸甲酯(中间体XXIb，1.34g)。(C)将中间体XXIb(489mg，2.08mmol)和偶氮二异丁腈(AIBN，68mg，0.42mmol)在CC14(25ml)中的溶液在回流下加热，滴加N-溴琥珀酰亚胺(NBS，370mg，2.08mmol)。将该反应混合物在回流下加热过夜并用H20洗涤。将该有机溶液用MgS04干燥，过滤并浓缩，得到2-(2-氟苯基)-4-溴甲基-p恶唑-5-曱酸甲酯(中间体XXIc,705mg)和中间体XXIb比例为7:3的混合物。(D)向吗啉(40mg，0.45mmol)在CH2C12中的溶液(在水浴中冷却)中滴加中间体xXIc(140mg，0.45mmol)和TEA(51mg，0.49mmol)的溶液。将该反应混合物在RT下搅摔过夜，用快速色镨进行处理(14%MeOH的CH2Cl2溶液)，得到淡黄色玻璃状物质形式的2-(2-氟苯基)-4-吗啉代甲基-巧悉嗤-5-曱酸曱酯(中间体XXId，60mg)。(E)向NaOH(75mg，1.87mmol)在H2O(0.7ml)中的溶液中加入中间体XXId(60mg，0.19mmol)在THF(1.5ml)中的溶液。将该反应混合物在70"C下加热3小时并浓缩。用3NHCl将该溶液调至pHl并浓缩，得到HCI盐形式的2-(2-氟苯基)-4-吗啉代曱基-喁唑-5-甲酸(中间体XXIe)粗品。(F)将中间体XXIe粗品和中间体XIIId(50mg，0.17mmol)、二-异丙基-乙基胺(DIEA,267mg,2.04mmol)和2-(l-H画苯并三唑画l画基醫)画l，l，3，3-四曱基脲镛六氟磷酸盐(HBTU，64mg，0.17mmol)在无水THF(2.5ml)中的溶液在RT下搅拌16小时。将该反应混合物在EtOAc和H20之间进行分配。将有机层用MgS04千燥，过滤并浓缩。用PTLC进行处理(6。/。MeOH的CH2Cl2溶液)，得到白色固体形式的2-(2-氟苯基)-4-(4-吗啉基甲基)-噁唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物21，25mg)。M+H=510。(G)类似地，如上面所述的那样进行，但是用l-甲基P底溱代替吗啉，制得化合物2-(2-氟苯基)-4-(1-甲基-派嗪-4-基曱基)-噁唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-嗜啶-2-基-派溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物22)。实施例22:2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸[l-甲基-2-(4-嗜啶-2-基-P底、秦-l-基)-乙基-酰胺的制备(A)向支撑的二环己基碳二亚胺聚合物(128mg，0.1mmol)在CH2C12(1.5ml)中的混悬液中加入[4-(4-氯苯基)-2-苯基-噻唑-5-基1-乙酸(0.06mmol)和羟基苯并三唑(HOBT，0.085mmo1)。将该混合物在RT下搅动1小时。加入位于DMF溶液(O.lml)中的l-甲基-2-(4-嗜咬-2-基-哌溱-l-基)乙基胺(0.05mmol)。将该混合物在RT下搅动18小时。将树脂滤出并用二氯曱烷洗涤3次。通过制备型HPLC纯化产物一2-4-(4-氯-苯基)-2-苯基-瘗唑-5-基l-N-[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗓-1-基)-乙基-乙酰胺(化合物25)。M+=533。(B)类似地，如上面部分(A)中所述的那样进行，但是用3-(4，5-二苯基噁唑-2-基)丙酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸，制得化合物4，5-二苯基噁唑-2-基丙酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌漆-l-基)乙基-胺或3-(4，5-二苯基一噁唑-2-基)-N-[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嚷-l-基)-乙基-丙酰胺(根据AUTONOM)(化合物26)。M+H=497(C)类似地，如上面部分(A)中所述的那样进行，但是用2-甲基-4-苯基S悉唑-5-基乙酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-瘗唑-5-甲酸，制得化合物2-甲基-4-苯基-噁唑-5-乙酸[l-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-哌溱-l-基)乙基-胺或2-(5-曱基-2画苯基-噁唑-4-基)-1\-[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌漆-1-基)-乙基卜乙酰胺(根据AUTONOM)(化合物27)。M+H=421(D)类似地，如上面部分(A)中所述的那样进行，但是用2，4-二苯基-噻唑-5-乙酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸，制得化合物2，4-二苯基-噻唑-5-乙酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嘹-l-基)乙基-胺或2-(2，4-二苯基-噻唑-5-基)-N-l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌噪-1-基)-乙基I-乙酰胺(根据AUTONOM)(化合物28)。M+H=499(E)类似地，如上面部分(A)中所述的那样进行，但是用2-(4-氯苯基)-4-苯基-噁唑-5-基乙酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸，制得化合物2-(4-氯苯基)-4-苯基-噁唑-5-乙酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)乙基l-胺或2-[2-(4-氯-苯基)-4-苯基-噻唑-5-基-]\-[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基卜乙酰胺(根据AUTONOM)(化合物29)。M+H=533(F)如上面部分(A)中所述的那样进行，但是用2-苯基-4-三氟甲基-噻唑-5-曱酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物2-苯基-4-三氟甲基-噻唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物30)。M+H=477(G)如上面部分(A)中所述的那样进行，但是用4-甲基_2-吡啶_2-基-噻唑-5-曱酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸并且用中间体XIIId和DIEA(0.03mL)代替l-甲基J-(l嗜啶J-基-哌溱-l-基)乙基胺，制得化合物2-(p比，定-2-基)-4-曱基-瘗喳-5-曱酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基卜酰胺(化合物31)。M+H=424(H)如上面部分(G)中所'述的那样进行，但是用4-曱基-2-对-甲苯基-噻唑-5-甲酸代替4-曱基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸，制得化合物2-(4-甲基苯基)_4-甲基-噻唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嚷-1-基)-乙基卜酰胺(化合物32)。M+H=437(I)如上面部分(G)中所述的那样进行，但是用2-(噻吩-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-瘗唑-5-甲酸，制得化合物2-(蓉吩-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸1-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺(化合物33)。M+H-429(J)如上面部分(A)中所述的那样进行，但是用5-甲基-1，3-二苯基-111-吡唑-4-曱酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-瘗唑-5-曱酸，制得化合物5-曱基-1，3-二苯基-lH-吡唑-4-甲酸1-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌噪-1-基)-乙基-酰胺(化合物35)。M+H=482实施例23:2，4-二苯基-噻唑-5-甲酸1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嚷-1-基)-乙基-酰胺的制备(A)在-5匸下，向硫酰氯(0.78g，5.78mmol)在无水CH2C12(3ml)中的溶液中緩慢加入3-氧代-3-苯基丙酸(1.09g，5.67mmol)在无水CH2C12(10ml)中的溶液，将该混合物在RT下搅拌2小时，在CH2Ch和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，用无7K硫酸钠干燥。在将其从干燥剂上倾泻出来后，将有机溶液减压浓缩，得到黄色油状物形式的2-氯-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(中间体XXIIIa，1.255g)(97"/。)。(B)将中间体XXIIa(1.24g，5.47mmol)和硫代苯曱酰胺(0.90g，6.56mmol)在干燥EtOH(lOml)中的溶液在回流下加热2.5小时，蒸发掉大部分EtOH。将残余物在EtOAc和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，倾泻，将有机溶液减压浓缩。将残余物用硅胶色镨进行纯化(10%EtOAc的己烷溶液)，得到白色固体形式的2，4-二苯基-噻唑-5-曱酸乙酯(中间体XXIIb，1.16g)(68%)。M+H=310。(C)按照实施例20(E-F)中所述的操作，但是用中间体XXIIIb代替XXIe，制得化合物2,4-二笨基-噻唑-5-甲酸1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基,底，秦-1-基)-乙基卜酰胺(化合物34)。实施例24:5-丙基-1-苯基-111-吡唑-4-甲酸1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基卜酰胺的制备(A)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用l-苯基國5誦丙基-lH-吡唑-4-曱酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸，制得化合物5-丙基-l-苯基-lH-吡唑-4-甲酸[l-甲基-2-(4-嗜啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物36)。M+H-434(B)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用l-(3，5-二氯苯基)-5-丙基-lH-吡唑-4-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-漆唑-5-曱酸，制得化合物5-丙基-l-(3，5-二氯苯基)-lH-吡唑-4-甲酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物37)。M+H=502(C)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用l-(4-氟苯基)-5-丙基-lH-吡唑-4-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-蓉喳-5-曱酸，制得化合物5-丙基-1-(4-氟苯基)-111-吡唑-4-曱酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基I-酰胺(化合物38)。M+H=424(D)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用5-叔-丁基一2-(4-氟千基)-2H-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸，制得化合物5-叔-丁基-2-(4-氟节基)-2H-吡唑-3-曱酸l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基l-酰胺(化合物39)。M+H=480(E)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用1-苯基-5-(4-氯苯基)-lH-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-嚷喳-5-甲酸，制得化合物l-苯基-5-(4-氯苯基)-lH-吡唑-3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嘹-l-基)-乙基]-酰胺(化合物40)。M+H=502(F)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用l-(4-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-lH-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-瘗唑-5-曱酸，制得化合物1-(4-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-111-吡唑-3-曱酸[l-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-哌療-l-基)-乙基-酰胺(化合物41)。M+H=520(G)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用l-(4-氟苯基)-5-苯基-lH-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1_(4-氟苯基)-5-苯基-111-吡唑-3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嚷-1-基)-乙基-酰胺(化合物42)。M+H=486(H)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用l-(4-曱基苯基)-5-苯基-lH-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸，制得化合物1-(4-曱基苯基)-5-苯基-111-吡唑-3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基]-酰胺(化合物43)。M+H=482(I)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用1-苯基-5-(2-氯苯基)-lH-吡唑-3-曱酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸，制得化合物1-苯基-5-(2-氯苯基)-111-吡唑-3-曱酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嚷-l-基)-乙基卜酰胺(化合物44)。M+H=502(J)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用l-(4-氨磺酰基苯基)-5-(4-氯苯基)-111-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物l-(4-氨磺酰基苯基)-5-(4-氯苯基)-lH-吡唑-3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌唤-1-基)-乙基-酰胺(化合物45)。M+H=581(K)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用l-(4-氯苯基)-5-苯基-lH-吡唑-3-曱酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物l-(4-氯苯基)-5-苯基-lH-吡唑-3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基國酰胺(化合物46)。M+H=502(L)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用1，5-二苯基-111-吡唑-4國曱酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-瘗唑-5-甲酸，制得化合物1，5-二苯基-111-吡唑-4-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺(化合物47)。M+H=468(M)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用1，5-二(4-氯苯基)-lH-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1，5-二(4-氯苯基)-111-吡唑-3-曱酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺(化合物48)。M+H=536(N)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用l-(2-氯苯基)-5-苯基-lH-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸，制得化合物1國(2-氯苯基)画5画苯基誦111-吡唑陽;3-甲酸[l國曱基画2-(4誦嗜啶誦2-基-哌溱-l國基)画乙基画酰胺(化合物49)。M+H=502(O)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用l-(4-氯苯基)-5-丙基-lH-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-瘗峻-5-曱酸，制得化合物l-(4誦氯苯基)画5國丙基-lH-吡唑-3-曱酸[l-曱基-2-(4-嘧啶画2-基-哌溱-l國基)-乙基l-酰胺(化合物50)。M+H=468(P)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用1，3-二苯基-111-吡唑-4-曱酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1，3-二苯基-111-吡唑-4-曱酸[l-曱基-2-(4-嗜啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺(化合物51)。M+H=468(Q)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用2，5-二苯基-211-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸，制得化合物2，5-二苯基-211-吡唑-3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-。底,-1-基)-乙基-酰胺(化合物52)。M+H-468(R)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用1，5-二苯基-lH-吡唑各甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1，5-二苯基-111-吡唑-3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基l-酰胺(化合物53)。M+H-468(S)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用l-(4-曱基苯基)-5-(2-氯苯基)-lH-吡唑-3-曱酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-嚷唑-5-甲酸，制得化合物1-(4-甲基苯基)-5-(2-氯苯基)-111-吡唑-3-甲酸[l-曱基-2-(4-嗜咬-2-基-旅，秦-1-基)-乙基I-酰胺(化合物54)。M+H=516(T)类似地，如上面实施例22G中所述的那样进行，但是用l-苯基-3-(联苯-4-基)-lH-吡唑-4-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸，制得化合物1-苯基-3-(联苯-4-基)-111-吡唑-4-甲酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺(化合物55)。M+H=544(U)类似地，如上面实施例22G中所述的那样进行，但是用2-苯基-5-异丙基-2H-吡唑-3-甲酸代替4-曱基-2-吡咬-2-基-噻唑-5-甲酸，制得化合物2-苯基-5-异丙基-2H-吡唑-3-甲酸1-甲基-2-(4-嗜啶-2-基-哌唤-1-基)-乙基卜酰胺(化合物56)。M+H=434(V)类似地，如上面实施例22G中所述的那样进行，但是用l-(2-三氟甲基-苯基)-3-(吡啶-4-基)-111-吡唑-4-甲酸代替4-曱基画2画吡啶-2-基-噻唑画5國甲酸，制得化合物l-(2-三氟甲基-苯基)-3-(吡咬-4-基)-lH-吡唑-4-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-嗛噪-1-基)-乙基卜酰胺(化合物57)。M+H=537(W)类似地，如上面实施例22G中所述的那样进行，但是用l-(4-曱氧基苯基)-5-苯基-lH-吡唑-3-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-瘗唑-5-甲酸，制得化合物1-(4-曱氧基苯基)-5-苯基-111-吡唑-3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基l-酰胺(化合物58)。M+H=498(X)类似地，如上面实施例22G中所述的那样进行，但是用1-苯基-3-(4-氯苯基)-111-吡唑-4-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸，制得化合物1-苯基-3-(4-氯苯基)-111-吡唑-4-曱酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗓-1-基)-乙基I-酰胺(化合物59)。M+H-502(Y)类似地，如上面实施例22G中所述的那样进行，但是用1-苯基-3-(4-氟苯基)-lH-吡唑-4-甲酸代替4-曱基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸，制得化合物l-苯基-3-(4-氟苯基)-lH-吡唑-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基卜酰胺(化合物60)。M+H=486(Z)类似地，如上面实施例22G中所述的那样进行，但是用1，5-二(4-氯苯基)-lH-吡唑-3-曱酸代替4-甲基-2-吡咬-2-基-瘗唑-5-曱酸并且用1-曱基-2-(4-乙酰基-哌溱-l-基)乙基胺代替中间体Vd，制得化合物1，5-二(4-氯苯基)-lH-吡唑-3-甲酸[l-曱基-2-(4-乙酰基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物61)。M+H-500(AA)类似地，如上面实施例22G中所述的那样进行，但是用l-(2-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸并且用l-甲基-2-(4-乙酰基-哌，秦-l-基)乙基胺代替中间体Vd，制得化合物1-(2-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-111-吡唑-3-甲酸[l-甲基-2-(4-乙酰基-哌嚷-l-基)曙乙基-酰胺(化合物62)。M+H=480(BB)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用1，3-二苯基-lH-吡唑-4-基丙烯酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1，3-二苯基-lH-吡唑-4-基丙烯酸l-曱基-2-(4-嗜啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物64)。M+H-524(CC)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用2-甲基-1,5-二苯基-lH-吡咯-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物2-甲基-1,5-二苯基-111-吡咯-3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基-酰胺(化合物65)。M+H=481(DD)类似地，如上面部分(A)中所述的那样进行，但是用2-曱基-1-(4-甲硫基苯基)-5-苯基-111-吡咯-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸，制得化合物2-曱基-l-(4-甲硫基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-3-甲酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌-秦-1-基)-乙基-酰胺(化合物66)。M+H=527(EE)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用5-叔丁基-2-(2-甲基节基)-211-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-瘗唑-5-甲酸，制得化合物5-叔丁基-2-(2-甲基节基)-211-吡唑-:3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-嗛嚷-l-基)-乙基-酰胺(化合物67)。M+H=476(FF)类似地，如上面实施例22A中所述的那样进行，但是用l-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-111-处哇-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-瘗唑-5-曱酸，制得化合物l-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-lH-吡唑-3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基國哌噪-l-基)-乙基-酰胺(化合物68)。M+H=536实施例25:2-(4-氟苯基)-5-苯基-3H-咪唑-4-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-哌嗪-l-基)-乙基-酰胺的制备如上面实施例23中所述的那样进行，但是用2-(4-氟苯基)-5-苯基-3H-咪唑-4-甲酸代替5-甲基-l，3-二苯基-lH-吡唑-4-曱酸，制得化合物2-(4-氟苯基)-5-苯基-311-咪唑-4-曱酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌*-1-基)-乙基l-酰胺(化合物63)。实施例26:3，5-二苯基-呋喃-2-甲酸1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基-酰胺的制备(A)在RT下，向苯曱醛(2.6ml,25.58mmol)和苯乙酮(6ml，51.44mmol)在无水苯(3ml)中的混合物中加入三氟化硼乙醚合物(8ml，63.13mmol)。将该混合物在回流下加热2小时，冷却至RT，加入丙酮(5ml)，将所得的深红色溶液倾倒到乙醚(250ml)中。形成深黄色沉淀，将其分离出来，重新溶解于丙酮(30ml)中，加入乙醚直至形成黄色固体，将其分离出来并干燥，得到2，4，6-三苯基-吡喃错(pyranylium)(3.87g，48%，mw=309)。向2，4，6-三苯基-吡喃錄(3.86g，12.5mmol)在丙酮(50ml)中的混悬液中加入Na2C03(1.7g,16mmol)在H20(4.6ml)中的溶液，将混合物在RT下搅拌2小时。向反应混合物中加入碘(4.1g，16.1mmo1)，将所得的混合物在RT下搅拌过夜，然后将其倾倒到石克代石克酸钠五水合物(40.0g，160mmol)在水(250ml)中的溶液中，用CH2Cl2萃取。将有机相用盐水洗涤，用无7jC琉酸钠千燥，倾泻，将有机溶液减压浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化(1%EtOAc的己烷溶液)，得到黄色固体形式的(3，5-二苯基呋喃-2-基)-苯基-曱酮(中间体XXVIa，1.6g，19%)。(B)向叔丁醇钾(5.6g，50mmol)在二恶烷(25ml)和水(0.27ml)中的混悬液中加入中间体XXVIa。将该混合物在RT下搅拌30分钟，倾倒到冰水(2S0ml)中并搅拌1.5小时。将沉淀分离出来并重新溶解于EtOAc中，将其用水和盐水洗涤，用无7jC硫酸钠干燥，倾泻，将有机溶液减压浓缩。将残余物用硅胶色傳进行纯化(5%EtOAc的己烷溶液)，得到淡黄色固体形式的2，4-二苯基呋喃(中间体XXVIb，0.99g，91%)。(C)在-78。C下，向异氰酸氯磺酰酯(chlorosulfonylisocyanate)(0.45ml，5.16mmol)在乙腈(15ml)和CH2C12(15ml)中的溶液中滴加中间体XXVIb(0.748g，3.4mmol)在CH2C12(10ml)中的溶液。将该混合物在-78'C下搅拌1小时，然后用N，N-二曱基甲酰胺(DMF，1ml，14.1mmol)在CH2C12(1ml)中的溶液处理。历经3.5小时将所得的溶液从-78'C搅拌至-35。C,在RT下搅拌2小时，然后倾倒到水中，在EtOAc和5。/。NaHC03水溶液之间进行分配。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，倾泻，将有机溶液减压浓缩。将残余物用硅胶色镨进行纯化(2%，6%EtOAc的己烷溶液)，得到黄色固体形式的3，5-二苯基呋喃-2-甲腈(中间体XXVIc，0.512g，61%)。(D)将位于MeOH(lOml)中的中间体XXVIc(0.14g，0.57mmol)和位于水(IOml)中的KOH(4.0g，71.3mmol)的混合物在回流下加热8小时，然后冷却至RT。在除去大部分MeOH后，将水溶液的pH调至酸性，将固体分离出来并重新溶解于EtOAc中。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，倾泻，将有才几溶液减压浓缩，得到淡黄色固体形式的3，5-二苯基呋喃-2-甲酸(中间体XXVId，0.147g，98%)。MW-1=263。(E)如实施例21(F)中所述的那样进行，但是用中间体XXVId代替中间体XXIe，制得化合物3，5-二苯基-呋喃-2-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基卜酰胺(化合物81)。M+H=468。(F)将2，5-二苯基呋喃-3-曱腈(0.87g，3.56mmol)在乙二醇和3MNaOH(lOml)中的混悬液在回流下加热3天。向该反应混合物中加入水并萃取到CH2Ch中。将有机层用MgS04干燥，过滤并浓缩，得到白色固体形式的2，5-二苯基呋喃-3-甲酸(中间体XXVIf，900mg)。(G)如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用中间体XXVIf代替中间体XXVId，制得化合物2，5-二苯基-呋喃-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-哌，秦-l-基)-乙基-酰胺(化合物80)。M+H=468。(H)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用l-甲基-2-(4-乙酰基-哌嗪-l-基)乙基胺代替中间体XIIId，制得化合物3,5-二苯基-呋喃-2-甲酸[l画甲基誦2-(4-乙酰基-哌溱-l画基)國乙基画酰胺(化合物78)。M+H=432实施例27:l-(2，4-二氟苯基)-5-苯基-lH-l，2，3三唑-4-甲酸[l-甲基-2-(4-嗜啶-2-基-哌噪-1-基)-乙基-酰胺的制备(A)如实施例2^A)中所述的那样进行，但是用1-(2，4-二氟苯基)-5_苯基-lH-[l，2,3三唑-4-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸，制得化合物l-(2，4-二氟苯基)-5-苯基-111-1，2，3]三唑-4-曱酸[l-曱基-2-(4-嘧咬-2-基-哌噪-l-基)-乙基卜酰胺(化合物70)。M+H=505(B)如实施例22(A)中所述的那样进行，但是用1-(3-三氟甲基苯基)-5-苯基-lH-[l，2，3三唑-4-曱酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物l-(3-三氟甲基苯基)-5-苯基-lH-[l，2，3三唑-4-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-派唤-l-基)-乙基]-酰胺(化合物71)。M+H=537(C)如实施例22(A)中所述的那样进行，但是用1，5-二苯基-lH-[1，2，4三唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-蓬唑-5-甲酸，制得化合物1，5-二苯基-lH-l，2，4三唑-3-曱酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺(化合物72)。M+H=469(D)如实施例22(A)中所述的那样进行，但是用1，5-二苯基-lH-[l，2，3J三唑-4-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-塞唑-5-甲酸，制得化合物1,5-二苯基-lH-[l，2，3三唑-4-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧^-2-基-哌-秦-l-基)-乙基卜酰胺(化合物82)。M+H=469(E)如实施例22(A)中所述的那样进行，但是用5-曱基-2-苯基-呋喃-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物5-甲基-2-苯基-呋喃-3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-旅，秦-l-基)-乙基]-酰胺(化合物69)。M+H=406(F)如实施例22(G)中所述的那样进行，但是用2-甲基-5-苯基-呋喃-3-曱酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-曱酸，制得化合物2-曱基-5-苯基-呋喃画3画甲酸[l-甲基國2-(4-嘧啶画2國基-哌溱画l-基)-乙基誦酰胺(化合物73)。M+H=楊(G)如实施例22(G)中所述的那样进行，但是用5-(4-氟苯基)-呋喃-2-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸，制得化合物5-(4-氟苯基)-呋喃-2-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌"秦-l-基)-乙基卜酰胺(化合物74)。M+H=410(H)如实施例22(G)中所述的那样进行，但是用2-(N，N-二乙基氨基甲基)-5-苯基-呋喃-3-曱酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-蓉唑-5-甲酸，制得化合物2-(N，N-二乙基氨基甲基)-5-苯基-呋喃-3-甲酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l画基)-乙基卜酰胺(化合物75)。M+H=477(I)类似地，如上面部分(H)中所述的那样进行，但是用2-甲基-l-(3-吗啉-4-基丙基)-5-苯基-lH-吡咯-3-曱酸代替2-(N，N-二乙基氨基甲基)-5-苯基-呋喃-3-曱酸，制得化合物2-甲基-l-(3-吗啉-4-基丙基)-5-苯基-lH-吡咯-3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物76)。M+H=532(J)类似地，如上面部分(H)中所述的那样进行，但是用2-甲基-l-(4-甲硫基苯基)-5-苯基-111-吡咯-3-甲酸代替2-(N，N-二乙基氨基甲基)-5-苯基-呋喃-3-曱酸，制得化合物2-曱基-1-(4-曱硫基苯基)-5-苯基-111-吡咯-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-哌噪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物77)。M+H=491(K)如实施例22(A)中所述的那样进行，但是用2-甲基-5-(4-氯苯基)-呋喃-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸，制得化合物2-甲基-5-(4-氯苯基)-呋喃-3-甲酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基j-酰胺(化合物79)。M+H-440实施例28:3-(2-氟苯基)-1-甲基-111-噻吩并[2,3-(!吡唑-5-曱酸[1-甲基-2-(4-硫代乙酰基-哌溱-l-基)-乙基l-酰胺的制备(A)在N2下，于RT下，向2-氟苯甲酰基乙酸乙酯(4.3ml,24mmol)在EtOH(48ml)中的溶液中加入甲基肼(1.32ml，25mmol)。将该反应在回流下加热18小时。然后蒸发混合物，将灰白色的固体残余物吸收于热EtOAc中。将混合物冷却，通过过滤收集不溶的白色固体，用己烷洗涤，然后减压干燥，得到5-(2-氟苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-醇(中间体XXVIIIa，3.54g,收率为77%)。M+=193。(B)在0。C下，在N2下，历经IO分钟向DMF(2.32ml，30mmol)中滴加三氯氧化磷(6.52ml，70mmol)。将该反应在0。C下搅拌20分钟(三氯氧化磷趋向凝固，除去冰浴，对该反应进行搅拌使其从不高于1(TC)。一次性加入中间体XXVIIIa并将该混合物在回流温度下搅拌30分钟。将该反应在RT下冷却，倾倒到冰上，用NaOH(15。/。水溶液)淬熄。将该混合物酸化以达到pH6-7,用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。将粗品混合物通过快速色谱进行纯化，得到白色固体形式的5-氯-3-(2-氟苯基)-l-甲基-lH-吡唑-3-曱醛(中间体XXVIIIb，1.6g，收率为67%)。M+=239(C)在RT下，向磨细的KOH(753mg，13mmol)在MeOH(4.5ml)和水(1.1ml)的混合物中的溶液中加入巯基乙酸(0.349ml，5mmol),然后加入中间体XXVIIIb(800mg，3.4mmol)。将该反应混合物在回流下加热3小时。蒸发掉溶剂，将灰白色的固体残余物吸收于热水中并过滤。将滤液在RT下冷却，用HCl(6N)酸化至pH3。沉淀出白色固体，将其滤出并用水和己烷洗涤。将其在40"C下减压干燥，得到3-(2-氟苯基)-l-甲基-lH-噻吩并[2,3-c吡唑-5-甲酸(中间体XXVIIIc，926mg，收率为92%)。(D)按照实施例4中所述的操作，但是用中间体XXVIIIc代替中间体If，得到黄色泡沫状物形式的化合物3-(2-氟苯基)-l-甲基-lH-噻吩并[2，3-c-吡唑-5-甲酸l-甲基-2-(4-硫代乙酰基-哌唪-l-基)-乙基卜酰胺(化合物85，收率为22%)。M+=460。(E)如上面部分D中所述的那样进行，但是用l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-cl吡唑-5-甲酸代替中间体XXVIIIc，制得白色泡沫状物形式的化合物3-苯基-1-曱基-lH-噻吩并[2，3-cl吡唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-硫代乙酰基-哌嗪-l-基)-乙基-酰胺(化合物83,收率为23%)。M+=442。(F)如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用1-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)乙基胺2HC1(中间体XlIId)代替[l-甲基-2-(4-硫代乙酰基-哌溱-l-基)-乙基-胺并且用DMF作为溶剂，制得化合物3-苯基-l-甲基-lH-噻吩并[2，3-c吡唑-5-甲酸1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嚷-1-基)-乙基-酰胺(化合物89，收率)。M+H-462(G)如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用[1-甲基-2-(4-乙酰基-哌溱-1_基)_乙基卜胺代替[l-甲基-2-(4-疏代乙酰基-哌嚷-l-基)-乙基卜胺，得到化合物3-苯基-1-甲基-lH-噻吩并[2，3-c吡唑-5-甲酸[l-曱基-2-(4-乙酰基-哌，秦-l-基)-乙基-酰胺(化合物91)M+=426。(H)如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用[1，1-二曱基-2-(4-嘧"定-2-基_哌嚷_1_基)_乙基-胺代替[1-甲基-2-(4-硫代乙酰基-哌嗪-l-基)-乙基-胺，获得化合物3-苯基-1-甲基-111-噻吩并[2,3《1吡唑-5-甲酸[1，1-二曱基-2-(4-嘧啶-2-基-艰嚷-1-基)-乙基卜酰胺(化合物90)。M+H=476(I)如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用中间体IIIc代替l-甲基-2-(4-硫代乙酰基-哌、秦-1-基)-乙基-胺，以86%的收率获得白色泡沫状物形式的3-(2-氟苯基)-l-曱基画lH漏噻吩并[2，3-c吡唑画5-曱酸[l-甲基誦2画(4誦噻唑-2画基-艰，秦-l-基)-乙基]-酰胺(化合物84)。M+=467。(J)如上面部分(C)中所述的那样进行，但是用乙基肼代替曱基肼，荻得酸3-苯基-l-乙基-lH-噻吩并p，3-c]吡唑-5-甲酸(中间体XXVIIIj)。如部分(F)中所述的那样进行，但是用中间体XXVIIIj代替l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-c吡唑-5-曱酸，获得白色粉末形式的3-苯基-l-乙基-lH-噻吩并[2，3《吡唑-5-曱酸[l-甲基-2-(4-嗜啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基l-酰胺(化合物86)(收率为48%，mp64-68.5'C，M+=476)。(K)如上面部分(D)中所述的那样进行，但是用[1-曱基-2-(4-乙酰基-哌溱-l-基)-乙基-胺代替[l-曱基-2-(4-硫代乙酰基-哌溱-l-基)-乙基l-胺，获得化合物3-(2-氟苯基)-l-甲基-lH-噻吩并[2，3《1他哇-5-曱酸[l-甲基-2-(4-乙酰基-哌嚷-l-基)-乙基l-酰胺(化合物87)(收率为82%，M+=444)。(L)如上面部分(J)中所述的那样进行，但是用2-甲基苯曱酰基乙酸乙酯代替2-氟苯曱酰基乙酸乙西旨，获得白色粉末形式的化合物3-(2-甲基苯基)-l-乙基-lH-噻吩并2，3-c吡唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-嗜啶-2-基-哌嚷-l-基)-乙基I-酰胺(化合物88)(收率为30%，mp89-93。C，M+=476)。(M)如上面部分(F)中所述的那样进行，但是用l-苯基-3-甲基-lH-噻吩并[2，3-c吡唑-5-甲酸代替l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-c吡唑-5-曱酸，获得化合物3-曱基-1-苯基-111-噻吩并[2,3《吡唑-5-甲酸[1-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-艰溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物92)。M+H=462(N)如上面部分(D)中所述的那样进行，但是用中间体Vd代替[l-曱基-2-(4-硫代乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基-胺，获得化合物3-(2-氟苯基)-l-曱基-lH-噻吩并[2，3-c吡唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-乙基-酰胺0匕合物96)。实施例29:(R)-l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-c吡唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-硫代乙酰基,底溱-l-基)-乙基l-酰胺的制备(A)将(R)-(l-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.85g，10.7mmol)和乙酰基嗛，秦(1.53g，12mmol)合并于二氯乙烷(125mL)中。加入NaBH(OAc)3(4.53g.21mmol)。将所得的反应溶液在RT下搅拌20小时。加入等体积的饱和NaHC03。将7JC相用CH2C12萃取三次。将合并的有机萃取物用饱和NaCl洗涤，用Na2S04干燥并在真空下浓缩。用硅胶色i普进行纯化(5%甲醇的CH2Cl2溶液)，得到(R)-[2-(4-乙酰基哌嗪-l-基)-l-甲基-乙基-氨基曱酸叔丁酯(中间体XXIXa，2.6g)(B)将中间体XXIXa(2.6g)溶解于80mlCH2C12中。加入TFA(10mL)。将该反应溶液在RT下搅拌2小时，得到(R)-l-[4-(2-氨基丙基)-哌噪-l-基-乙酮(中间体XXIXb，收率为100%)(C)向l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并2，3-cl吡唑-5-甲酸(1g，4mmol)在无水THF(60mL)中的溶液中加入HBTU(1.5g，4mmol)、位于THF(8mL)中的中间体XXIXd(4mmol)和DIEA(4mL)。将该反应混合物在RT下搅拌18小时，然后浓缩。用快速色i普进行纯化，用5%甲醇的CH2Cl2溶液洗脱，得到(R)-l-甲基-3画笨基誦lH國噻吩并[2，3-c吡唑-5-曱酸2-(4-乙酰基-哌噪-l醫基)-l-甲基-乙基p酰胺(化合物93，1.13g)。将化合物93转化成草酸盐(oxylatesalt)(1.37g)。M+=426，力nmr5D(MeOH，1.0)=-95.2，mp133.9-139.9。C(D)如上面部分(A-C)中所述的那样进行，但是用(S)-(l-甲基-:2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(l-曱基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，获得化合物(S)-l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-c吡唑-5-曱酸[2-(4-乙酰基-哌漆-l-基)-l-曱基-乙基卜酰胺(化合物94,0.7g)。将化合物94转化成草酸盐(oxylatesalt)(0.6g)。M+=426，1Hnmr:5D(MeOH，1.0)=+94.5，mp133.5-"o.ix:。(E)如上面部分C中所述的那样进行，但是用l-曱基-3-(2-氟苯基)-lH-漆吩并[2，3-c吡唑-5-甲酸代替1-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-c!吡唑-5-甲酸，制得化合物(R)-l-甲基-3-(2-氟苯基)-111-噻吩并2，3《1吡唑-5-甲酸2-(4-乙酰基-旅，秦-l-基)-l-甲基-乙基I-酰胺(化合物95)。M+H=444实施例30:1-曱基-3-苯基-111-吲唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-乙酰基-派嚷-1-基)-乙基l-酰胺的制备(A)在-78X:下，在N2下，向苯基氯化镁溶液(5.5ml，11mmol,2M的THF溶液)中加入5-溴-2-氟苯甲醛(2.03g，10mmol)。使该反应温热至RT并在RT下搅拌18小时。将该乳状混悬液倾倒到饱和NH4C1溶液中并用EtOAc萃取3次。将有机层合并，用硫酸钠干燥并蒸发。将该粗品混合物通过快速色语进行纯化，得到无色油状物形式的(5-溴-2-氟苯基)-苯基-甲醇(中间体XXXa,2.235g，收率为80%),M+=281。(B)在RT下，在N2下，向氯铬酸吡咬错(166mg，0.769mmol)在CH2C12(36ml)中的混悬液中加入中间体XXXa(180mg，0.641mmol)在CH2C12(4ml)中的溶液。将该反应在RT下搅拌4小时，然后加入Et20(25ml)并在Fluorisyl塞上对该混合物进行过滤。蒸发滤液，将残余物粗品用快速色镨进行纯化，得到无色油状物形式的(5-溴-2-氟苯基)-苯基-甲酮(中间体XXXb，150mg，收率为83%)。M+=279。(C)将中间体XXXb(150mg，0.538mmol)在甲基肼(1.5ml)中的溶液在回流下加热3小时。将该反应冷却并倾倒到冰水中。不适于对沉淀进行过滤，因此将该混合物用EtOAc萃取3次。将有机层合并，干燥并蒸发。将粗产物用快速色谱进行纯化，得到白色固体形式的5-溴-l-甲基-3-苯基-lH-p引唑(中间体XXXc，125mg，收率为81%)。M+=287。(D)在-78。C下，在N2下，向中间体XXXc(123mg，0.429mmol)在THF(3ml)中的溶液中加入丁基-锂(Bu-Li，321|ul，1.6M的己烷溶液)。将该橙色溶液在-78X:下在氮气下搅拌10分钟，然后向该溶液中用干燥C02鼓泡20分钟直至其褪色。使反应升至RT,蒸发掉溶剂，向残余物中加入水。向该混合物中加入HC1(1M)直至pH达到2-3。形成白色沉淀。将固体滤出并干燥，得到l-曱基-3-苯基-lH-吲唑-5-甲酸(中间体XXXd，72mg，收率为67%)。M十-253。(E)按照实施例24(Z)中所述的操作，但是用中间体XXXc代替1，5-二(4-氯苯基)-lH-吡唑-3-曱酸，制得白色泡沫状物形式的化合物l-曱基-3-苯基-lH-丐l唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-乙酰基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物97，收率为65%，mp=98.8-100.5"C，M+=420)。(F)向XXXb(976mg，3.5mmol)在EtOH(4ml)中的溶液中加入7JC合肼(204pi,4.2mmol)。将该反应在回流下加热2小时，在RT下搅拌18小时。蒸发掉溶剂，将残余物在水和EtOAc之间进行分配，将有机层分离出来，用EtOAc萃取水层两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用快速色谱进行纯化，得到白色固体形式的5-溴-3-苯基-lH-吲唑(中间体XXXf，320mg，收率为33%)。M+=273。(G)在RT下，在N2下，向中间体XXXf(136mg,0.5mmol)在EtOAc(3ml)中的溶液中加入三曱基氧错四氟硼酸盐(96mg，0.65mmol)。将该反应混合物在RT下搅拌3小时，然后将乳状混悬液在NaHC03饱和溶液和EtOAc之间进行分配。将有机层分离出来，将水性级分用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物粗品用快速色语进行纯化，得到白色固体形式的5-溴-3-苯基-2-甲基-lH-吲唑(中间体XXXg，120mg，收率为84%)。M+=287。(H)在-78。C下，在N2下，向中间体XXXg(120mg,0.418mmol)在THF(4ml)中的溶液中加入Bu-Li(3141.6M的己烷溶液)。将该反应混合物在-78"C下搅拌5分钟，然后向反应混合物中用干燥C02鼓泡15分钟直至发生褪色。将该反应温热至RT并蒸发掉溶剂。将羧酸锂(中间体XXXh)粗品用于下面的部分(I)中。M+=253。(I)按照上面部分(E)中所述的操作，但是用中间体XXXh代替中间体XXXc，制得化合物2-甲^'-3-苯基-lH-丐l唑-5-曱酸[l-甲基-2-(4-乙酰基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺(化合物98)。将产物用制备型HPLC进行纯化，以7%的收率得到其三氟乙酸盐。M+=420实施例31:3-苯基-lH-吲哚-2-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-哌噪-l-基)-乙基-酰胺的制备(A)如上面实施例28(F)中所述的那样进行，但是用3-苯基-lH-吲哚-2-曱酸代替l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-c吡唑-5-甲酸，获得化合物3-苯基-111-丐|味-2-曱酸[1-曱基-2-(4-嗜啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基1-酰胺(化合物99)。M+H=441(B)如上面实施例28(F)中所述的那样进行，但是用5，7-二苯基-吡唑并[l，5-al嘧啶-2-甲酸代替l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-c吡唑-5-甲酸，获得化合物5，7-二苯基-吡唑并1，5-3嘧啶-2-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-哌溱-l-基)-乙基卜酰胺(化合物100)。M+H=519(C)如上面实施例28(F)中所述的那样进行，但是用l-节基-lH-吲咮-3-甲酸代替1-曱基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-c吡唑-5-甲酸，获得化合物1-节基-lH-P引味-3-甲酸l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物101)。M+H-455(D)如上面实施例28(F)中所述的那样进行，但是用5-曱氧基-2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸代替l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲酸，获得化合物5-甲氧基-2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌*-1-基)-乙基卜酰胺(化合物102)。M+H=410(E)如上面实施例28(F)中所述的那样进行，但是用5-苯基-7-三氟甲基國吡唑并[1，5-a嘧啶國3-曱酸代替1-甲基-3-苯基-lH画瘗吩并[2，3-cI吡唑-5-甲酸，获得化合物5-苯基-7-三氟曱基-吡唑并1，5-3嘧咬-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-旅嚷-1-基)-乙基]-酰胺(化合物103)。M+H=511(F)如上面实施例28(F)中所述的那样进行，但是用5-(4-曱氧基节基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并l，5-al吡嚷-2-曱酸代替l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-c吡唑-5-曱酸，获得化合物5-(4-甲氧基节基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[l，5-aj吡嗪-2-曱酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物105)。M+H=505(G)如上面实施例28(F)中所述的那样进行，但是用5-(噻吩-2-基甲基)_4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并1，5-31吡溱-2-甲酸代替1-甲基-3-苯基-lH-噻吩并2,3-c吡唑-5-甲酸，获得化合物5-(噢吩-2-基甲基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[l，5-al吡溱-2-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物106)。M+H=481(H)如上面实施例28(F)中所述的那样进行，但是用4-氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-3，4-二氢-酞溱-l-甲酸代替l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-cI吡唑-5-曱酸，获得化合物4-氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-3，4-二氢-酞,-l-曱酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺(化合物107)。M+H=538(I)如上面实施例28(F)中所述的那样进行，但是用3-曱基-2，3-苯并呋喃-2-曱酸代替l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-cI吡唑-5-曱酸，获得化合物3-甲基-2，3-苯并呋喃-2-甲酸l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物108)。M+H=380(J)如上面实施例28(F)中所述的那样进行，但是用2,3-苯并呋喃-2-甲酸代替l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并2，3-cl吡唑-5-甲酸，获得化合物2，3-苯并呋喃-2-曱酸[1-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-哌唤-1-基)-乙基l-酰胺(化合物109)。M+H=366(K)如上面实施例28(F)'中所述的那样进行，但是用4，6-二苯基嘧啶-2-甲酸代替l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-cp比唑-5-曱酸，获得化合物4，6-二苯基嘧啶-2-甲酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基卜酰胺(化合物104)。M+H=480(L)如上面实施例28(F)中所述的那样进行，但是用5，7-二曱基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-甲酸代替l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2,3-c吡唑-5-曱酸，获得化合物5，7-二甲基-吡唑并[1，5-3嘧啶-3-甲酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-旅溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物110)。M+H=395(M)如上面实施例28(F)中所述的那样进行，但是用5-(2-氯爷基)-4-氧代-4,5，6，7-四氢吡唑并l，5-al吡溱-2-甲酸代替l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-c吡唑-5-甲酸，获得^合物5-(2-氯爷基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-al吡嚷-2-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基l-酰胺(化合物119)。M+H=509实施例32:2画(2誦氟苯基)誦吡啶-4画甲酸[l誦甲基-2-(4-嘧咬誦2國基國哌溱-l画基)國乙基I-酰胺的制备(A)在剧烈搅拌下，在加t:至30。C之间，向48%的HBr溶液(50ml)中分批加入2-氨基甲基吡啶(10.0g，92.5mmo1)。在加入后，将该混合物冷却至-20"C，在将温度维持在-20〔的情况下滴加冷Br2(13ml,254mmol)。将所得的糊状物在-20'C下手动搅拌70分钟，然后在-20匸下滴加亚硝酸钠(17g，246mmol)在水(30ml)中的溶液。将该混合物历经2小时温热至15。C，然后冷却回-20。C,用冷NaOH(67g,位于120ml水中)处理，同时在加入期间保持其温度低于-10'C,使混合物温热至RT过夜。然后，将反应混合物在EtOAc和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，倾泻，将有机溶液减压浓缩。将残余物用硅胶色镨进行纯化(20%,40%EtOAc的己烷溶液)，得到黄色油状物形式的2-溴-4-曱基吡啶(中间体XXXIIa,12.65g，79%)。MW+1=172。(B)向中间体XXXIIa(1g)和2-氟苯基硼酸(1.5g)在二甘醇二曱醚/EtOH(21ml，20:l)中的溶液中加入Na2CO3溶液(饱和的，3ml)，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.2g)。将混合物在88。C下加热4小时，冷却至RT并纯化，得到2-(2-氟苯基)-4_曱基吡啶(中间体XXXIIb，0.97g)。(C)分两份向中间体XXXIIb(0.44g，2.35mmol)在7jC(25ml)中的混悬液中加入KMn04(0.82g，5.18mmol)，将该混合物在回流下加热20h,冷却至RT。将所得的固体用硅藻土过滤，用水和EtOAc洗涤并对两相进行分离。将水溶液的pH调至3，分离出形成的白色沉淀滤出并将其千燥，得到2-(2國氟苯基)-吡啶-4画曱酸(中间体XXXIIc，0.17g，33%)。MW+1:218，MW画1:216。(D)如实施例21(F)中所述的那样进行，但是用中间体XXXIIc代替中间体XXIe，获得化合物2-(2-氟苯基)-吡啶-4-曱酸[1-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嚷-l-基)-乙基-酰胺(化合物118)。(E)如实施例28(F)中所述的那样进行，但是用2，6-二苯基-吡咬-4-甲酸代替l-曱基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-曱酸，获得化合物2，6-二苯基-吡咬_4-甲酸[l-曱基-2-(4-嗜啶-2-基-咪，秦-1-基)-乙基l-酰胺(化合物111)。M+H-479(F)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用[1-甲基-2-(4-乙酰基-哌溱-l-基)-乙基-胺代替中间体XIIId,获得化合物2，6-二苯基-吡啶-4-甲酸[1-曱基-2-(4-乙酰基-，噪-1-基)-乙基-酰胺(化合物117)。M+H=443(G)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用2-氯-6-(4-甲氧基苯基)-吡啶-4-甲酸代替2，6-二苯基-吡啶-4-曱酸，获得化合物2-氯-6-(4-甲氧基苯基)-吡啶-4-甲酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基-酰胺(化合物112)。M+H=467(H)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用2-氯-6-(2-甲氧基苯基)-吡啶-4-曱酸代替2，6-二苯基-吡啶-4-曱酸，获得化合物2-氯-6-(2-甲氧基苯基)-吡啶-4-甲酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基-酰胺(化合物113)。M+H=467(I)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用2-氯-6-(2-曱基苯基)-吡咬-4-甲酸代替2，6-二苯基-吡咬-4-甲酸，获得化合物2-氯-6-(2-甲基苯基)-吡啶-4-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嚷-1-基)-乙基卜酰胺(化合物114)。M+H-451(J)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用2-氯-6-(噻吩-2-基)-吡啶-4-甲酸代替中间体2，6-二苯基-吡啶-4-曱酸，获得化合物2-氯-6-(蓉吩-2-基)-吡啶-4-甲酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基]-酰胺(化合物115)。M+H-443(K)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用2-氯-6-(4-甲基-噻吩-2-基)-吡啶-4-甲酸代替2，6-二苯基-吡啶-4-甲酸，获得化合物2-氯-6-(4-甲基-噻吩-2-基)-吡啶-4-甲酸[l-甲基-2-(4-嗜啶-2-基-哌噪-1-基)-乙基-酰胺(化合物116)。M+H=457(L)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用5-(噢吩-2-基)-烟酸代替2，6-二苯基-吡咬-4-甲酸，获得化合物5-(瘗吩-2-基)-烟酸1-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-派噪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物121)。M+H=409(M)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用1，3-二苯基-嗜啶-4-曱酸代替2,6-二苯基-吡咬-4-甲酸，获得化合物1，3-二苯基-嘧咬-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌，秦-1-基)-乙基]-酰胺(化合物120)。M+H=480(N)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用3-环丙基-咪唑并[l，5-a吡咬-l-甲酸代替2,6-二苯基-吡啶-4-甲酸，获得化合物3-环丙基-咪唑并l，5-a吡啶-l-甲酸l-甲基-2-(4-嗜啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物122)。M+H=406(O)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用3-乙基-咪唑并1，5-a吡啶-l-曱酸代替2，6-二苯基-吡啶-4-甲酸，获得化合物3-乙基-咪唑并[l，5-a吡啶-l-曱酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物123)。M+H=394(P)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用3-(2-甲基丙基)-咪唑并l，5-a吡啶-l-甲酸代替2，6-二苯基-吡啶-4-曱酸，获得化合物3-(2-甲基丙基)-咪唑并[1，5-al吡啶-l-曱酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌,-1-基)-乙基I-酰胺(化合物124)。M+H=422(Q)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用3-环戊基-咪唑并l，5-a吡咬-l-甲酸代替2，6-二苯基-吡咬-4-曱酸，获得化合物3-环戊基-咪唑并[l，S-aI吡啶-l-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物125)。M+H-434(R)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用3-(吡啶-2-基)-咪唑并[l，5-a吡啶-l-甲酸代替2，6-二苯基-吡咬-4-甲酸，获得化合物3-(吡啶-2-基)-咪唑并[l，5-a吡啶-l-曱酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物126)。M+H=443(S)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用3-苯基-咪唑并[1，5-a吡淀-l-甲酸代替2，6-二苯基-吡咬-4-甲酸，获得化合物3-苯基-咪唑并l，5-a吡啶-l-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-乙基l-酰胺(化合物127)。M+H=442(T)类似地，如上面部分(E)中所述的那样进行，但是用l-丁基-S-氟-lH-吲咮-3-曱酸代替2，6-二苯基-吡咬-4-甲酸，获得化合物l-丁基-5-氟-lH-吲味-3-曱酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基I-酰胺(化合物128)。M+H=439实施例33:3，5-二(4-氟苯基)苯甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基I-酰胺的制备(A)向3，5-二溴苯甲酸甲酯(3.00g，10.2mmol)和4-氟苯基硼酸(1.43g，10.2mmol)在2-甲氧基乙基醚(60ml)和乙醇(3ml)中的溶液中加入Na2C03(饱和的，9ml)，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.2g)。将该混合物在88。C下加热1.5小时，然后冷却至RT,在己烷和水之间进行分配，将有机相用盐水洗涤，用无7jC硫酸钠干燥，倾泻，将有机溶液减压浓缩。将残余物用硅胶色镨进行纯化(1%EtOAc的己烷溶液)，得到白色固体形式的3-溴-5-(4-氟苯基)苯甲酸曱酉旨(中间体XXXIVa，0.725g，23%)和白色固体形式的3，5-二(4-氟苯基)苯甲酸曱酯(中间体XXXIVb,0.128g,4%)。(B)将中间体XXXIVb(0.31g，0.956mmol)在THF(5ml)和NaOH(0.3g，位于5ml水中)中的溶液在70。C下加热3小时。在蒸发掉大部分THF后，将该水溶液调至pH〈1，收集所形成的白色固体，用另外的水洗涤，溶解在EtOAc中，用无7JO克酸钠干燥，倾泻，减压浓缩，得到白色固体形式的3，5-二(4-氟苯基)苯曱酸(中间体XXXIVc，0.3g，100%)。MW-1=309。(C)如实施例21(F)中所述的那样进行，但是用中间体XXXIVc代替中间体XXIe，获得化合物3，5-二(4-氟苯基)苯甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌唤-l-基)-乙基]-酰胺(化合物133)。(D)类似地，如(32F)中所述的那样进行，但是用中间体XXXIVa代替2，6-二苯基-吡啶-4-甲酸，获得化合物3-溴-5-(4-氟苯基)苯曱酸[l-曱基-2-(4-嘧咬-2-基-旅，秦-1-基)-乙基-酰胺(化合物132)。M+H=462，464(E)向中间体XXXIVa(0.2g，0.65mmol)在无水DMF(IOml)中的溶液中加入烯丙基三丁基锡(0.25ml，0.81mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.2g)。将该混合物在80'C下加热24小时。然后，将混合物用硅藻土过滤并用50%EtOAc的己烷溶液洗涤，将有机相用水和盐水洗涤，用无水石危酸钠干燥，倾泻，将有机溶液减压浓缩。将残余物用硅胶色谦进行纯化(2。/。EtOAc的己烷溶液)，得到白色固体形式的5-烯丙基-4，-氟-联苯-3-甲酸甲酯(中间体XXXIVe，0.138g，78%)。(F)将中间体XXXIVe(0.138g，0.51mmol)和10%Pd/C(0.1g)在EtOH(10ml)中的混合物在RT下在H2(气嚢)下搅拌4小时。然后，将该反应混合物用硅藻土过滤，用另外的EtOH洗涤，将合并的溶剂减压浓缩。将残余物用硅胶色傳进行纯化(2f。EtOAc的己烷溶液)，得到澄清的油状物形式的5-丙基-4，-氟-联苯-3-甲酸曱酉旨(中间体XXXIVf，0.124g，89%)。(G)将中间体XXXIVf(0.12g，0.44mmol)在THF(5ml)和NaOH(0.12g，位于3ml水中)中的溶液在70'C下加热24小时。在蒸发掉大部分THF后，将水溶液调至pIKl。收集所形成的白色沉淀，用另外的水洗涤，然后将其溶解于EtOAc中，用无水硫酸钠千燥，倾泻，将有机溶液减压浓缩，得到白色固体形式的5-丙基-4，-氟-联苯-3-甲酸(中间体XXXIVg，0.116g，100%)。MW-1=258。(H)如上面部分(D)中所述的那样进行，但是用中间体XXXIVg代替中间体XXXIVa，获得化合物5-丙基-4，-氟-联苯-3-甲酸[1-甲基-2-(4-乙酰基-哌漆-l-基)-乙基]-酰胺(化合物131)。MW+1=426。(I)如上面部分(C)中所述的那样进行，但是用[l-甲基-2-(4-乙酰基-哌溱-l-基)-乙基-胺代替[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基-胺，获得化合物3，5-二(4-氟苯基)苯甲酸[l-甲基-2-(4-乙酰基,底，秦-l-基)-乙基-酰胺(化合物130)。M+H=478(J)向3-溴-5-硝基苯甲酸(1g，4.06mmol)和2-氟苯基硼酸(569mg，4.06mmol)在二甲氧基乙烷(20ml)和EtOH(lml)中的溶液中加入Na2C03(7ml饱和溶液)和钯四(三苯基膦)(94mg，0.08mmol)。将该混合物在回流下加热4小时，然后在RT下搅拌16小时。将形成的灰色沉淀滤出并用CH2C12洗涤。蒸发滤液，得到白色'闺体形式的3-硝基-5-(2-氟苯基)苯曱酸(中间体XXXIVj，880mg，收率为83%)。M+=262。(K)向中间体XXXIVj(104mg，0.4mmol)在EtOH(5ml)中的溶液中加入肼(26mg，0.8mmol)和催化量的披4e^(10。/。)。将该反应混合物在RT下搅拌18小时，在回流下搅拌18小时。在硅藻土垫上将催化剂滤出并用温EtOH洗涤。蒸发滤液，以定量收率得到白色固体形式的产物3-氨基-5-(2-氟苯基)苯甲酸(中间体XXXIVk)。M+-232。(L)将中间体XXXIVk(92.4mg，0.4mmol)、原甲酸三乙酯(116pl，0.7mmol)和AcOH(370jul)的混合物在RT下搅拌18小时。将该混合物蒸发，向残余物中加入乙酸(0.5ml)和NaN3(104mg，1.6mmol)。将该反应混合物在70。C下加热5小时，在RT下搅拌18小时。向该反应中加入水，沉淀出白色固体形式的产物，用'水对其进行洗涤，得到2，-氟-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸(中间体XXXIVl，52mg，收率为48%)。M+=285。(M)如上面部分(I)中所述的那样进行，但是用中间体XXXIV1代替中间体XXXIVc，获得黄色泡沫状物形式的化合物2，-氟-5-四唑-1-基-联苯-3-甲酸[l-甲基-2-(4-乙酰基-哌。秦-l-基)-乙基-酰胺(化合物129)(收率为11%M+=451)。(N)如实施例21(F)中所述的那样进行，但是用中间体XXXIVg代替中间体XXIe,获得化合物5-丙基-4，-氟-联苯-3-甲酸[1-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-p底，秦-l-基)-乙基I-酰胺(化合物134)。(O)如实施例21(F)中所述的那样进行，但是用中间体XXXIVa代替中间体XXIe，获得化合物3-溴-5-(4-氟苯基)苯曱酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌噪-l-基)-乙基l-酰胺(化合物135)。(P)如实施例21(F)中所述的那样进行，但是用3,5-二溴苯甲酸代替中间体XXIe，获得化合物3，5-二溴苯曱酸[1-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌噪-1-基)-乙基-酰胺(化合物136)。(Q)如实施例21(F)中所述的那样进行，但是用3-(4-氟苯基)-苯甲酸代替中间体XXIe，荻得化合物3-(4-氟苯基)-苯甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-派，秦-l-基)-乙基卜酰胺(化合物137)。(R)如上面(H)中所述的那样进行，但是用3-(4-氟苯基)-苯曱酸代替中间体XXXIVg，获得化合物3-(4-氟苯基)-苯甲酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌,-l-基)-乙基-酰胺(化合物138)。M+H=384实施例34:制剂如下表所示配制用于通过各种途径递送的药物制剂。表中所用的"活性成分"或"活性化合物"意指一种或多种式I的化合物。用于口服施用的组合物<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>将各成分混合并分配到胶嚢中，每粒胶嚢含有约100mg;—粒胶嚢将大约是一个总日剂量。用于口服施用的组合物<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>将各成分合并并用溶剂如甲醇制粒。然后将该制剂干燥并用适宜的压片机将其成型为片剂(含有约20mg活性化合物)。<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>将活性成分溶解于一部分注射用水中。然后，在搅拌下加入足够量的氯化钠以使该溶液等张。用剩余量的注射用水补足重量，用0.2微米的膜滤器过滤，在无菌条件下包装。栓剂制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>将各成分在蒸汽浴上一起熔化和混合，然后倾倒到含2.5g总重的模具中。<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>将除水外的所有成分合并并在搅拌下加热至约6ox:。然后在剧烈搅拌下加入约60。C的足够量的水以将所述成分乳化，然后加入适量水至约100g。鼻喷雾制剂制备数种含有约0.025-0.5%活性化合物的水性混悬液作为鼻喷雾制剂。所述制剂任选地含有非活性成分例如微晶纤维素、羧曱基纤维素钠、葡萄糖等。可以加入盐酸来调节pH。该鼻喷雾制剂可以通过通常每喷递送约50-100iuL制剂的鼻喷雾计量泵来进行递送。通常的给药方案为每4-12小时2-4次喷射。实施例35:P2X3FLIPR(荧光成像读板仪)测定法在烧瓶中将CHO-K1细胞用克隆的大鼠P2X3受体亚基转染并使其传代。在进行FLIPR实验前18-24小时，将这些细胞从烧瓶中释放出来，离心，以2.5xl()S个细胞/ml重新混悬于营养培养基中。将这些细胞以50,000个细胞/孔的密度等分到黑色壁的96孔板中，在5%C02中在37。C下温育过夜。在实验当天，将细胞在FLIPR緩沖液(无钙和镁的Hank平衡盐溶液，10mMHEPES，2mMCaCl2，2.5mM丙磺舒；FB)中进行洗涤。每个孔接受100|JFB和100)Lil荧光染料Fluo-3AM(2|iM的终浓度)。在37°C下染料荷载温育1小时后，将细胞用FB洗涤4次，使各孔中最后剩下75nl/孔的FB。向各孔中加入供试化合物(以10mM的浓度溶解于DMSO中并用FB进行系列稀释)或基质(25pi4X溶液)并使其在RT下平衡20分钟。然后，将板放在FLIPR中，在以100nl/孔加入激动剂或基质前获取基线焚光测量(激发波长为488nm，发射波长为510-570nm)达10秒。激动剂是产生1(P2X》或5|nM(P2X2/3)的终浓度的a,P-meATP的2X溶液。在加入激动剂后，以1秒的时间间隔再测量荧光2分钟。最后，向FLIPR试验板的各孔中加入伊屋诺霉素(5jaM，终浓度)以确定细胞活力和与染料结合的胞质钩的最大焚光。测量作为对加入a，P-meATP的响应的荧光峰值(在不存在和存在供试化合物的情况下)并用非线性回归来产生抑制曲线。用PPADS(—种标准P2X拮抗剂)作为阳性对照。使用上面的操作，本发明的化合物对P2X3受体表现出活性。实施例36:哞喘和肺功能的体内测定法用标准免疫方案对BALb/cJ小鼠进行免疫。简言之，在第0天和第14天，用位于硫酸铝钾(alum)中的卵清蛋白(OVA;10ng)腹腔内注射来对小鼠(N-8/组)进行免疫。然后，在第21天和第22天，用气雾化的OVA(5%)对小鼠进行激发。均从第20天开始，动物接受基质(p.o.)或本发明的化合物(IOOmg/kgp.o.)。在第23天时，利用用于测量作为对醋甲胆碱气雾剂激发响应的PenH的Buxco系统来对肺功能进行评估。然后，在研究结束时将小鼠安乐死并采集血浆样品。实施例37:体积诱导的膀胱收缩测定法将雌性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)用尿烷(1.5g/kg，sc)麻醉。将动物的气管切开，给颈动脉和股静脉插管以分别进行血压测量和药物施用。进行剖腹术，将输尿管结扎，在结扎的近端横切。将外尿道口用缝合丝线结扎，经由顶部对膀胱插管以输入盐水和测量膀胱压。在稳定15-30分钟后，用RT盐水以100pl/min的速率对膀胱进行输注，直至观察到连续的体积诱导的膀胱收缩(VIBCs)。然后，将输入速率降低至3-5|al/miii达30分钟，然后将膀胱排空并使其休息30分钟。所有随后的输入均如所示的这样进行，只用较低的输入速率仅维持15分钟而不是30分钟。重复膀胱充盈和排空循环，直至对于两个连续的基线值而言，阈值体积(TV;引发笫一次排尿性膀胱收缩所需的体积)变化低于10%并且在用较慢输入速率输入后10分钟收缩频率再2次收缩内。一旦建立了重现性的TVs和VIBCs，则将膀胱排空，在开始下一个预定输入前3分钟用药物或基质对动物进行给药(0.5ml/kg，i.v.)。实施例38:福尔马林疼痛测定法将雄性SpragueDawley大鼠(180-220g)置于各Plexiglas圆柱中，使其适应试验环境30分钟。以5ml/kg的剂量皮下施用基质、药物或阳性对照(吗啡2mg/kg)。在给药后15分钟，用26号针将福尔马林(50〃1,5%)注射入右后爪的足底表面。将大鼠立即放回到观察室中。放在该室周围的镜子使得可以无障碍地对注射了福尔马林的爪进行观察。由不知情的观察者用自动行为计时器来记录每只'动物伤害防御(nociphensive)行为的持续时间。以5分钟区间分别记录舔和摇动/举起后爪的时间，共记录60分钟。认为0至5分钟舔或摇动所花费的时间之和(秒)是早期阶段，而晚期阶段被看作15至40分钟舔或摇动所花费的秒数之和。采集血浆样品。实施例39:结肠疼痛测定法将成年雄性Sprague-Dawley大鼠(350-425g;Harlan,Indianapolis,IN)以每个笼子l-2只伺养在动物护理设施中。通过腹膜内施用戊巴比妥钠(45mg/kg)将大鼠深度麻醉。将电极放置和固定于外斜肌系统上以进行肌电图描记(EMG)记录。将电极头皮下埋在颈的颈背处并将其外置以便于将来使用。手术后，将大鼠独立伺养并在试验前使其恢复4-5天。通过绑在软管周围的7-8cm-长的柔软乳胶气嚢的压控打气来使降结肠和直肠扩张。对该气嚢进行润滑，通过肛门插入结肠中，通过将气嚢导管绑在尾根部而将其固定。打开连接恒压储气室的螺线管岡来实现结肠直肠扩张(CRD)。控制结肠内压力并用压力控制装置对其进行连续监测。将响应定量为内脏运动响应(VMR)——种腹部和后肢肌肉系统的收缩。使用Spike2软件(CambridgeElectronicDesign)对由外斜肌系统收缩所产生的EMG活动进行定量。每个扩张试验持续60秒，在扩张前20秒(基线)、20秒的扩张过程中和扩张后20秒对EMG活动进行定量。基线以上的扩张期间记录到的计数的总数的增加被定义为响应。在任何处理之前，用清醒的未被镇静的大鼠获得对CRD的稳定的基线响应(IO，20，40和80mmHg，20秒，间隔4分钟)。在急性内脏伤害感受模型和结肠超敏反应模型(通过用插入深度为约6cm的管饲针将酵母聚糖滴注到结肠中进行结肠内处理制备)中，评价化合物对最初对结肠扩张的响应的影响。实验组每组由8只大鼠组成。急性内脏伤害感受为了测试药物对急性内脏伤害感受的影响，在确定基线响应后，施用药物、基质或阳性对照(吗啡，2.5mg/kg)这3种药剂中的1个；在接下来的60-90分钟期间追踪对扩张的响应。内脏超敏反应为了测试用酵母聚糖进行结肠内处理后药物或基质的作用，在确定基线响应后进行结肠内处理。在药物测试前4小时，评估对扩张的响应以确定超敏反应的存在。在酵母聚糖-处理的大鼠中，在酵母聚糖处理后4小时施用药物、基质或阳性对照(吗啡，2.5mg/kg)这3种药剂中的1个，在接下来的60-卯分钟期间追踪对扩张的响应。实施例40:患有坐骨神经慢性缩窄性损伤(constrictioninjury)的大鼠的冷异常性疼痛(coldallodynia)利用大鼠神经性疼痛的慢性缩窄性损伤(CCI)模型来测定本发明的化合物对冷异常性疼痛的影响，其中用具有金属板底、水深度为1.5-2.0cm、水温度为3-4C的冷水浴来测量冷异常性疼痛(Gogas等人，Analgesia,1997，3，1-8)。具体而言，将大鼠麻醉；定位坐骨神经的三根分叉部，在三根分叉部近端在坐骨神经周围环状设置4个结扎(4-0或5-0加铬肠线(chromicgut))。然后使大鼠从手术中恢复。在手术后第4-7天，通过将动物单独放置到冷水浴中并记录1分钟时间中其受损爪的总抬升次数(将受损的爪抬出水面)对大鼠的冷^"导的异常性疼痛进行初步评价。不记录与移动或身体复位有关的爪抬升。在手术后第4-7天每分钟表现出5次或更多次抬升的大鼠被认为表现出冷异常性疼痛，将其用于随后的研究中。在急性研究中，在测试前30分钟皮下(s.c)施用基质、参比化合物或本发明的化合物。在以下方案的最后一个口服剂量后14、20或38小时测定本发明的化合物重复施用对冷异常性疼痛的作用以12小时的时间间隔(BID)口服(p.o.)施用基质、参比化合物或本发明的化合物7天。实施例41:C3H/HeJ小鼠的癌性骨痛在将2472个肉瘤细胞髓内注射到C3H/HeJ小鼠的股骨远端后第7天至第18天测定本发明的化合物对骨疼痛的影响。具体而言，按照ATCC的建议生长和供养NCTC2472肿瘤细胞(美国模式培养物保藏所，ATCC),以前表明在髓内注射后其在骨中形成溶解性损害。将约105个细胞直接注射到麻醉的C3H/HeJ小鼠股骨远端的髓腔中。在约第7天时开始对小鼠的自发性伤害防御行为(畏缩&警惕)、触诊-引起的伤害防御行为(畏缩&警惕)、被迫移动(forcedambultory)警惕和四肢应用进行评估。在第7天-第15天，在单次急性(s.c.)施用后，测定本发明的化合物的作用。此外，从第7天-第15天，测定在第7、9、11、13和15天第1个剂量后1小时内测定本发明的化合物重复(BID)施用的作用。虽然已经参考其特定的实施方案对本发明进行了描述，但是本领域技术人员应当清楚的是，可以在不脱离本发明的主旨和范围的情况下对本发明进行各种变化的情况、材料、物质组合、方法、一个或多个处理步骤、本发明的客观主旨和范围。所有这类修改都在本发明所附的权利要求书的范围内。权利要求1.式I的化合物和其可药用的盐id="icf0001"file="S2006800375792C00011.gif"wi="110"he="20"top="53"left="56"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1是-C(＝S)CH3、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、呋喃基、呋喃基羰基、乙酰基或氨基甲酰基；R2a和R2b独立地是H、甲基或乙基；R3是H或甲基；Y是价键、-(CR4R5)n-或-CR4＝CR5-；其中R4和R5各自独立地是H或甲基，n是1或2；X是N或CH；A是苯基、5-元杂环基或6-元杂环基；R6，R7和R8各自独立地是H、卤素、低级烷基、环烷基、烷硫基、烷硫基-低级烷基、烷基磺酰基-低级烷基、二(低级烷基)氨基-低级烷基、吗啉基-低级烷基、4-甲基-哌嗪基-甲基、三氟甲基、吡啶基、四唑基、噻吩基、苯基、联苯基或苄基；其中噻吩基、苯基和苄基被0-3个低级烷基、卤素、磺酰氨基、三氟甲基、低级烷氧基或低级烷硫基取代；或者R6和R7一起形成被0-3个选自低级烷基、低级烷氧基、氧代基、卤素、噻吩基-低级烷基、苯基、苄基的取代基取代的5-元或6-元的碳环或杂环的环；其中苯基和苄基被0-3个低级烷基、卤素、磺酰氨基、三氟甲基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基-低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基取代；其中如果R1是嘧啶-2-基，X是N，Y是价键，A是噁唑-5-基，则当所述噁唑-5-基的2位上的碳原子被取代的苯基取代时，所述噁唑-5-基的4位上的碳原子不被丙基取代，当2位上的碳原子被未取代的或取代的苯基取代时，所述噁唑-5-基的4位上的碳原子不被苯基取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是价键。3.根据权利要求l所述的化合物，其中A是苯基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、嘧咬基、p比咬基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、1H-[1，2，3三唑基或4，5-二氢-lH-[l，2，4三唑基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中A(R6)(R7)R8是吡唑并l，5aj嘧咬基、lH-噻吩并[2，3-c吡唑基、1H-丐I唑基、2H-巧I唑基、1H-丐I味基、苯并呋喃基、2H-酞嗪基、咪唑并[l，5-a吡啶基或4，5，6,7-四氢吡唑并[l，5-aj吡嗪基，其各自被0-3个选自低级烷基、低级烷氧基、氧代基、卣素、噻吩基-低级烷基、苯基、卡基的取代基取代；其中苯基和苄基被0-3个低级烷基、卤素、磺酰氨基、三氟曱基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基-低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基或二(低级烷基)氨基-低级烷基取代。5.调节P2X3受体的活性的方法，其包括使P2X3受体与权利要求1所述的式I的化合物接触。6.治疗对P2X3调节剂有响应的泌尿生殖系统障碍、呼吸系统障碍或疼痛的方法，其包括给需要其的个体施用权利要求1所述的式I的化合物。7.组合物，其包含(a)可药用的赋形剂；和(b)权利要求l的化合物。8.权利要求1所述的式I的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗对P2X3调节剂有响应的障碍。9.如上文所述的本发明。全文摘要其中R¹、R^2a、R^2b、R³、Y、X、A、R⁶、R⁷和R⁸如本文所述的式(I)的化合物是P2X₃调节剂，可用于治疗疼痛和泌尿生殖系统、胃肠系统和呼吸系统障碍。文档编号C07D403/12GK101282972SQ200680037579公开日2008年10月8日申请日期2006年8月3日优先权日2005年8月15日发明者C·E·布罗泽顿-普雷斯,C·J·J·林,M·P·狄龙,M·维拉,R·C·舍恩菲尔德,S·K·格莱森,Y·翟申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司