专利名称：：佐匹克隆的制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种化合物的合成方法，具体涉及佐匹克隆的制备方法。
背景技术：
：佐匹克隆(Zopiclone)，化学名为(5RS)-6-(5-氯-2-吡啶基)-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3.4-b]吡嗪-5-基4-甲基哌嗪-1-羧酸盐，是法国罗纳普朗克乐安(Rhone-PoulentRorer)公司研制。属于毗咯环酮类化合物，作为一种已用于临床的新型非苯二氮卓类镇静催眠药，用于治疗失眠症，尤其适用不能耐受次晨残余作用的患者。作为第三代非苯二氮类催眠药能选择性地作用于BZI受体，产生的遗留效应相对较小，次晨极少产生"宿睡"现象，不影响次晨的精神活动和动作的机敏度，而且剂量较小，重复应用也极少积聚，因此较为安全。1975年，美国专利(US3862149)报道以N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，以氢化钠作为催化剂，6-(5-氯-2-卩比啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪与1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪为原料来制备佐匹克隆。该方法具有三个问题1.易燃物品，大规模生产时安全性难以保障；2.收率比较低，粗品收率76%;3.精制时采用层析柱，不利于大规模生产。1993年，陈恒昌等[郑州大学学报(自然科学版)，1993，25，73-76]报道以二氯甲烷为溶齐IJ，6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代—5，6-二氢卩比咯并[3，4—b]吡嗪与1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐为原料制备佐匹克隆。该方法主要问题是反应不彻底，致使成品纯度偏低，杂质含量偏高。1994年，张雅芳等(中国药物化学杂志，1994，4(1)，62-64)报道以无水吡啶为溶剂，6-(5-氯-2-卩比啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪与1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐为原料制备佐匹克隆。该方法具有两个问题1.收率比较低，粗品收率81%;2.析晶时采用将反应液倒入冰水中，致使吡啶难以回收，如果将母液(吡啶与水的混合液)弃去，不仅增加成本，同时也不利于环保。3.熔点偏底，达不到欧洲药典的要求。
发明内容本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种新的合成佐匹克隆的方法，具有安全可靠，反应时间短，反应收率高，产品质量好的特点。本发明的技术方案如下一种佐匹克隆的制备方法，以6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪与1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐为原料，在无水有机溶剂中，在碱性条件下，以4-取代基吡啶为催化剂反应制得。反应式如下其中R为叔胺基、C1C8直链或支链垸烃、C7C15芳烷烃、C3C8环烷烃、芳香基。其中，无水有机溶剂是氯代垸、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺的一种或几种，优选二氯甲烷。无水有机溶剂用量是6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪的1050重量倍；优选的无水有机溶剂用量是6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪的2535重量倍。所述的碱性条件使用的是有机碱，具体优选自甲胺、二乙胺、三乙胺、二丙胺、二异丙胺、环丙胺、环乙胺、苯胺、甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺或吡啶之一或组合。有机碱加量使pH-8-11为宜。所述的催化剂4-取代基吡啶，选自4-二甲胺基吡啶、4-节基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、4-哌啶基吡啶、4-(4-甲基-1-哌啶基)吡啶或4-吗啉基吡啶之一。优选的，上述制备方法中加入吡啶作为助溶剂，其用量是原料6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3,4-b]吡嗪的12倍(重量)。优选的，催化剂与原料6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪的摩尔比是(0.010.5):1。优选的，原料6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡嗪与l-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐的摩尔比是1:(11.7)。优选的，反应温度为-IO'C至溶剂体系得沸点。优选的，反应时间是14.5小时。更为优选的，反应时间是1.53.5小时。优选的，上述反应结束后，进行以下后处理向反应体系中加纯化水，分层，水层弃去，将二氯甲烷真空浓縮后，加入乙酸乙酯升温至78'C，加活性炭脱色，过滤，降温析晶，过滤，干燥，得到类白色固体佐匹克隆。所得产品的高压液相(HPLC)图谱(图1所示)与公知佐匹克隆标准品的高压液相(HPLC)图谱一致。本发明的佐匹克隆的制备方法采用毒性比较小且不易燃爆的的有机溶剂，反应彻底，成品纯度高，并取得了理想的收率。本发明的佐匹克隆的制备方法的技术特点还在于-1.催化剂的选择，本发明经大量的实验以外地发现4-取代基吡啶可以加快佐匹克隆制备的反应速度，并能减少副反应，从而提高产品的收率和质量。2.本发明催化剂4-取代基吡啶与反应物6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3,4-b]吡嗪的摩尔比特别优选0.010.5:1，经实验验证我们发现该摩尔比低于0.01:1就不能明显地提高反应速度，若高于0.5:1与摩尔比在0.01:1与0.5:1之间对反应速度的提高没有明显的差别，徒然增加了催化剂的投料量，从而增加了生产成本。3.本发明反应温度优选是-l(TC至溶剂体系得沸点，如果低于-l(TC，反应缓慢会发生副反应，同时还得延长反应时间，额外增加劳动成本。4.本发明反应时间优选是14小时，经实验验证我们发现反应时间低于1小时会使反应不彻底；反应时间高于4.5小时不仅不会提高产品的收率，反而使产品的颜色加深。本发明的佐匹克隆的制备方法除具有以上特点外，还具有安全可靠，反应时间短，反应收率高，产品质量好的特点。图l是本发明所得产品的高压液相(HPLC)图谱，横坐标时间，单位分钟。具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。实施例l:向500ml反应瓶中依次投入250g二氯甲垸，10.0g6-(5-氯-2-卩比啶基)-5-羟基-7-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡嗪，10.0g1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐，llml吡啶，15ml三乙胺和l.Og4-二甲胺基吡啶，升温至回流，保温反应1.5小时；然后，加入100ml纯化水，分层，水层弃去，将二氯甲烷真空浓縮后，加入150ml乙酸乙酯升温至78t:，加入lg活性炭，搅拌30分钟，过滤，降温析晶，过滤，干燥，得到佐匹克隆类白色固体13.75g,收率92.9%，含量98.5%(HPLC)。实施例2:向500ml反应瓶中依次投入350g二氯甲烷，10.0g6-(5_氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪，10.0gl-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐，llml吡啶，15ml二乙胺和2.0g4-二甲胺基吡啶，升温至回流，保温反应l小时；然后，加入100ml纯化7jC，分层，水层弃去,将二氯甲垸真空浓縮后,加入150ml乙酸乙酯升温至78'C，加入lg活性炭，搅拌30分钟，过滤，降温析晶，过滤，干燥，得到佐匹克隆类白色固体14.00g,收率94.59%，含量98.3%(HPLC)。实施例3:向500ml反应瓶中依次投入250gN，N-二甲基甲酰胺，10.0g6-(5-氯_2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5,6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪，10.0g1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐，20ml吡啶，10ml二异丙胺和1.0g4-二甲胺基吡啶，在25。C保温反应3.0小时；然后，加入100ml纯化水，分层，水层弃去，将N，N-二甲基甲酰胺真空浓縮后，加入150ml乙酸乙酯升温至78'C，加入lg活性炭，搅拌30分钟，过滤，降温析晶，过滤，干燥，得到佐匹克隆类白色固体13.6g，收率91.89W，含量98.0%(HPLC)。实施例4:向500ml反应瓶中依次投入350gN，N-二甲基甲酰胺，10.0g6_(5_氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪，10.0gl-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐，20ml吡啶，10ml三乙胺和1.0g4-哌啶基吡啶，升温至回流，保温反应1.5小时；然后，加入100ml纯化水，分层，水层弃去，将N，N-二甲基甲酰胺真空浓縮后，加入150ml乙酸乙酯升温至78'C，加入lg活性炭，搅拌30分钟，过滤，降温析晶，过滤，干燥，得到佐匹克隆类白色固体13.32g，收率90.0%，含量99.0%(HPLC)。以下是实施例1-4的产品收率与现有技术的比较表。<table>complextableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>权利要求1、一种佐匹克隆的制备方法，以6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪与1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐为原料，在无水有机溶剂中，在碱性条件下，以4-取代基吡啶为催化剂反应制得；反应式如下其中R为叔胺基、C1～C8直链或支链烷烃、C7～C15芳烷烃、C3～C8环烷烃、芳香基；其中，无水有机溶剂是氯代烷、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺的一种或几种，无水有机溶剂用量是6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪的10～50重量倍；优选25～35重量倍。2、如权利要求1所述的佐匹克隆的制备方法，其特征在于无水有机溶剂是二氯甲烷。3、如权利要求1所述的佐匹克隆的制备方法，其特征在于所述的碱性条件使用的甲胺、二乙胺、三乙胺、二丙胺、二异丙胺、环丙胺、环乙胺、苯胺、甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺或吡啶之一或组合，有机碱加量使p^8-11为宜。4、如权利要求1所述的佐匹克隆的制备方法，其特征在于所述的催化剂4-取代基吡啶选自4-二甲胺基吡啶、4-苄基吡啶、4-吡咯垸基吡啶、4-哌啶基吡啶、4-(4-甲基-l-哌啶基)吡啶或4-吗啉基吡啶之一。5、如权利要求1所述的佐匹克隆的制备方法，其特征在于加入吡啶作为助溶剂，其用量是原料6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡嗪的l2重量倍。6、如权利要求1所述的佐匹克隆的制备方法，其特征在于催化剂与原料6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3,4-b]吡嗪的摩尔比是(0.010.5):1。7、如权利要求1所述的佐匹克隆的制备方法，其特征在于原料6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3,4-b]吡嗪与l-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐的摩尔比是l:(11.7)。8、如权利要求1所述的佐匹克隆的制备方法，其特征在于反应温度为-l(TC至溶剂体系得沸点。9、如权利要求1所述的佐匹克隆的制备方法，其特征在于反应时间是14.5小时。10、如权利要求1所述的佐匹克隆的制备方法，其特征在于反应结束后，进行以下后处理向反应体系中加纯化水，分层，水层弃去，将二氯甲垸真空浓縮后，加入乙酸乙酯升温至78'C,加活性炭脱色，过滤，降温析晶，过滤，干燥，得到类白色固体佐匹克隆。全文摘要一种佐匹克隆的制备方法，以6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪与1-氯甲酰基-4-甲基哌嗪盐酸盐为原料，在无水有机溶剂中，在碱性条件下，以4-取代基吡啶为催化剂反应制得；本发明的方法采用毒性比较小且不易燃爆的有机溶剂，通过特定的催化剂，使反应彻底，成品纯度高，并取得了理想的收率。文档编号C07D487/00GK101195624SQ20071011563公开日2008年6月11日申请日期2007年12月19日优先权日2007年12月19日发明者任保钢,李保勇,陈中南,魏蒲仁申请人:齐鲁天和惠世制药有限公司