专利名称：：丁咯地尔的制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种化合物的合成方法，具体涉及丁咯地尔的制备方法。
背景技术：
：丁咯地尔其盐酸盐结构式如下/OCH，p是法国Lafon公司开发的治疗脑病及末梢血管障碍的血管扩张药。盐酸丁咯地尔是一种血管活性化合物，具有多重药理作用阻断a-肾上腺能受体，松弛血管平滑肌，抑制血小板聚集，改善微循环，提高及改善红细胞变形性及滤过性，降低血粘度等。目前临床广泛用于治疗缺血性脑血管疾病，血管性痴呆及周围血管病等。根据文献报道，丁咯地尔的合成路线主要归纳为3条1.美国专利(US3895030)报道以4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基苯)丁腈为原料，经傅克反应，水解，成盐后得到丁咯地尔。该反应的问题是傅克反应收率低，反应中用到氰化钠，毒性大，三废难以处理。2.日本三森信义等(JP60-38375)报道以间三甲氧基苯与丁基锂反应制得间三甲氧基苯锂，然后与Y-丁内酯反应制得2，4，6-三甲氧基苯-Y-羟基丙基酮，再与亚硫酰氯反应生成2，4，6-三甲氧基苯-Y-氯丙基酮，最后与吡咯烷反应得到盐酸丁咯地尔。这条路线相对比较长，有机金属锂价格较贵，同时反应要求高，需绝对无水，因此当夏季湿度较大时对生产不利。3.美国专利(US4326083)报道以三甲氧基苯与4-氯丁酰氯反应制得4-氯-1-(2，4,6-三甲氧基苯)丁酮，在与吡咯烷反应得到盐酸丁咯地尔。这条路线因为用到有机溶剂苯，毒性很大。针对现有技术的不足，本发明在于提供一种新的丁咯地尔的制备方法，具有原料易得，毒性小，产品质量好的特点。本发明的技术方案如下一种丁咯地尔的制备方法，以4-氯-1-(2，4,6-三甲氧基苯)丁酮与吡咯烷为原料，在无水有机溶剂中，以碘化钠为催化剂得到丁咯地尔。反应式如下
发明内容<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中有机溶剂是环己垸，反应温度是2(TC至溶剂体系的沸点。优选的，环己垸用量是4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基苯)丁酮的215倍(重量)；更为优选的，环己烷用量是4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基苯)丁酮的38倍(重量)。反应物4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基苯)丁酮与吡咯烷摩尔比1:(13)。优选的，上述制备方法反应时间是512小时。上述制备方法反应结束后，降温至35'C以下，用氯化钠溶液洗涤有机层，再将有机层降压浓縮，得固体丁咯地尔。本发明制得的丁咯地尔高压液相(HPLC)(图1所示)与公知佐匹克隆标准品的高压液相(HPLC)图谱一致。本发明的丁咯地尔的制备方法采用毒性比较小的有机溶剂环己烷代替毒性很大苯，并取得了理想的收率和产品纯度。本发明的丁咯地尔的制备方法的技术特点还在于1.反应温度优选2(TC至溶剂体系的沸点，如果低于20'C，反应缓慢且容易发生副反应，同时反应时间的延长额外增加的劳动成本。2.反应时间优选512小时，反应时间低于5小时会使反应不彻底；反应时间高于12小时不仅不会提高产品的收率，反而使产品的收率降低。3.反应物的摩尔比1:13，反应物的摩尔比低于1:1会导致反应不彻底，反应物的摩尔高于l:3会增加生产成本。本发明的丁咯地尔的制备方法除具有以上特点外，还具有安全可靠，反应时间比较短，反应收率高，产品质量好的特点。图l是本发明所得产品丁咯地尔的高压液相(HPLC)图谱，横坐标时间，单位分钟。具体实施方式下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。实施例1:向1000ml反应瓶中依次投入4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基苯)丁酮50g，吡咯垸27g，环己垸150g，碘化钠0.85g，升温至回流，保温反应5小时，然后，降温至35'C以下，用150ml的20%的氯化钠溶液分三次洗涤有机层，再将有机层降压浓縮，得到丁咯地尔50.7g，含量99.0%(HPLC)，收率90.24%。实施例2:向1000ml反应瓶中依次投入4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基苯)丁酮50g，吡咯垸30g，环己烷250g，碘化钠0.85g，升温至回流，保温反应9小时，然后，降温至35X:以下，用150ml的20%的氯化钠溶液分三次洗涤有机层，再将有机层降压浓縮，得到丁咯地尔52.52g,含量98.5%(HPLC)，收率93.5%。实施例3:向1000ml反应瓶中依次投入4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基苯)丁酮50g，吡咯烷18g，环己烷300g，碘化钠0.85g，升温至回流，保温反应12小时，然后，降温至35'C以下，用150ml的20%的氯化钠溶液分三次洗涤有机层，再将有机层降压浓縮，得到丁咯地尔50.7g，含量98.5%(HPLC)，收率90%。实施例4:向1000ml反应瓶中依次投入4-氯-l-(2，4，6-三甲氧基苯)丁酮50g，吡咯烷20g，环己烷400g，碘化钠0.85g,升温至回流，保温反应9小时，然后，降温至35'C以下，用150ml的20%的氯化钠溶液分三次洗漆有机层，再将有机层降压浓縮，得到丁咯地尔51.12g,含量98.3.0%(HPLC)，收率91%。以下是实施例1-4的产品收率与现有技术的比较表。丁咯地尔的制备方法产品收率<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>权利要求1、一种丁咯地尔的制备方法，以4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基苯)丁酮与吡咯烷为原料，在无水有机溶剂中，以碘化钠为催化剂得到丁咯地尔；反应式如下其中有机溶剂是环己烷，反应温度是20℃至溶剂体系的沸点。2、如权利要求l所述的丁咯地尔的制备方法，其特征在于环己烷用量是4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基苯)丁酮的215重量倍。3、如权利要求l所述的丁咯地尔的制备方法，其特征在于环己垸用量是4-氯-l-(2，4,6-三甲氧基苯)丁酮的38重量倍。4、如权利要求1所述的丁咯地尔的制备方法，其特征在于反应物4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基苯)丁酮与吡咯垸摩尔比1:(13)。5、如权利要求l所述的丁咯地尔的制备方法，其特征在于反应时间是512小时。6、如权利要求1所述的丁咯地尔的制备方法，其特征在于反应结束后，降温至35°C以下，用氯化钠溶液洗涤有机层，再将有机层降压浓縮，得固体丁咯地尔。全文摘要一种丁咯地尔的制备方法，以4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基苯)丁酮与吡咯烷为原料，在有机溶剂环己烷中，以碘化钠为催化剂得到丁咯地尔，反应温度是20℃至溶剂体系的沸点。本发明的丁咯地尔的制备方法具有安全可靠，反应时间较短，并取得了理想的收率和产品纯度。文档编号C07D295/104GK101220006SQ20071011563公开日2008年7月16日申请日期2007年12月19日优先权日2007年12月19日发明者杜召新,陈中南,魏蒲仁申请人:齐鲁天和惠世制药有限公司